劉 堯 陳立平 孫 凱 申 文,△

（1江蘇省徐州醫(yī)科大學麻醉學重點實驗室，徐州221004；2徐州醫(yī)科大學附屬醫(yī)院疼痛科，徐州221002）

帶狀皰疹是一種由于初次感染之后潛伏在背根神經(jīng)節(jié)中的水痘帶狀皰疹病毒 (varicella-zoster virus, VZV) 在機體細胞免疫功能下降時再活化而引起的急性炎癥性疾病，可使受累的神經(jīng)發(fā)生炎癥、壞死[1]。帶狀皰疹 (herpes zoster, HZ) 除了引起急性期疼痛之外，還會導(dǎo)致各種并發(fā)癥和后遺癥，最常見的并發(fā)癥即帶狀皰疹后神經(jīng)痛 (postherpetic neuralgia, PHN)，其定義為在急性皰疹皮損愈合后疼痛仍然持續(xù)且時間超過30天的神經(jīng)性疼痛綜合征，特征為在受累神經(jīng)分布區(qū)的陣發(fā)性或持續(xù)性劇烈疼痛，長期持續(xù)性疼痛的病人往往伴有抑郁煩躁等精神癥狀，嚴重降低病人的生活質(zhì)量[2]。

流行病學研究顯示，HZ在歐洲每年的發(fā)病率為2.0‰～4.6‰，在50歲以上人群中呈上升趨勢，而PHN在HZ病例中發(fā)病率為10%～20%（在老年人中高達30%）；在美國，每年有超過一百萬的HZ病人，并且在60歲以上的HZ病人中接近50%會發(fā)展為PHN。目前國內(nèi)只有少數(shù)關(guān)于HZ的流行病學研究，研究結(jié)果顯示在大于50歲的人群中HZ每年的發(fā)病率為2.4‰～5.8‰[3,4]。很多研究已證實年齡與免疫力是HZ發(fā)病最相關(guān)的危險因素，年齡越大，HZ發(fā)病率越高，病人疼痛程度越強，發(fā)展為PHN的可能性也越大[5,6]。治療PHN的主要目標是減少疼痛和相關(guān)伴隨癥狀比如抑郁、失眠、疲勞和其他功能障礙等。PHN病人的當前藥物治療包括鈣離子通道調(diào)節(jié)劑、三環(huán)類抗抑郁藥、阿片類鎮(zhèn)痛劑、曲馬多以及神經(jīng)營養(yǎng)藥物等，其他方法包括神經(jīng)阻滯療法，局部療法，物理療法以及中醫(yī)藥療法等[7]。然而，目前沒有一種治療方式能夠?qū)λ欣夏關(guān)HN病人完全有效，任何單一的干預(yù)措施不能完全消除疼痛，并且在減少疼痛的同時也存在潛在的不良反應(yīng)。因此，對于HZ和PHN的治療仍然是一個挑戰(zhàn)[8]。

維生素C又稱L-抗壞血酸，自20世紀30年代被Szent-Gy?rgyi發(fā)現(xiàn)并分離出來之后，其預(yù)防或治療疾病的能力便一直在被廣泛研究，現(xiàn)已成為替代醫(yī)學治療中最受歡迎也是被研究最多的維生素之一[9～11]。在2007年，它是銷售最廣泛的維生素，在美國銷售額為8.84億美元[12,13]。維生素C作為許多代謝途徑中的必需微量營養(yǎng)素，憑借其較高的還原能力，作為水溶性抗氧化劑起作用，還在增強白細胞功能，促進蛋白質(zhì)代謝和神經(jīng)遞質(zhì)的產(chǎn)生中發(fā)揮關(guān)鍵作用。維生素C還通過肉堿和膠原的生物合成有助于肌肉骨骼健康腸道吸收來自植物和蔬菜的膳食鐵。與大多數(shù)動物不同，人類不能合成這種必需的維生素，因此需要從天然飲食來源或補充劑中攝入[14]。

已有研究證實在PHN病人血漿中維生素C的濃度較低，而PHN病人對維生素C缺乏所具有的高敏感性可能是形成慢性神經(jīng)病理性疼痛的永久因素。盡管目前關(guān)于維生素C在帶狀皰疹痛治療中的有效性仍存在爭議，最近公布的很多報道顯示，維生素C在HZ和PHN的治療中可以起到積極的效果。本文對國內(nèi)外靜脈應(yīng)用維生素C治療帶狀皰疹痛的研究現(xiàn)狀進行綜述。

