張奕萌 謝小紅 高秀飛（指導(dǎo)）

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一，三陰性乳腺癌作為乳腺癌所有亞型中的一種特殊類型，目前缺乏明確的針對(duì)性治療，臨床僅以化療為主，而化療的耐藥性使治療受到一定限制，靶向治療及免疫治療等新方案尚處于臨床研究中，真正應(yīng)用到病人還需要很長(zhǎng)時(shí)間。本文回顧了近5年單味中藥、中藥提取物及中藥復(fù)方治療三陰性乳腺癌的研究進(jìn)展，綜述如下。

1 疾病概述

三陰性乳腺癌（TNBC）所表達(dá)的雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）、人表皮生長(zhǎng)因子受體2（HER-2）均為陰性，因其靶受體的喪失，三陰性乳腺癌患者不能受益于基于激素或基于曲妥珠單抗的靶向治療[1]。由于缺乏靶向治療，目前化療仍然是該類型乳腺癌早期和晚期的主要治療方法[2]。盡管三陰性乳腺癌患者對(duì)化療藥物如紫杉烷類和蒽環(huán)類藥物的初始反應(yīng)優(yōu)于其他乳腺癌亞型，但其較易形成耐藥且病情進(jìn)展快速的特點(diǎn)，使三陰性乳腺癌的預(yù)后仍然很差[1，3]。三陰性乳腺癌的發(fā)病率因地區(qū)而異，從新英格蘭患者的10.8%到美國(guó)東部及中南部患者的15.8%，以及美國(guó)非裔女性的23.7%和菲律賓患者的8.9%[4]。東亞地區(qū)女性三陰性乳腺癌的發(fā)病率接近歐美白人女性發(fā)病率（均為12%～16%），二者均低于黑人女性[4]。在中國(guó)年齡低于35歲的患者占較高比例，歐洲和中國(guó)女性的三陰性乳腺癌平均發(fā)病年齡較非三陰性乳腺癌提早約10年[5]。與其他亞型相比，三陰性乳腺癌較易發(fā)生內(nèi)臟和中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移，一旦發(fā)生轉(zhuǎn)移，患者的中位存活期僅僅為一年左右。而且該類乳腺癌的低分化癌更多、組織學(xué)分級(jí)更高、腫瘤體積更大等因素，都指向其更差的預(yù)后[2，6]。三陰性乳腺癌的靶向治療是近年來(lái)國(guó)際上研究最多也是發(fā)展最快的。三陰性乳腺癌雖然缺乏ER、PR、HER-2受體，但大多數(shù)三陰性乳腺癌表達(dá)EGFR和C-Kit，目前EGFR抑制劑、VEGF抑制劑、PARP抑制劑、Src抑制劑、PI3K/AKT/mTOR抑制劑及AR抑制劑等為三陰性乳腺癌的靶向治療提供了可能[7]。另有文獻(xiàn)顯示在三陰性乳腺癌中，結(jié)合靶向藥物和化療的臨床試驗(yàn)未能顯示出明顯的生存改善，但有證據(jù)表明，三陰性乳腺癌患者更有可能從貝伐單抗治療中獲得某種臨床療效[8]。隨著研究的進(jìn)展，未來(lái)將會(huì)有更敏感的靶點(diǎn)被發(fā)現(xiàn)。目前階段，靶向治療等新型方案仍處于臨床研究階段，待真正應(yīng)用于三陰性乳腺癌病人還有相當(dāng)長(zhǎng)的路要走，因此，中醫(yī)藥治療越發(fā)突顯其重要性。

2 三陰性乳腺癌的中醫(yī)藥治療進(jìn)展

2.1 單味藥 朱曉丹[9]通過(guò)回顧性分析中藥對(duì)“土貝母-浙貝母”發(fā)現(xiàn)單獨(dú)使用土貝母時(shí)，對(duì)BT-549、MDA-MB-231這兩種三陰性乳腺癌細(xì)胞株的抑制作用更強(qiáng)。而對(duì)于三陰性乳腺癌細(xì)胞株BT-549和受體陽(yáng)性細(xì)胞株MCF-7，浙貝母可以增加兩種細(xì)胞對(duì)土貝母的敏感性，二者具有協(xié)同作用。另外，浙貝母可以逆轉(zhuǎn)耐藥細(xì)胞株MCF-7/ADR-RES的耐藥、增加該細(xì)胞株對(duì)土貝母的敏感性，二者同樣具有協(xié)同作用。但因該研究難度高，影響因素多，難以準(zhǔn)確評(píng)價(jià)其中單藥作用。

2.2 中藥提取物 高秀飛等[10-12]通過(guò)對(duì)中藥蛇六谷、莪術(shù)及半枝蓮的提取物的研究發(fā)現(xiàn)，蛇六谷提取物和莪術(shù)、半枝蓮的石油醚萃取物可以使三陰株MDA-MB-231細(xì)胞停滯在G1期，無(wú)法進(jìn)入有絲分裂期，使腫瘤細(xì)胞無(wú)法增殖從而達(dá)到抗腫瘤的目的。然而對(duì)該類中藥提取物的療效評(píng)價(jià)仍然有待于進(jìn)一步的臨床研究。

