陳玫， 馮枚， 楊賽

重癥肌無力是由抗乙酰膽堿受體抗體作為介導(dǎo)，多種免疫分子參與，在神經(jīng)與肌肉的接頭處發(fā)生的自身免疫性疾病[1]。患兒臨床癥狀表現(xiàn)為持續(xù)重復(fù)運動后部分或者全身的骨骼肌無力，肌肉呈現(xiàn)波動性，表現(xiàn)為復(fù)視、咀嚼疲勞、上瞼下垂、吞咽費力等[2]。數(shù)據(jù)顯示，重癥肌無力患兒有20%可自行緩解，但如不進行治療，有20%～40%的患兒在10年內(nèi)死亡[3]。本研究通過對本院89例重癥肌無力患兒進行回顧性分析，現(xiàn)將分析報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集2012年1月至2014年12月湖南省兒童醫(yī)院神經(jīng)二科收治重癥肌無力患兒84例作為研究對象，其中男45例，女39例；年齡5個月至15歲，平均(11.32±0.43)歲；新發(fā)患兒50例，不規(guī)律治療或者治療后發(fā)作患兒34例。

1.2 診斷標準 滿足以下試驗中任意一項陽性者即可判斷為重癥肌無力：(1)通過神經(jīng)重復(fù)頻率刺激試驗(低頻重復(fù)刺激肌動作電位波幅度逐漸減少，至少10%)，結(jié)果顯示為陽性；(2)通過血清抗乙酰膽堿抗體測定，結(jié)果顯示為陽性；(3)通過甲硫酸新斯的明試驗或疲勞試驗(一次0.025～0.05 mg/kg，在15～30 min后肌無力無明顯好轉(zhuǎn)，45 min后恢復(fù)原狀)，結(jié)果顯示為陽性[4]。

1.3 Ossermen分型 (1)眼肌型(Ⅰ型)，僅眼外肌受累；(2)全身型(Ⅱ型)，表現(xiàn)為眼部、肢體肌無力；(3)重癥激進型(Ⅲ型)，突發(fā)全身無力，表現(xiàn)為肌無力危象；(4)遲發(fā)重癥型(Ⅳ型)，由眼部或全身肌無力逐漸發(fā)展而來，2～3年達到最高峰[5]。

1.4 納入標準 (1)符合重癥肌無力的診斷標準；(2)年齡5個月至15歲；(3)患兒家屬知情同意。

1.5 排除標準 (1)合并存在免疫功能障礙；(2)依從性差；(3)合并精神性疾病或肢體功能障礙。

1.6 治療方法 口服溴吡斯的明片(上海中西三維藥業(yè)有限公司)，每次30 mg，每日3次。若病情遷延不愈或反復(fù)，再對患兒進行抗膽堿酯酶藥物聯(lián)合常規(guī)激素，口服潑尼松每日50～60 mg，癥狀好轉(zhuǎn)后逐漸減少劑量，若潑尼松無法緩解癥狀，出現(xiàn)危重現(xiàn)象，先給予丙種球蛋白2 g/kg，再采取甲基潑尼松沖擊治療，甲基潑尼松每日0.5～1.0 g，連續(xù)3～5 d，之后使用潑尼松每日50～60 mg遞減療法，對合并有胸腺瘤的患兒進行內(nèi)科治療。

2 結(jié)果

2.1 患兒臨床分型 84例患兒中眼肌型(Ⅰ型)66例(78.57%)，全身型(Ⅱ型)10例(11.90%)，重癥激進型(Ⅲ型)5例(5.95%)，遲發(fā)重癥型(Ⅳ型)3例(3.57%)；3歲之前發(fā)病40例(47.62%)，3～7歲發(fā)病25例(29.76%)，7歲以上發(fā)病19例(22.62%)；發(fā)病前出現(xiàn)上呼吸道感染15例(17.86%)；1例患兒多次反復(fù)發(fā)作后合并甲狀腺亢進，1例患兒合并IgA缺乏癥；5例患兒在治療中出現(xiàn)肌無力危象，其中3例進行呼吸機輔助治療，2例合并嚴重肺部感染死亡；1例被誤診為肌營養(yǎng)不良，3例被誤診為動眼神經(jīng)麻痹，2例被誤診為特發(fā)性癲癇，1例被誤診為吉蘭-巴雷綜合征，1例被誤診為腦干腦炎，被誤診者均在進行血清乙酰膽堿抗體檢測及肌電圖檢查后被確診并進行治療。

2.2 輔助檢查結(jié)果 (1)血清抗體檢查：采取ELISA方法檢測血清乙酰膽堿抗體、抗蘭尼堿鈣通道釋放抗體。84例患兒血清乙酰膽堿抗體陽性40例(47.62%)；25例患兒同時進行血清人抗蘭尼堿受體鈣釋放通道抗體(RyR-Ab)檢查，陽性2例(8.00%)；27例患兒同時進行血清肌聯(lián)蛋白抗體(Titin-Ab)檢查，陽性12例(44.44%)；20例患兒在治療后進行2年動態(tài)隨訪血清乙酰膽堿抗體，復(fù)發(fā)7例，復(fù)發(fā)患兒中初次乙酰膽堿抗體陰性者有5例由陰性轉(zhuǎn)為陽性，其中有2例隨訪至療程結(jié)束，治愈后乙酰膽堿抗體仍顯示為陽性。

(2)肌電圖：60例患兒進行肌電圖檢查，常規(guī)進行面、尺神經(jīng)、腓總神經(jīng)及正中神經(jīng)進行檢查，其中有20例患兒神經(jīng)重復(fù)頻率刺激試驗出現(xiàn)了衰減現(xiàn)象，眼肌型患兒未出現(xiàn)周圍神經(jīng)衰減。