1.維生素C在帶狀皰疹痛中的鎮(zhèn)痛機制

研究證實，在VZV感染后再活化引起HZ和發(fā)展為PHN過程中起關(guān)鍵作用的機制之一是人體細胞免疫功能下降[15]。機體免疫力下降使得潛伏在神經(jīng)節(jié)中的休眠病毒被激活，從而侵犯神經(jīng)并沿著受累的神經(jīng)傳播，使得外周和中樞神經(jīng)元受損，最終引起炎癥性免疫應(yīng)答。新合成的病毒顆粒可以沿所有類型的感覺神經(jīng)元的軸突進行運輸，導(dǎo)致神經(jīng)根和神經(jīng)節(jié)內(nèi)的神經(jīng)元壞死。外周神經(jīng)損傷后失去抑制傷害性疼痛信號傳遞的能力，從而降低了傷害性疼痛激活的閾值，并產(chǎn)生自發(fā)性異位放電。此外，VZV誘導(dǎo)的神經(jīng)炎癥還損害中樞性疼痛抑制途徑，并導(dǎo)致中樞敏化，使得來自外周傷害感受器的正常刺激卻產(chǎn)生增強的中樞反應(yīng)，這種現(xiàn)象在PHN發(fā)病過程中起重要的作用。PHN的病人由于幾種不同的疼痛機制而常常具有不同的癥狀和體征，主要表現(xiàn)為自發(fā)性疼痛和觸誘發(fā)痛。迄今為止，由于個體癥狀、機制和治療反應(yīng)的差異性，對PHN的管理仍是一種挑戰(zhàn)。

Chen等[16]通過比較健康志愿者和PHN病人之間血漿維生素C的濃度，證實了PHN病人血漿維生素C的濃度較低，并且隨后進行了一項隨機，雙盲，安慰劑對照試驗，其結(jié)果表明短期靜脈內(nèi)應(yīng)用大劑量維生素C有助于緩解其自發(fā)性疼痛。維生素C可以通過以下幾種可能的作用機制減輕帶狀皰疹痛。

首先，帶狀皰疹自發(fā)性疼痛中周圍神經(jīng)性疼痛的一種機制是由脊髓下行抑制途徑介導(dǎo)的“去抑制”，即中樞神經(jīng)系統(tǒng)中去甲腎上腺素和5-羥色胺對傷害感受性傳遞產(chǎn)生下行抑制作用，而維生素C是多巴胺β-單加氧酶的重要輔因子，是去甲腎上腺素生物合成的必要條件。在外部充滿維生素C的細胞中，多巴胺轉(zhuǎn)化為去甲腎上腺素的效率最高[17]。因此，增強脊髓下行抑制途徑是維生素C減輕帶狀皰疹所致神經(jīng)性疼痛的可能機制之一。

其次，動物實驗報道，β-內(nèi)啡肽可以提高大鼠慢性神經(jīng)病理性疼痛的閾值[18]。而維生素C可以通過增強腺苷酸環(huán)化酶—環(huán)腺苷一磷酸系統(tǒng)增加新生大鼠下丘腦神經(jīng)元中β-內(nèi)啡肽產(chǎn)生和釋放，從而調(diào)節(jié)帶狀皰疹痛。另外也有學者提出維生素C可促進免疫細胞產(chǎn)生細胞因子IL-6和IL-8（IL-6和IL-8已被證實為神經(jīng)病理性疼痛的標志物和預(yù)測物）減少炎癥，并且具有直接的抗病毒效應(yīng)[19]。研究報道背根神經(jīng)節(jié) (DRG) 作為初級傳入神經(jīng)元已成為臨床上介入治療的重要靶點，圍繞 DRG 展開的諸多治療手段都依賴于精準的操作[20]。而維生素C通過緩解局部炎癥反應(yīng)使得背根神經(jīng)節(jié)的局部微循環(huán)得以改善，同時減輕神經(jīng)元細胞的水腫，打斷了炎癥－缺血－炎癥的惡性循環(huán)，從而起到良好的治療效果。此外，VZV使得外周和中樞神經(jīng)元受損的過程中，活性氧 (ROS) 促進了神經(jīng)性疼痛的發(fā)展和維持，實驗證實通過注射ROS清除劑可以抑制ROS的這種作用[21]。維生素C是細胞外和細胞內(nèi)抗氧化劑，也是腦脊液中的主要抗氧化劑，并且其作用是呈濃度依賴性的[22,23]，因而可以通過清除過量的ROS達到神經(jīng)保護作用。

2.維生素C在帶狀皰疹痛治療中的應(yīng)用概況和療效分析

目前關(guān)于維生素C在神經(jīng)病理性疼痛中的研究主要圍繞其對骨折后復(fù)雜性區(qū)域疼痛綜合征(complex regional pain syndrome, CRPS)的預(yù)防作用。在大鼠的研究結(jié)果中表明，組織損傷和周圍神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)性炎癥可誘導(dǎo)自發(fā)性疼痛[24]，有學者提出對腕關(guān)節(jié)骨折的病人增加其血漿中維生素C的濃度可能有利于降低骨折后I型復(fù)雜性區(qū)域疼痛綜合征的風險。Zollinger PE和Tuinebreijer WE等人于1999年在Lancet發(fā)表了一項關(guān)于維生素C對手腕骨折后反射性交感神經(jīng)營養(yǎng)不良 (RSD) 發(fā)生率影響的隨機對照研究，結(jié)果表明維生素C與降低手腕骨折后RSD的風險具有相關(guān)性，因而提出在其他形式的創(chuàng)傷中維生素C也有這種有益效果的假設(shè)[25]。在2000年以后，不同國家的許多學者對維生素C在預(yù)防骨折后CRPS的作用進行了眾多研究。美國骨科醫(yī)師協(xié)會 (AAOS) 已推薦在橈骨遠端骨折 (DRF)的病人應(yīng)用維生素C以預(yù)防CRPS，也有高質(zhì)量的隨機雙盲試驗和Meta分析結(jié)果支持使用維生素C作為手腕骨折保守和手術(shù)治療后CRPS的預(yù)防措施[26～28]。