2.3 中藥復(fù)方 任紅等[13]自擬中藥縮金膠囊（黃芪30g，女貞子20g，龍葵、白花蛇舌草各15g，生牡蠣30g，黃精 20g，淫羊藿 5g，枸杞子、黨參各 10g，白術(shù)、茯苓各12g，丹參20g等研磨成粉末裝入膠囊）對(duì)30例完成放化療的三陰性乳腺癌患者進(jìn)行治療后，觀察到化療后患者容易出現(xiàn)的神疲乏力與自汗癥狀較治療前有很好的改善；另外，患者的口干、心煩易怒、失眠、納呆、胸脅脹痛等癥狀也較前有顯著改善。認(rèn)為中藥縮金膠囊可以減輕三陰性乳腺癌患者放化療后的不良反應(yīng)、提高患者免疫功能，從而提高患者的生活質(zhì)量，也有利于預(yù)防疾病的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。陳志堅(jiān)[14]對(duì)三陰性乳腺癌術(shù)后患者使用中藥復(fù)合配方（黨參30g，白術(shù)、茯苓、仙靈脾、山茱萸各15g，三棱10g，石見穿 15g，炙甘草 6g，黃芪 30g，淮山藥 15g，陳皮6g，白花蛇舌草30g）進(jìn)行1年抗腫瘤治療，在隨后的近3年走訪中發(fā)現(xiàn)三陰性乳腺癌患者通過(guò)口服該復(fù)方中藥能有效提高其無(wú)病生存率（DFS）及總生存率（OS），減少?gòu)?fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率并延長(zhǎng)生存期。權(quán)文娟[15]使用平郁炻乳湯（制香附、柴胡各10g，黨參、黃芪各15g，白花蛇舌草20g，山慈菇10g，瓜蔞20g，雞血藤15g，甘草9g）對(duì)無(wú)菌大鼠進(jìn)行抗腫瘤治療，經(jīng)實(shí)驗(yàn)表明，與對(duì)照組相比平郁炻乳湯含藥血清組具有遏制三陰性乳腺癌MDA-MB-231細(xì)胞生長(zhǎng)及遷移的作用，此外尚可以明顯抑制轉(zhuǎn)移，認(rèn)為可用于三陰性乳腺癌術(shù)后放化療后的長(zhǎng)期輔助治療，但還有待于臨床進(jìn)一步研究。朱晶[16]采用隨機(jī)對(duì)照的臨床試驗(yàn)方法，通過(guò)對(duì)比使用卡培他濱片（希羅達(dá)）配合逍遙散加減與單獨(dú)使用卡培他濱治療局部復(fù)發(fā)三陰性乳腺癌的療效。結(jié)果卡培他濱聯(lián)合逍遙散的治療方案可提高患者的KPS評(píng)分、遠(yuǎn)期生存率并降低手足綜合征的發(fā)生率，其聯(lián)合用藥療效總體優(yōu)于單純使用卡培他濱維持治療的方案。段秀紅等[17]對(duì)三陰性乳腺癌患者研究發(fā)現(xiàn)，服用螺旋藻膠囊的觀察組臨床療效明顯高于對(duì)照組：觀察組患者化療結(jié)束后檢測(cè)免疫功能較對(duì)照組有明顯提高；觀察組化療后中醫(yī)癥狀情況如盜汗、睡眠障礙、潮紅、骨骼疼痛等的發(fā)生率均明顯低于對(duì)照組；觀察組發(fā)生白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）降低、血小板計(jì)數(shù)（Plt）降低、血紅蛋白（Hb）下降及惡心嘔吐的比率也明顯低于對(duì)照組。認(rèn)為三陰性乳腺癌患者行TAC化療方案同時(shí)服用螺旋藻膠囊，在一定程度上能夠提高化療效果，并且可以增強(qiáng)患者機(jī)體免疫功能，改善中西醫(yī)臨床癥狀。李珊[18]辨證使用抑木扶土法并自擬柴芍夏樸湯（基本方藥組成：柴胡、白芍、人參、白術(shù)、莪術(shù)、陳皮、浙貝、半夏、厚樸、南方紅豆杉、半枝蓮、甘草）聯(lián)合GP化療方案治療晚期三陰性乳腺癌，通過(guò)臨床觀察認(rèn)為該治療方法可以減少晚期三陰性乳腺癌患者化療的不良反應(yīng)、提高化療周期完成率；同時(shí)聯(lián)合治療三陰性乳腺癌可以提高KPS評(píng)分、延長(zhǎng)疾病進(jìn)展時(shí)間從而提高患者生存率；此外，研究也觀察到使用GP方案聯(lián)合柴芍夏樸湯的患者胸脅脹滿、神疲乏力、腹脹、腸鳴、善太息等中醫(yī)癥狀得到緩解。肖灑[19]將術(shù)后生存3年以上的三陰性乳腺癌患者納入研究，相比對(duì)照組，長(zhǎng)期使用黃芪解毒湯（基礎(chǔ)方藥：黃芪30g，太子參15g，薏苡仁30g，白術(shù)、茯苓、浙貝母各 10g，玄參 15g，麥冬 10g，女貞子、龍葵各15g，白花蛇舌草、半枝蓮各30g，山慈菇10g，甘草6g等）的治療組患者KPS評(píng)分有所提高、遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)明顯降低、術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移時(shí)間，尤其是術(shù)后4、5年得到延緩。張紅衛(wèi)等[20]采用扶正消癌1號(hào)方（方藥組成：藥物組成：黃芪、太子參各15g，白術(shù) 10g，茯苓 12g，麥冬 15g，山藥 12g，當(dāng)歸、冬凌草、延胡索各15g，柿蒂10g，白花蛇舌草30g，甘草6g）聯(lián)合培美曲塞和順鉑對(duì)三線以上化療失敗的晚期三陰性乳腺癌患者進(jìn)行為期8周的治療，觀察到相較對(duì)照組，治療組患者的化療不良反應(yīng)如骨髓抑制、消化道反應(yīng)及肝腎損害等發(fā)生率有明顯降低，對(duì)中醫(yī)癥候如脾胃虛弱、腰膝酸軟等的改善率也有明顯提高。李凱等[21]使用大鼠研究乳康飲（黃芪30g，茯苓15g，柴胡、青皮各12g，莪術(shù)9g）及拆方（益氣健脾組和疏肝理氣組）對(duì)三陰性乳腺癌MDA-MB-231細(xì)胞的抑制作用。在藥物干預(yù)后48小時(shí)顯微鏡下觀察，乳康飲及拆方組MDA-MB-231細(xì)胞出現(xiàn)不同程度生長(zhǎng)抑制現(xiàn)象，以乳康飲組抑制作用最為明顯，說(shuō)明復(fù)方中藥有相互促進(jìn)作用。雷珊珊等[22]將95例行乳腺癌改良根治術(shù)后的患者隨機(jī)分為治療組與對(duì)照組，治療組連續(xù)服用一年半槐耳顆粒后與對(duì)照組進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)治療組在生活質(zhì)量、無(wú)病生存期（DFS）及免疫力方面都有較明顯提高。唐睿等[23]自擬益氣康復(fù)方（黃芪20g，白術(shù) 15g，茯苓、茯神各 12g，川芎 9g，當(dāng)歸12g，焦山楂、焦神曲各20g，大生地、玄參、麥冬各15g，牡丹皮 12g，龍骨、牡蠣各 30g，廣木香 12g，炙甘草6g）治療三陰性乳腺癌患者，一年半后生活質(zhì)量、免疫力均提高，同時(shí)有效預(yù)防復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。宋小青等[24]對(duì)治療組患者服用3年以上柴胡疏肝散加減方（柴胡、芍藥各 15g，川芎 20g，枳殼、陳皮各 15g，香附、甘草各10g，白英、白花蛇舌草各15g，云芝20g）配合臨證加減，隨后的隨訪中也發(fā)現(xiàn)無(wú)病生存率（DFS）、總生存率（OS）提高，復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移減少。