(3)免疫學(xué)檢查：50例患兒進行免疫球蛋白及CD系列檢查，49例患兒IgG、IgA、IgM檢查均顯示正常，1例患兒出現(xiàn)IgA下降；CD系列檢查計數(shù)異?；純?7例(54.00%)，多提示CD4+、CD8+下降，少量CD19+升高。

(4)影像學(xué)檢查：84例患兒進行X線胸片檢查，42例患兒同時進行胸腺CT檢查，其中有胸腺增生5例(6.0%)，胸腺癌1例(1.2%)。

(5)其他：全血生化、甲狀腺功能、肌酶等檢查，有1例患兒提示出現(xiàn)甲狀腺亢進。所有患兒進行心電圖檢查均顯示正常。

2.3 治療后隨訪過程 隨訪期間有1例患兒因環(huán)磷酰胺療效不好，轉(zhuǎn)外院治療，隨訪期間死亡，一共復(fù)發(fā)44例，復(fù)發(fā)1～2次36例(81.82%)，復(fù)發(fā)3～5次6例(13.64%)，復(fù)發(fā)>5次2例(4.55%)。在治療過程中，7例患兒因病情反復(fù)發(fā)作，對其進行靜脈輸注丙種球蛋白治療，在注射后的2周內(nèi)患兒病情有明顯好轉(zhuǎn)。對于部分頻繁復(fù)發(fā)或?qū)に赜幸蕾囆哉?，增加使用硫唑嘌呤。所有患兒在使用激素治療過程中早期出現(xiàn)了不同程度的體質(zhì)量增加、柯興征等不良反應(yīng)，其中有1例患兒出現(xiàn)高血壓，1例患兒在使用激素治療后導(dǎo)致肌無力病情輕微惡化。治療中期、后期均出現(xiàn)明顯的不良反應(yīng)，所有患兒隨訪中有1例患兒死亡。

3 討論

重癥肌無力是一種自身免疫性疾病，主要是由于自身產(chǎn)生抗乙酰膽堿抗體，使其乙酰膽堿數(shù)目減少，導(dǎo)致運動終板膜電位出現(xiàn)異常下降[6-7]。有研究顯示，重癥肌無力患病率為0.014%～0.015%，兒童重癥肌無力的發(fā)病率較低，占全部的10%～15%[8]。但近年來，兒童重癥肌無力的發(fā)病率呈現(xiàn)明顯增加的趨勢，與日本的發(fā)病率較為類似，表明了亞洲地區(qū)出現(xiàn)兒童重癥肌無力的發(fā)病率呈逐漸升高的趨勢[9]。多數(shù)研究與本研究對象有相似性，發(fā)病年齡較早，在3歲之前發(fā)病者占50%左右，女性患者與男性患者人數(shù)相當，其中80%以上在2年內(nèi)復(fù)發(fā)[10]。有研究顯示，部分重癥肌無力患者表現(xiàn)為隱性，無臨床癥狀，但經(jīng)肌電圖檢查，能發(fā)現(xiàn)除了面神經(jīng)之外的其他神經(jīng)出現(xiàn)重頻刺激衰減現(xiàn)象，并將該部分患者診斷為隱性全身型重癥肌無力，此部分患者較為少見，但在診斷中仍需要詳細的對患者的病史進行詢問，對其做多部位疲勞測試，加強肌電圖的檢查，使檢查更為準確[11]。

有部分研究還發(fā)現(xiàn)，有15%左右的患者在患有重癥肌無力的同時，還合并有其他自身免疫系統(tǒng)疾病[12-13]，本研究中有1例患兒在治療后出現(xiàn)反復(fù)，后被查抗甲狀腺抗體亦陽性。重癥肌無力患者在近年來的研究中發(fā)現(xiàn)，其除了乙酰膽堿抗體的介導(dǎo)外，還可能與其他的抗體及分子參與其中，近年來人們發(fā)現(xiàn)Tintin-Ab與伴有胸腺瘤的重癥肌無力患者具有高度相關(guān)性，其陽性率能達到80%～90%，Tintin-Ab對胸腺瘤的重癥肌無力患者具有重要的診斷意義。此外還發(fā)現(xiàn)血清Tintin-Ab的水平和胸腺瘤的重癥肌無力的嚴重程度以及乙酰膽堿抗體水平有明顯的相關(guān)性[14]。

目前對重癥肌無力的發(fā)病機制已經(jīng)完全清楚，但治療并非免疫特異性，且不具有抗原特異性，治療方案目前仍沒有統(tǒng)一方案，如激素的劑量、療程，藥物的選擇等。乙酰膽堿酯酶抑制劑能適應(yīng)于全部的重癥肌無力患者，除膽堿能危象的，可明顯改善患者癥狀，對于癥狀較輕的患者效果顯著，但長期使用會增加耐藥性，且對乙酰膽堿修復(fù)起到抑制效果，故不能長期使用[15]。采用甲基潑尼松沖擊治療主要具有以下幾點優(yōu)勢：(1)在短時間內(nèi)效果突出，可快速緩解臨床癥狀；(2)可在短時間內(nèi)減停劑量，也可不給予膽堿酯酶抑制劑，將治療簡單化；(3)不良反應(yīng)發(fā)生率低，且可在住院階段有效控制；(4)可促進患兒及早恢復(fù)日常生活，繼續(xù)在醫(yī)院診治；但也有部分學(xué)者對重癥肌無力危象做臨床研究，認為與不合理的甲基潑尼松沖擊治療方式存在一定聯(lián)系。

綜上所述，兒童重癥肌無力患者眼肌型較多，死亡率較低，預(yù)后較為良好。