高婷 牛國忠★

長期以來，腦梗死是一種嚴重威脅人類健康的疾病，也是老年人最常見的腦血管病之一。隨著人們生活水平的提高，腦梗死的發(fā)病率﹑復發(fā)率近來呈逐年上升的趨勢，病死率和致殘率亦常年居高不下。隨著我國老齡化的進程，有數(shù)據(jù)顯示，至2030年我國＞60歲的人群中將有＞3億人罹患腦卒中。而甲狀腺激素作為診斷內分泌系統(tǒng)疾病的重要生化指標已經(jīng)得到廣泛認同，隨著近年來人們對腦梗死深入研究，發(fā)現(xiàn)甲狀腺激素（TH）在腦缺血缺氧時具有一定的神經(jīng)保護作用，尤以血清三碘甲腺原氨酸作用最為突出，以下就甲狀腺激素生化特征及其對腦梗死的相關作用進行闡述。

1 TH的生物特征

由甲狀腺濾泡分泌至循環(huán)血中具有生物活性的TH有四碘甲腺原氨酸（T4）和三碘甲腺原氨酸（T3），為胺類激素，分別約占分泌總量的93%和7%，但T3生物活性卻高于T4，約為后者的5倍，且引起生物效應所需要的潛伏期短。TH為親脂性激素，其絕大多數(shù)生物效應由靶細胞核內的TH受體介導，當TH進入核內與TR結合后，可形成同二聚體或異二聚體，喚醒沉默基因的表達，并經(jīng)一定時間后產(chǎn)生一系列生物效應。

2 TH的生物作用

2.1 促進生長發(fā)育 TH是胎兒和新生兒腦發(fā)育的關鍵激素。在胚胎期，TH能促進神經(jīng)元的增殖和分化以及突起和突觸的形成；促進膠質細胞的生長和髓鞘的形成，誘導神經(jīng)生長因子和某些酶的合成，促進神經(jīng)元骨架的發(fā)育等。而近年來研究發(fā)現(xiàn)，TH不僅是胎兒和新生兒腦發(fā)育的關鍵激素，同時對成年甚至老年期中樞神經(jīng)系統(tǒng)亦有至關重要的作用［1］。

2.2 調節(jié)新陳代謝 TH能使線粒體增大，數(shù)量增加，線粒體呼吸過程加速，氧化磷酸化加強。TH對很多器官系統(tǒng)的作用常繼發(fā)于其產(chǎn)熱﹑耗氧效應。TH能促進腸黏膜吸收葡萄糖﹑外周組織利用糖以及糖原的合成與分解，因而可提高糖的代謝速率。甲狀腺能促進脂肪的合成與分解，因而可加速脂肪代謝速率。對于膽固醇代謝，TH能加強膽固醇合成，也促進膽固醇轉化為膽酸等，同時也增加低密度脂蛋白受體的可利用性，有助于膽固醇從血中清除。TH能促進DNA轉錄過程和mRNA形成，促使結構蛋白質和功能蛋白質的合成，有利于機體的生長發(fā)育及各種功能活動，表現(xiàn)正氮平衡。