3 小結(jié)與展望

通過(guò)對(duì)相關(guān)文獻(xiàn)資料的分析可知，中藥治療三陰性乳腺癌有明顯獲益，尤其是在中藥復(fù)方方面的研究最多，由于三陰性乳腺癌是目前所有乳腺癌亞型中最為棘手的亞型，對(duì)此學(xué)者應(yīng)進(jìn)行更為全面的研究與探索。中醫(yī)藥采用整體觀念、扶正祛邪、隨癥加減等展現(xiàn)出對(duì)三陰性乳腺癌治療的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)并逐漸成為三陰性乳腺癌綜合治療的重要部分。具體體現(xiàn)為：中藥及提取物對(duì)MDA-MB-231等三陰株有不亞于化療藥物的抑制作用；中藥復(fù)方相對(duì)分子靶向治療價(jià)格低廉，一定程度上可以減輕患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，更容易被患者接受；化療聯(lián)合中藥復(fù)方治療可以降低三陰性乳腺癌的復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移率；大部分中藥復(fù)方可以改善患者免疫功能，改善化療的不良反應(yīng)從而提高三陰性乳腺癌患者的生活質(zhì)量。

中醫(yī)藥治療三陰性乳腺癌存在問(wèn)題：中醫(yī)藥治療三陰性乳腺癌的基礎(chǔ)研究較為不足，大部分中藥抗癌的作用機(jī)制尚未明確。此外，針對(duì)中醫(yī)藥療效的臨床研究和病例報(bào)道存在樣本量較小、隨訪時(shí)間較短等問(wèn)題，后續(xù)仍需大樣本數(shù)據(jù)及長(zhǎng)期隨訪的支持。此外，針對(duì)單味中藥、中藥提取物及中藥復(fù)方作用于三陰性乳腺癌的機(jī)制及療效的判定也缺乏統(tǒng)一評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)。

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