馬凱麗 程志祥

（南京醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院疼痛科，南京210011)

化療致周圍神經(jīng)病變 (chemotherapy-induced peripheral neuropathy, CIPN) 是腫瘤病人化療期間出現(xiàn)的一種常見藥物劑量-限制性不良反應(yīng)。隨著惡性腫瘤的發(fā)病率逐年上升，化療藥物作為一線抗腫瘤藥物，應(yīng)用越來越廣泛。據(jù)統(tǒng)計，約30%～40%化療病人會發(fā)生CIPN，尤其多見于應(yīng)用鉑類、紫杉醇類、長春花堿類等化療藥物者[1]。CIPN常導致病人難以維持規(guī)律化療，臨床上常通過減低化療藥物劑量、延長化療周期或停藥來緩解疼痛，影響治療效果。由于CIPN的發(fā)病機制尚未闡明，至今國內(nèi)外文獻尚未報道明確有效的防治方法。因此，在規(guī)范使用包括神經(jīng)毒性化療藥物治療并提高腫瘤病人生存率的同時，進一步明確CIPN發(fā)生機制并進行有效防治是亟需解決的臨床問題。近年來，許多學者做了深入、有效的研究，并取得了有意義的結(jié)果。本文就CIPN發(fā)生機制和防治最新進展進行綜述。

一、CIPN概述

CIPN主要由鉑類 （如順鉑）、紫杉醇類（如紫杉醇）、長春花堿類（如長春新堿）等一線化療藥物引發(fā)，主要表現(xiàn)為感覺和運動異常，以及自主神經(jīng)功能紊亂、感覺性共濟失調(diào)，出現(xiàn)四肢無力、麻木、刺痛、燒灼感，戴襪套或手套樣異常感等癥狀，偶爾還表現(xiàn)為運動神經(jīng)癥狀，交感神經(jīng)受累和顱神經(jīng)病表現(xiàn)，癥狀可能持續(xù)數(shù)月甚至數(shù)年[2]。癥狀的嚴重程度通常與化療藥物種類、劑量、化療方案、治療時間、聯(lián)合使用一種以上神經(jīng)毒性藥物（如卡鉑聯(lián)合紫杉醇）、合并易損害外周神經(jīng)的疾病等因素密切相關(guān)。CIPN嚴重影響腫瘤病人生活質(zhì)量，致使病人減低化療藥物劑量、縮短化療周期甚至停藥，并且可能增加疾病復發(fā)風險，降低病人存活率。

二、CIPN發(fā)生機制研究進展

CIPN作為一種神經(jīng)病理性疼痛，發(fā)生機制錯綜復雜，與膠質(zhì)細胞活化、線粒體功能障礙、氧化應(yīng)激、離子通道改變、脫髓鞘、細胞修復系統(tǒng)改變、DNA損傷、炎癥因子等多種機制有關(guān)。

1. 膠質(zhì)細胞活化(activation of glial cells)：有研究證實，脊髓膠質(zhì)細胞活化與神經(jīng)病理性疼痛的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)。四環(huán)素衍生物米諾環(huán)素通過脊髓小膠質(zhì)細胞p38 MAPK（p38絲裂原活化蛋白激酶）的激活和對小膠質(zhì)細胞的直接抑制而發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用[3]。Preet等研究中，紫杉醇CIPN模型小鼠中脊髓神經(jīng)膠質(zhì)細胞較對照組顯著活化[4]。

2. 線粒體功能障礙 (mitochondrial disorder)：線粒體在能量代謝和自由基代謝中占據(jù)著重要地位，線粒體功能異常在CIPN發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮舉足輕重的作用。Magdalena等[5]研究發(fā)現(xiàn)，順鉑通過誘導線粒體p53積累和線粒體膜去極化，引起線粒體損傷，導致線粒體功能異常，致使CIPN行為學異常。小分子皮斐松μ（PTF-μ）作為一種潛在的神經(jīng)保護劑，能夠防止順鉑誘導的背根神經(jīng)節(jié)和外周神經(jīng)線粒體功能障礙，抑制順鉑誘導的早期線粒體p53增加，從而減輕CIPN癥狀。Joshi等[6]研究發(fā)現(xiàn)，在透視電鏡下，順鉑給藥的小鼠近端及遠端神經(jīng)線粒體直徑異常增加、空泡化，軸突和雪旺氏細胞中線粒體異常腫脹、熒光強度降低，動物神經(jīng)線粒體融合蛋白2 (MFN2)顯著減低，導致線粒體動力功能障礙，從而介導CIPN的發(fā)生。

