郭美玉 李忠海

作者單位：116600 遼寧，大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院骨科

腰痛是骨科最常見的臨床疾患，其反復(fù)發(fā)作不僅使 患者不斷遭受疼痛的折磨，而且對(duì)機(jī)體健康以及運(yùn)動(dòng)功能造成極大的影響[1]。同時(shí)腰痛作為一種漸進(jìn)性疾病，嚴(yán)重影響了人們生活質(zhì)量，也是當(dāng)今花費(fèi)最大的骨骼肌肉疾病之一[2]，但腰痛的發(fā)病機(jī)制尚不清楚。因此，迫切需要尋找一種更加有效且便捷的早期確診腰痛病因的方法，以便更好地理解腰痛的發(fā)病機(jī)制和制訂可以延緩、甚至逆轉(zhuǎn)腰痛進(jìn)展的治療方案。生物標(biāo)記物是一種能客觀測(cè)量并可用于評(píng)價(jià)一般生物過程、發(fā)病過程或醫(yī)療干預(yù)相關(guān)藥物反應(yīng)的指示物，近年來已引起人們的廣泛關(guān)注。筆者將近年來對(duì)急性 / 亞急性腰痛和慢性腰痛生物標(biāo)記物的研究做一綜述，旨在加深對(duì)腰痛發(fā)病機(jī)制的理解，同時(shí)也利于新的治療方案的設(shè)計(jì)。

一、急性 / 亞急性腰痛的生物標(biāo)記物

1. 高敏 C-反應(yīng)蛋白 ( high-sensitivity C-reactive protein，hsCRP )：hsCRP 是第一個(gè)被描述的急性期蛋白，可作為一種炎性生物標(biāo)記物，其血清水平與疼痛等級(jí)呈正相關(guān)[3-4]。Stürmer 等[3]對(duì)不同疼痛等級(jí)的急性腰痛患者血清平均 hsCRP 水平進(jìn)行研究，結(jié)果顯示高級(jí)別疼痛患者血清的平均 hsCRP 水平更高。Gebhardt 等[4]在進(jìn)行臨床研究時(shí)發(fā)現(xiàn)疼痛程度和 hsCRP 水平會(huì)同步升高或降低，故也認(rèn)為疼痛程度和 hsCRP 水平呈正相關(guān)。然而，他們?cè)陔S訪受試者 6 個(gè)月后并沒有發(fā)現(xiàn)這種聯(lián)系，由此認(rèn)為 hsCRP 沒有參與慢性炎癥過程[4]。

2. 腫瘤壞死因子-α ( tumor necrosis factor-α，TNF-α )、可溶性腫瘤壞死因子受體 1 ( soluble tumor necrosis factor receptor 1，sTNFR1 ) 和白介素 6 ( interleukin-6，IL-6 )：TNF-α 是一種調(diào)節(jié)因子，可以刺激炎癥反應(yīng)，誘導(dǎo)神經(jīng)細(xì)胞腫脹和神經(jīng)性疼痛，并通過其細(xì)胞毒性作用促進(jìn)細(xì)胞凋亡[5]。IL-6 可促進(jìn)單核細(xì)胞分化為巨噬細(xì)胞，并促進(jìn)淋巴細(xì)胞成熟，由此參與腰痛的發(fā)生與發(fā)展[6]。de Queiroz 等[7]研究顯示 TNF-α、sTNFR1 和 IL-6 與疼痛的強(qiáng)度 / 嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，sTNFR1 和 IL-6 與腰痛發(fā)生頻率相關(guān)，IL-6和 TNF-α 與腰痛導(dǎo)致的殘疾程度相關(guān)。因此，作者認(rèn)為這些炎性生物標(biāo)記物可用于急性腰痛的診斷和判斷預(yù)后。但研究人群僅僅為老年婦女的一個(gè)子樣本，故這些結(jié)果的普遍適用性尚存在爭議，仍有待進(jìn)一步研究證實(shí)[7]。

3. 其它類型生物標(biāo)記物：現(xiàn)已有研究顯示有痛性肌肉損傷受試者的選擇性炎癥介質(zhì)、神經(jīng)肽和細(xì)胞因子的水平均高于潛在或無痛性肌肉損傷受試者的選擇性炎癥介質(zhì)、神經(jīng)肽和細(xì)胞因子的水平[8-11]。另外，在對(duì)運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)的損傷模型進(jìn)行研究時(shí)發(fā)現(xiàn)受損的骨骼肌纖維表達(dá)更高水平的血清細(xì)胞因子 ( 例如 IL-6 )，提示細(xì)胞因子水平與肌肉代謝產(chǎn)物 ( 例如肌酸激酶 ) 高度相關(guān)[8-11]。因此，炎癥細(xì)胞因子有望成為探索急性肌肉損傷與急性腰痛之間的聯(lián)系的中介。