3 腦梗死患者TH水平的變化意義

腦梗死是指腦部血液循環(huán)障礙，缺血﹑缺氧所致的局限性腦組織的缺血性壞死或軟化。腦組織缺血缺氧后不僅會引起腦神經(jīng)功能損害，還會引起內分泌和新陳代謝的紊亂，TH水平的變化也是其中一種。而且近年來，一些國內外研究報道指出，TH水平，不僅可以反應急性腦血管病患者的腦功能受損程度，對急性腦血管病的預后評估有一定的指導意義。M.Alevizaki等［2］連續(xù)從1995年1月至2004年12月收集首次發(fā)生急性腦梗死的患者737例，并用斯堪的納維亞卒中量（SSS）評估患者入院時的神經(jīng)損傷程度，在入院后第2天抽取患者血液檢驗患者的甲狀腺功能，并使用改良Rankin評分對患者出院后1個月和出院后12個月的情況進行隨訪評估，發(fā)現(xiàn)417例（56%）患者T3值≤78ng/dl，320例患者T3值正常。低T3患者的1年病死率為27.34%，T3為正常的患者病死率為19.37%（P=0.006）。由此分析出血清低T3是腦梗死患者不良預后的預測值。Lena M. O’Keefe等［3］通過收集129例急性腦梗死患者的血液，并測量發(fā)病后24h內的TSH﹑游離T3和游離T4的血清水平，隨訪他們在出院時﹑3個月和12個月的中風結局，研究出：（1）較低的TSH患者的住院病死率顯著升高，而醫(yī)院病死率與FT3或FT4無關。然而，出院時存活患者的FT3水平明顯高于死亡患者。（2）3個月時死亡患者的TSH值比存活患者低。通過改良的Barthel指數(shù)（mBI）＞15的測量，更高的FT3水平預示3個月的結果更良好。（3）同樣FT3較高的患者發(fā)病12個月后的神經(jīng)功能恢復更好；Satoshi Suda等［4］回顧性分析了2010年7月至2012年4月間接受日本國立醫(yī)學院卒中中心入選的398例缺血性卒中患者，評估了急性缺血性卒中患者血清TSH﹑FT3和FT4值與臨床表現(xiàn)和功能結局的關系。發(fā)現(xiàn)FT3值與出院后的功能性結果相關，并且在調整危險因素和并發(fā)癥后仍然顯著。此外，F(xiàn)T3值對結果的有害影響隨著FT3值的下降而增加。相比之下，F(xiàn)T4和TSH水平與入院時的卒中嚴重程度或出院后的功能結局無關。Ambrosius W等［5］對387例急性腦梗死患者（排除既往有甲狀腺疾病的患者）進行前瞻性研究，檢測患者血清TH，評估患者入院時的NIHSS評分以及出院后30d和360d的mRS評分，從而根據(jù)患者30d和360d的mRS評分顯示，低FT3患者比高FT3患者神經(jīng)功能障礙更為嚴重，說明在急性中風患者中，較低的FT3水平是與不良結局（即嚴重殘疾和死亡）相關的重要原因。Sabbaghziarani等［6］通過評估外源性T3使用后對室下區(qū)神經(jīng)標志物改變的影響，證實三碘甲狀腺原氨酸（T3）的量減少與中風的嚴重程度呈正相關。實驗將大腦中動脈閉塞導致腦缺血的雄鼠分為4個組：假手術組﹑缺血組﹑常規(guī)服藥組﹑T3治療組［腦缺血24h的大鼠注入T3（25μg/kg，IV注射）］。研究分析缺血后第4天，治療組血清T3和TH（T4）水平較高，促TH（TSH），腫瘤壞死因子-α和白細胞介素-6（P＜0.05）水平低于缺血組。缺血后第7天，通過比較四組大鼠的腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子，發(fā)現(xiàn)治療組巢蛋白和SoX2的表達高于其余三組（且P＜0.05）。此項研究結果揭示外源T3應用能有效改善腦缺血后神經(jīng)功能恢復程度，因此三碘甲狀腺原氨酸（T3）量的減少與中風的嚴重程度呈正相關。

4 TH對腦梗死作用的可能機制

第一個可能的解釋是中風后繼發(fā)性腦損傷。腦損傷后的細胞凋亡較大程度上取決于谷氨酸過度釋放造成的胞膜過度去極化，胞內鈣超載，線粒體及內質網(wǎng)功能障礙等因素［7］，Mendes-de-Aguiar等［8］通過研究發(fā)現(xiàn)谷氨酸對培養(yǎng)的小腦星形膠質細胞的膠質毒性作用被T3治療的星形膠質細胞所消除。而且，在T3處理的星形膠質細胞上，抗谷氨酸攻擊的神經(jīng)元活力增強。另外，TH可促進神經(jīng)細胞攝取谷氨酸，維持胞膜離子通道等的活性，保證胞膜穩(wěn)定性，使神經(jīng)元免于毒性作用，維持細胞的正常功能，從而減少細胞凋亡。說明TH對神經(jīng)元和神經(jīng)膠質細胞中的谷氨酸毒性具有保護作用。

另一些實驗研究表明，腦水腫是許多神經(jīng)系統(tǒng)疾?。òㄖ酗L）的最終共同途徑，而水通道蛋白是促進水通過許多類型細胞的質膜，在脈絡叢上皮細胞上檢測到水通道蛋白-1（AQP1），而AQP4﹑AQP5和AQP9位于星形膠質細胞和室管膜細胞上。在嚙齒動物腦中，AQP4存在于與腦血管接觸的星形膠質細胞末端，并且在星形細胞過程和細胞體上發(fā)現(xiàn)AQP9。在基礎生理條件下，AQP4和AQP9似乎與腦內穩(wěn)態(tài)和中樞血漿滲透壓調節(jié)有關，但AQP4也可能在病理生理條件中起作用，如實驗小鼠中將AQP4敲除后的局灶性腦缺血的模型可以觀察到它們的水腫形成減少，而T3的給藥通過抑制微血管周圍星形細胞末梢血中AQP4的表達，減少了局灶性缺血模型中的梗死和相關性水腫［9］。因此，作者推測，缺血性卒中后，低FT3患者可能會減少神經(jīng)保護和繼發(fā)性腦損傷，導致結果較差。