3. 氧化應(yīng)激 (oxidative stress)：氧化應(yīng)激是細胞凋亡和炎癥反應(yīng)的重要介質(zhì)。ROS被證實參與了神經(jīng)病理性疼痛的發(fā)生。在神經(jīng)病理性疼痛早期，ROS生成酶NADPH氧化酶在小鼠外周神經(jīng)氧化應(yīng)激發(fā)揮至關(guān)重要的作用，缺乏NADPH氧化酶會導致局部致炎因子生成減少，痛覺敏感減弱。因此，ROS生成酶NADPH氧化酶的激活在神經(jīng)病理性疼痛初始發(fā)展階段很關(guān)鍵[7]。Jan等[8]研究發(fā)現(xiàn)，氧化應(yīng)激在CIPN發(fā)生中發(fā)揮關(guān)鍵作用，早期應(yīng)用抗氧化酶可減輕神經(jīng)元功能紊亂。

4. 離子通道改變 (ion channel change)：離子通道的結(jié)構(gòu)和功能正常是維持生命過程的基礎(chǔ)，離子通道是鉑類抗癌藥物的毒性靶點。離子通道的異常在痛覺過敏中發(fā)揮重要作用。Juliette等[9]研究發(fā)現(xiàn)，TRP離子通道亞型TRPM8和TRPA1的異常表達介導了奧沙利鉑誘導冷痛覺和機械痛覺過敏，給予超級化激活通道 (HCN) 抑制劑伊伐布雷定后，奧沙利鉑誘導冷痛覺過敏明顯緩解。Hohmann等[10]研究發(fā)現(xiàn)，奧沙利鉑能夠誘導小鼠G蛋白偶聯(lián)受體G2A基因表達于外周感覺神經(jīng)元，介導TRPV1異常表達，從而促使傷害性神經(jīng)元敏化，介導奧沙利鉑引起的神經(jīng)病理性疼痛發(fā)生。

三、CIPN防治進展

目前腫瘤病人在進行抗腫瘤治療的時候，大家注意力更多集中于抗腫瘤治療本身，不太關(guān)注CIPN，而一旦抗腫瘤治療結(jié)束，醫(yī)務(wù)人員對CIPN關(guān)注更會減少，再加上CIPN尚沒有很好的防治方法，導致目前CIPN防治不容樂觀。一些研究發(fā)現(xiàn)，度洛西汀、乙酰左旋肉堿、氨磷汀、天麻素、黃芪桂枝五物湯、細辛、延胡索乙素等藥物，以及非藥物治療，如神經(jīng)阻滯、電針等，對CIPN防治都有一定效果，但目前只有度洛西汀推薦使用，其它藥物或治療方法因循證醫(yī)學證據(jù)不足，臨床可酌情應(yīng)用。

1. 藥物治療

（1）度洛西汀 (duloxetine)：度洛西汀是一種新型的選擇性5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑，對于治療各種類型的慢性疼痛具有良好的療效和耐受性，是國際疼痛學會推薦用于治療神經(jīng)病理性疼痛的一線用藥。彭平等[11]研究表明，多西他賽能夠產(chǎn)生機械性痛覺異常、熱痛覺過敏、冷痛覺異常，連續(xù)口服度洛西汀能有效降低多西他賽導致的神經(jīng)病理性疼痛癥狀。因此，度洛西汀可能是一種潛在的有效減輕CIPN癥狀的藥物。Kae等[12]報道一位42歲接受過多次多西他賽化療的乳腺癌病人，CIPN癥狀嚴重，下肢完全無法行走，給予度洛西汀聯(lián)合普瑞巴林治療8周后，麻木感明顯減輕，下肢感覺部分恢復。

（2）乙酰左旋肉堿 (acetyl-L-carnitine, ALC)：三甲基氨基酸左旋肉堿，在中間代謝中起著重要作用，在治療各種CIPN中顯示出高度有效性和耐受性。Brami等[13]研究表明，ALC對防治紫杉醇引起的CIPN癥狀有效。在CIPN動物模型中，ALC可促進神經(jīng)傳導速度的恢復，上調(diào)背根神經(jīng)節(jié)中代謝型谷氨酸受體的表達來誘導鎮(zhèn)痛。

（3）氨磷汀(amifostin)：氨磷汀是一種正常細胞保護劑，可作為腫瘤放療或化療的輔助治療。王芬等[14]將86例行FOLFOX6方案化療的胃腸道腫瘤病人隨機分為氨磷汀組和對照組。經(jīng)過8個周期化療后，氨磷汀組病人3～4級神經(jīng)毒性發(fā)生率較對照組明顯降低。氨磷汀組病人化療后正中神經(jīng)和腓神經(jīng)的感覺神經(jīng)傳導速度均明顯優(yōu)于對照組，而兩組間化療近期有效率無顯著差異。研究表明，氨磷汀對鉑類化療藥物致神經(jīng)毒性具有預防作用，可保護周圍神經(jīng)，同時又不降低鉑類藥物療效。

（4）甲鈷胺(methylcobalamin)：為內(nèi)源性維生素B12，能促進軸突運輸功能和軸突再生，對藥物引起的神經(jīng)退變有抑制作用。Xu等[15]研究發(fā)現(xiàn)，腹腔注射甲鈷胺能夠通過抑制NADPH氧化酶的激活和下游NF-κB通路κ劑量依賴性地抑制長春新堿誘導的機械痛敏和熱痛覺過敏，發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用。