二、慢性腰痛的生物標(biāo)記物

1. 白介素 ( Interleukin，IL ) 類：大量研究已經(jīng)證實(shí)不同程度腰痛的炎癥細(xì)胞因子水平 ( 例如 IL-6、IL-8 和IL-1 ) 有顯著差異，表現(xiàn)為重度腰痛患者血清 IL-6 和 IL-8的 mRNA 水平均更高[12-14]。Licciardone 等[14]研究發(fā)現(xiàn)IL-6 與疼痛嚴(yán)重程度和軀體功能障礙程度顯著相關(guān)，提示IL-6 在腰痛發(fā)生的病理機(jī)制中扮演重要角色。Wang 等[13]通過將患者分為輕度和重度坐骨神經(jīng)痛組進(jìn)行研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)重度坐骨神經(jīng)痛患者的 IL-6 和 IL-8 水平均高于對(duì)照組和輕度坐骨神經(jīng)痛組，這說明坐骨神經(jīng)痛強(qiáng)度與促炎因子水平相關(guān)。此外，在進(jìn)一步使用腰痛評(píng)分標(biāo)準(zhǔn) ( oswestry disability index，ODI ) 評(píng)估時(shí)還發(fā)現(xiàn) IL-6 與軀體功能功能障礙程度呈正相關(guān)[13]。因此，筆者認(rèn)為這些細(xì)胞因子可作為腰痛的生物標(biāo)記物。

白介素 4 ( interleukin-4，IL-4 ) 和白介素 10( interleukin-10，IL-10 ) 等抗炎細(xì)胞因子由激活的巨噬細(xì)胞和單核細(xì)胞產(chǎn)生，可以抑制促炎細(xì)胞因子的合成，進(jìn)而參與到慢性腰痛的發(fā)生發(fā)展過程中。目前已有多項(xiàng)研究指出無腰痛或很少發(fā)生腰痛受試者的抗炎細(xì)胞因子水平會(huì)明顯降低[12-13]。U?eyler 等[12]研究顯示無痛性神經(jīng)病變患者血清 IL-10 和 IL-4 的 mRNA 水平高于有痛性神經(jīng)病變患者。Wang 等[13]進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)輕度坐骨神經(jīng)痛患者 IL-4 和IL-10 水平明顯高于重度坐骨神經(jīng)痛患者。IL-10 與 ODI 負(fù)相關(guān)，說明抗炎細(xì)胞因子具有鎮(zhèn)痛作用，為抗炎細(xì)胞因子用于腰痛的治療提供了支持[12-13]。

2. hsCRP：目前已經(jīng)對(duì) hsCRP 在外科和非外科慢性病中的作用進(jìn)行了研究，結(jié)果表明 hsCRP 也有可能參與慢性腰痛。有證據(jù)顯示，腰椎磁共振成像上終板以及終板下組織信號(hào)改變 ( Modic 改變 ) 與腰痛關(guān)系密切，腰痛患者的 Modic 改變發(fā)生率高于無癥狀者[14]。Modic 改變是發(fā)生在椎體和鄰近椎間盤終板中椎骨的病理變化，被劃分為Modic 1、Modic 2 和 Modic 3 三種類型。Modic 1 型改變指炎癥和水腫，在椎骨中沒有小梁損傷或骨髓變化。Modic 2 型改變指骨髓改變，其中紅細(xì)胞骨髓被脂肪浸潤[15]。Modic 3 型改變不太常見，指骨小梁骨折，并伴隨著小梁縮短或增寬。Rannou 等[16]研究發(fā)現(xiàn) Modic 1 型改變患者血清的 hsCRP 水平，臨床癥狀持續(xù)時(shí)間和疼痛程度均明顯高于 Modic 2 型改變或無 Modic 改變患者。在對(duì)接受手術(shù)的患者進(jìn)行研究中證實(shí)術(shù)前 hsCRP 水平與通過腰部殘疾評(píng)分評(píng)估為術(shù)后效果不佳的程度呈正相關(guān)，即術(shù)前 hsCRP水平較高的患者術(shù)后恢復(fù)可能較差[17]，表明 hsCRP 可作為慢性腰痛有潛力的生物標(biāo)記物。然而，在一項(xiàng)硬膜外注射類固醇前后根性背痛的研究中得到了相反的結(jié)論，盡管hsCRP 水平升高，但由于體質(zhì)量指數(shù) ( body mass index，BMI ) 與 hsCRP 有高度相關(guān)性，當(dāng)肥胖與 hsCRP 升高同時(shí)發(fā)生，hsCRP 不能表示和伴發(fā)的慢性腰痛有明顯關(guān)系，由此作者提出 hsCRP 與慢性腰痛無關(guān)，并不能作為慢性腰痛的生物標(biāo)記物[18]。Gebhardt 等[4]支持 hsCRP 可作為急性 /亞急性腰痛生物標(biāo)記物的觀點(diǎn)，但他們也沒有證實(shí) hsCRP是否可用于臨床評(píng)估慢性腰痛。因此需要更多的研究，特別是大樣本長時(shí)間的隨訪研究，來確定 hsCRP 在慢性腰痛中的作用。