第二個可能的解釋是中風后內源性腦修復機制的下調。腦梗死是由腦部血液循環(huán)障礙引起，那么腦梗后及時恢復腦組織血液供應是修復腦組織損傷的最佳辦法，但缺血后血流再通又可能導致缺血再灌注損傷，因此，減輕再灌注損傷對于腦缺血后神經(jīng)功能恢復極為重要。一系列研究發(fā)現(xiàn)，腦缺血后，神經(jīng)生長因子（NGF）和腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）水平增加，通過激活不同的信號系統(tǒng)，促進受損神經(jīng)元再生及分化，改善神經(jīng)元的病理狀態(tài)［10］。例如，Li等［11］發(fā)現(xiàn)，局灶性腦缺血后，BDNF通過調節(jié)TrkB相關信號，抑制神經(jīng)細胞凋亡，促進神經(jīng)元再生。NGF可作用于NMDA受體，降低細胞內的Ca2+超載，加速自由基清除﹑減輕興奮性氨基酸毒性，從而保護神經(jīng)元［12］。而THT3可通過增加腦組織中NGF和BDNF表達水平［13］，促進神經(jīng)元再生﹑修復受損神經(jīng)細胞﹑減輕腦梗死體積，從而對缺血再灌注大鼠起到神經(jīng)保護作用。因此，作者推測，在缺血性卒中后，患者的低FT3可能經(jīng)歷內源性腦修復系統(tǒng)的抑制，因此功能結果較差。

5 展望

腦梗死的治療目標是挽救缺血半暗帶的神經(jīng)元，而TH在腦缺血缺氧中的神經(jīng)保護作用這一發(fā)現(xiàn)，不僅有望為腦梗死的臨床治療提供新的思路，并且能夠對腦梗死的新型藥物研究提供新的方向，從而使腦梗死患者得到更好治療和預后，進一步降低腦梗死的復發(fā)率﹑病死率和致殘率。

［1］ Sánchez-Huerta K,García-Martínez Y,Vergara P,et al．Thyroid hormones are essential to preserve non-proliferative cells of adult neurogenesis of the dentate gyrus．Molecular & Cellular Neuroscience,2016,76:1-10．

［2］ Alevizaki M,Synetou M,Xynos K,et al．Low triiodothyronine:a strong predictor of outcome in acute stroke patients．European Journal of Clinical Investigation,2007,37(8):651-657．

［3］ O’Keefe LM,Conway SE,Czap A,et al．Thyroid hormones and functional outcomes after ischemic stroke．Thyroid Research,2015,8(1):1-5．

［4］ Suda S,Muraga K,Kanamaru T,et al．Low free triiodothyronine predicts poor functional outcome after acute ischemic stroke．Journal of the Neurological Sciences,2016,368:89．

［5］ Ambrosius W,Kazmierski R,Gupta V,et al．Low free triiodothyronine levels are related to poor prognosis in acute ischemic stroke．Exp Clin Endocrinol Diabetes,2011,119(3):139．

［6］ Sabbaghziarani F,Mortezaee K,Akbari M,et al．Stimulation of neurotrophic factors and inhibition of proinflammatory cytokines by exogenous application of triiodothyronine in the rat model of ischemic stroke．Cell Biochemistry & Function,2017,35(1):50．

［7］ Busl KM, Greer DM． Hypoxic-ischemic brain injury:pathophysiology, neuropathology and mechanisms． Neurorehabilitation, 2010,26(1):5-13．

［8］ Mendes-De-Aguiar CB,Alchini R,Decker H,et al．Thyroid hormone increases astrocytic glutamate uptake and protects astrocytes and neurons against glutamate toxicity．Journal of Neuroscience Research,2008,86(14):3117-3125．

［9］ Badaut J,Lasbennes F,Magistretti PJ,et al．Aquaporins in brain:distribution,physiology,and pathophysiology．J Cereb Blood Flow Metab,2002,22(4):367-378．

［10］ Pendharkar AV,Levy SL,Ho AL,et al．Optogenetic modulation in stroke recovery．Neurosurgical Focus,2016,40(5):E6．

［11］ Xin L,Wei Z,Bai H,et al．Intravenous administration of adipose tissue-derived stem cells enhances nerve healing and promotes BDNF expression via the TrkB signaling in a rat stroke model．Neuropsychiatric Disease & Treatment,2016,12(Issue 1):1287-1293．

［12］ Wong H,Kang I,Dong XD,et al．NGF-induced mechanical sensitization of the masseter muscle is mediated through peripheral NMDA receptors．Neuroscience,2014,269(9):232-244．

［13］ 竇超,張敏,趙源征,等．甲狀腺激素T3對大鼠腦缺血再灌注損傷后NGF和BDNF表達的影響研究．重慶醫(yī)學,2017,46(15):2030-2033．