（5）神經(jīng)妥樂平 (neurotropin)：牛痘疫苗接種家兔炎癥皮膚提取物，主要通過修復受損的神經(jīng)系統(tǒng)、改善痛覺過敏發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用。何振等通過對采用FOLFOX4方案化療致CIPN的病人進行分組研究，發(fā)現(xiàn)神經(jīng)妥樂平實驗組CIPN癥狀有效緩解率高達84%，其機制可能通過擴張外周血管、改善微循環(huán)，使神經(jīng)組織供氧量增加，改善神經(jīng)生理功能，發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用[16]。

（6）天麻素 (gastrodin)：又名天麻甙，為一種常用鎮(zhèn)靜催眠抗驚厥藥物。羅妮等[17]研究發(fā)現(xiàn)，天麻素能夠抑制化療痛大鼠機械痛閾值和熱痛閾值，其機制可能與抑制大鼠脊髓小膠質(zhì)細胞活化通路中的CX3CR1和p-p38MAPK蛋白，進而減少炎性細胞因子TNF-α的表達相關(guān)。

（7）黃芪桂枝五物湯 (huangqi guizhi wuwu decoction)：由黃芪、桂枝、芍藥、生姜、大棗等中成藥組成，具有益氣溫經(jīng)和血通痹的作用。李道明等[18]將48例接受FOLFOX6方案化療的大腸癌病人，隨機分為對照組和治療組。對照組單純接受化療，治療組在接受奧沙利鉑化療的同時配合服用黃芪桂枝五物湯中藥治療。結(jié)果顯示治療組周圍神經(jīng)毒性總發(fā)生率明顯低于對照組，表明黃芪桂枝五物湯能有效防治奧沙利鉑的周圍神經(jīng)毒性。

（8）細辛 (asarum)：為一種多年生草本，具有治風冷頭痛、鼻淵、齒痛、痰飲咳逆、風濕痹痛等作用。鄭衛(wèi)紅等[19]研究表明，細辛對紫杉醇誘導的大鼠機械性痛覺過敏有抑制作用，且不降低其抑制肺癌細胞生長的作用，對CIPN的防治具有積極意義。

（9）延胡索乙素 (tetrahydropalmatine)：屬罌粟科紫堇屬多年生草本植物元胡的止痛成分，具有鎮(zhèn)痛及催眠作用。鄭衛(wèi)紅等[20]研究發(fā)現(xiàn)，左旋延胡索乙素能提高CIPN大鼠的痛閾值，可能與其抑制脊髓腰段TNF-α、IL-1β等炎性細胞因子的表達有關(guān)。

2. 其它治療

（1）神經(jīng)阻滯 (nerve block)：指在神經(jīng)干、叢、節(jié)周圍注射麻醉藥或給予物理刺激，阻斷神經(jīng)功能傳導，具有定位準確、不良反應(yīng)相對少等優(yōu)點，包括椎旁神經(jīng)阻滯、選擇性神經(jīng)根阻滯、交感神經(jīng)阻滯等多種治療方法，目前廣泛用于周圍神經(jīng)痛治療。Jeon等[21]報道使用局部麻醉劑的外周神經(jīng)阻滯能夠有效緩解周圍神經(jīng)痛。

（2）電針 (electroacupuncture)：早期研究證實，針灸對腰背痛、膝關(guān)節(jié)痛等有較好療效。眭明紅等[22]研究表明，電針能有效抑制紫杉醇誘導的CIPN，其鎮(zhèn)痛機制可能與降低血液促炎細胞因子 (TNF-α、IL-1α、IL-1β) 有關(guān)。

（3）針刺配合甲鈷胺 (acupuncture combined with mecobalamin)：Han 等[23]將 104 例病人隨機分配為單純甲鈷胺治療組和針刺配合甲鈷胺組進行治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩組病人疼痛均明顯緩解，但針刺配合甲鈷胺組較單純甲鈷胺治療組，病人疼痛評分降低更明顯(P＜ 0.01)，日常生活活動滿意度顯著改善 (P＜ 0.001)。

四、展望

目前腫瘤病人的治療手段逐漸增多，幸存者數(shù)量正在增加，延緩和控制CIPN迫在眉睫。臨床醫(yī)生和研究人員普遍認為，明確CIPN發(fā)生機制及其防治面臨許多挑戰(zhàn)。雖然化療藥物抗腫瘤作用機制很明確，但導致CIPN發(fā)生機制可能不同，從而導致CIPN的發(fā)生發(fā)展具有不可預測性，癥狀的發(fā)生、嚴重程度和持續(xù)時間個體差異很大。一方面要增強大家對CIPN危害性的認識，重視對CIPN的防治，另一方面要加強CIPN發(fā)生機制的研究及防治措施的研發(fā)。隨著對CIPN發(fā)生機制和防治措施的研究不斷深入，逐漸明確了一系列藥物和非藥物治療的療效，但要想獲得更好更全面更滿意的療效，我們還需進行更深入更廣泛的探索，任重道遠。

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