3. TNF-α：TNF-α 主要由活化的單核 / 巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，促進(jìn)中性粒細(xì)胞吞噬，抗感染，促進(jìn)細(xì)胞增殖和分化，是重要的炎性因子。已有研究顯示重度慢性腰痛受試者 TNF-α 的 mRNA 表達(dá)水平明顯增高，表明 TNF-α 與疼痛質(zhì)量 ( 例如疼痛強(qiáng)度和殘疾 / ODI ) 相關(guān)[7]。U?eyler 等[12]進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)有痛性神經(jīng)病患者的 TNF-α 蛋白表達(dá)水平比無痛性神經(jīng)病和健康對(duì)照組高出 2 倍。目前有學(xué)者根據(jù)坐骨神經(jīng)痛的嚴(yán)重程度對(duì)患者進(jìn)行分類研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)重度坐骨神經(jīng)痛患者血清的 TNF-α 水平比無坐骨神經(jīng)痛患者血清的 TNF-α 水平高出 2 倍，提示 TNF-α 與 ODI 和腰痛所致的殘疾程度相關(guān)[13]。Wang 等[19-20]對(duì)受試者進(jìn)行6 個(gè)月的隨訪研究得到了相似的結(jié)論，患者組 TNF-α 水平顯著高于對(duì)照組。另外，他們進(jìn)一步研究證實(shí)腰痛患者TNF-α 水平與患者的抑郁癥狀無相關(guān)性[19-20]。由此認(rèn)為TNF-α 有望成為腰痛的生物標(biāo)記物。

4. 趨化因子 RANTES：RANTES 是由正常 T 細(xì)胞表達(dá)和分泌的生物標(biāo)記物，在炎癥反應(yīng)中表達(dá)增加并促進(jìn)分解代謝，研究指出 RANTES 與慢性腰背痛相關(guān)[21]。Sowa等[21]研究證實(shí) RANTES 水平與疼痛程度和疼痛相關(guān)功能顯著相關(guān)，例如 RANTES 與情感分?jǐn)?shù)呈正相關(guān)，而情感分?jǐn)?shù)是衡量疼痛的一個(gè)指標(biāo)，表明 RANTES 在慢性腰痛的發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮重要作用。此外，還有研究發(fā)現(xiàn)重度損傷和活動(dòng)受限患者 RANTES 水平升高，提示炎癥和與活動(dòng)導(dǎo)致的殘疾相關(guān)[20]。

5. 其它類型生物標(biāo)記物：CD4+T 細(xì)胞譜系可以劃分為兩個(gè)細(xì)胞亞群：輔助性 T 細(xì)胞 17 ( T helper cell 17，TH17 ) 和調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞 ( regulatory cells，Treg )，其中TH17 細(xì)胞發(fā)揮促炎作用，而 Treg 細(xì)胞抑制過度的效應(yīng)T 細(xì)胞免疫應(yīng)答反應(yīng)。這兩種 T 細(xì)胞亞群均可調(diào)節(jié)炎性疾病的發(fā)展，最近研究顯示它們還參與慢性腰痛的發(fā)生[22]。Luchting 等[22]證實(shí) Treg 細(xì)胞和 TH17 細(xì)胞的比值降低是由于 Treg 細(xì)胞計(jì)數(shù)升高，TH17 細(xì)胞計(jì)數(shù)降低而引起的，由此筆者認(rèn)為慢性腰痛發(fā)生時(shí)免疫抑制反應(yīng)增強(qiáng)，與免疫系統(tǒng)過度活化的觀點(diǎn)相悖[22]。

三、治療對(duì)腰痛患者生物標(biāo)記物的影響

炎癥細(xì)胞因子水平可調(diào)節(jié)治療反應(yīng)為前提，通過研究和證實(shí)生物標(biāo)記物水平在治療過程中的變化，最終可將其應(yīng)用于精準(zhǔn)醫(yī)療 ( 即做出更多的個(gè)體化治療計(jì)劃 )。例如，Schistad 等[23]在使用 ODI 或疼痛視覺模擬評(píng)分 ( visual analogue scale，VAS ) 評(píng)估腰痛和腿部疼痛時(shí)發(fā)現(xiàn)，血清IL-6 水平較高的腰椎根性疼痛患者恢復(fù)較差。

在慢性腰痛患者中，Licciardone 等[14]發(fā)現(xiàn)接受整骨療法 ( osteopathy，OMT ) 治療的患者術(shù)前或術(shù)后的 TNF-α水平均低于未接受 OMT 治療的患者。此外，在使用VAS、Roland-Morris 殘疾問卷和醫(yī)療成果研究簡報(bào)分析不同疼痛程度和陽性臨床結(jié)果的患者時(shí)都得到了類似的結(jié)果[14]。Zu 等[6]檢測(cè)了顯微切除術(shù)后 1 個(gè)月和 12 個(gè)月時(shí)腰椎神經(jīng)根病患者血清 TNF-α 和 IL-4 的水平，同時(shí)以疼痛密度為基礎(chǔ)測(cè)量了高痛 ( VAS ≥ 3 ) 組與低痛 ( VAS＜3 ) 組的細(xì)胞因子水平，結(jié)果顯示高痛組的 TNF-α 蛋白表達(dá)水平高于低痛組，而 IL-4 水平低于低痛組，兩組的 TNF-α水平均隨慢性腰痛的進(jìn)展而下降。這些研究表明隨著慢性腰痛的進(jìn)展，高痛組和低痛組血清的 TNF-α 和 IL-4 水平的變化情況具有顯著差異，抗炎細(xì)胞因子水平的升高可能有利于腰椎神經(jīng)根病患者疼痛的恢復(fù)[6]。隨訪期間 IL-4的變化情況提示 IL-4 具有鎮(zhèn)痛作用，可以減輕神經(jīng)性疼痛患者的疼痛程度。

Weber 等[24]在對(duì)患者硬膜外注射類固醇前后生物標(biāo)記物水平的變化情況進(jìn)行研究時(shí)發(fā)現(xiàn)，在早期隨訪期 ( 治療后 7～10 天 )，治療前與治療后細(xì)胞因子水平的變化與患者的疼痛等級(jí)相關(guān)，每一個(gè)疼痛等級(jí)都有與其緊密相關(guān)的細(xì)胞因子。故通過分析疼痛變化過程中細(xì)胞因子水平的變化，可以找出硬膜外類固醇治療疼痛效果的預(yù)測(cè)因子。

綜上所述，血清生物標(biāo)記物的使用有助于設(shè)計(jì)更高效的個(gè)體化治療方法，如市場(chǎng)上已有許多特定的抗炎藥物應(yīng)用于治療，包括 TNF-α 抑制劑或 IL-6[25-28]。這些藥物治療腰痛的療效仍在評(píng)估中，但對(duì)生物標(biāo)記物的持續(xù)研究最終可能將其應(yīng)用于特定患者的抗炎治療過程中。

四、總結(jié)與展望

目前關(guān)于腰痛相關(guān)生物標(biāo)記物的探索仍然是研究熱點(diǎn)。綜上所述，腰痛相關(guān)生物標(biāo)記物可用于疾病的早期診斷、病情評(píng)估與療效判斷，雖然研究已發(fā)現(xiàn)許多與腰痛相關(guān)的生物標(biāo)記物，但其中大部分未明確臨床應(yīng)用價(jià)值。分析其原因，與目前提出的生物標(biāo)記物的敏感性、特異性較差，受到疾病協(xié)變量 ( 例如年齡、BMI 和抑郁等 ) 的影響相關(guān)。筆者認(rèn)為未來的研究一方面可以通過芯片技術(shù)等進(jìn)行大規(guī)模相關(guān)蛋白的篩選，尋找敏感性、特異性更好的新型生物標(biāo)記物；另一方面，對(duì)于已經(jīng)有深入研究的可能應(yīng)用于臨床的生物標(biāo)記物進(jìn)行更大范圍人群的驗(yàn)證，并將之應(yīng)用于臨床。