基于以上機制，國外學者對維生素C在帶狀皰疹痛中的應(yīng)用也展開了眾多研究，而國內(nèi)未見任何報道。

（1）案例報告：早在1985年，Hanck和Weiser對維生素C進行了動物實驗研究，報道了口服維生素C可使大鼠的疼痛呈劑量依賴性減輕[29]。對此，Chen等人在2006年報道了對一位頑固性帶狀皰疹后神經(jīng)痛的病人，每天靜脈應(yīng)用2.5 g維生素C治療，其自發(fā)性疼痛在1周內(nèi)完全消退，他的血漿維生素C水平從治療前的4.9 mg/L升高至14.9 mg/L。在3個月后隨訪時該病人沒有出現(xiàn)疼痛的復(fù)發(fā)，其血漿維生素C水平為11.6 mg/L[30]。

隨后，Martin Schencking和Sung Hye Byun分別在2009年進行了2例和在2011年進行了1例靜脈應(yīng)用維生素C治療急性期帶狀皰疹的案例報告，結(jié)果均表明了維生素C的積極作用。其中，前者報導(dǎo)了一位頭面部急性皰疹伴劇烈疼痛的病人，每次輸注15 g維生素C，4次治療后，病人VAS評分由初始的8分降為1分，同時皮損完全恢復(fù)。整個病程中未使用強效鎮(zhèn)痛藥物，該病人的疼痛強度得到快速、明顯的降低[31]。同樣，后者也報道了一名HZ急性期的病人，標準藥物和星狀神經(jīng)節(jié)阻滯(stellate ganglion block, SGB)治療無效后，每天靜脈應(yīng)用4 g維生素C，5天后該病人疼痛較前顯著改善，在隨后3個月的隨訪中，病人沒有出現(xiàn)疼痛復(fù)發(fā)，也沒有出現(xiàn)任何并發(fā)癥[32]。

（2）隨機對照研究：除了案例報道，Chen[16]等人于2009年招募39名健康志愿者和38名PHN病人進行了一項橫斷面研究，發(fā)現(xiàn)PHN病人的血漿維生素C濃度顯著低于對照組。研究還發(fā)現(xiàn)血漿維生素C濃度與自發(fā)性疼痛的強度有著顯著相關(guān)性，但與觸誘發(fā)痛的強度相關(guān)性較小。隨后進行的一項隨機、雙盲的安慰劑對照研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)維生素C治療組病人的血漿維生素C濃度得到明顯提高，并且在治療第7天時病人自發(fā)性疼痛的NRS評分平均減少了3.1，而安慰劑治療組病人NRS評分平均僅減少了0.85，兩組對比具有顯著統(tǒng)計學意義(P＜ 0.001)。最終得出的結(jié)論是：靜脈應(yīng)用維生素C顯著降低了病人的自發(fā)性疼痛，但觸誘發(fā)痛卻未得到明顯改善，與上訴橫斷面研究結(jié)果相對應(yīng)。

最新的一項隨機對照研究是韓國的Min Sung Kim和Dong Jin Kim等[33]于2016年發(fā)表的以評價靜脈給予維生素C對HZ急性期疼痛的療效及其對PHN預(yù)防作用的研究。試驗結(jié)果為自第八周起維生素C治療組（45例）的疼痛評分顯著低于對照組(42例，P＜ 0.05)。 與對照組相比，治療組中PHN的發(fā)生率顯著降低(P= 0.014)。其結(jié)論是維生素C并不緩解HZ急性期疼痛，但對降低PHN的發(fā)生率是有效的，因此給維生素C的療效帶來更多的爭議?；谕瑯拥难芯磕康?，Martin Schencking，Claudia Vollbracht等[34]在德國進行了一項前瞻性的多中心隊列研究，以評估維生素C靜脈給藥在帶狀皰疹病人中的安全性和有效性。在住院治療期間和出院后12周隨訪期間67名有癥狀的帶狀皰疹病人的VAS評分，皮膚癥狀較治療前明顯改善，發(fā)生PHN的風險降低并且具有顯著統(tǒng)計學意義，但由于此研究并非隨機對照研究，作者在最后提出需要更多的隨機安慰劑對照臨床研究以確認其研究結(jié)果。

3.用藥劑量及不良反應(yīng)

維生素C是一種水溶性維生素，因人類不能自身合成因此必須從飲食當中獲取。要想短期內(nèi)達到具有的治療效應(yīng)的血漿濃度只能通過胃腸外給藥，因此目前的臨床研究均選用靜脈途徑給藥，但用藥劑量差異較大，從2 g至15 g不等，平均每天劑量為7 g。目前尚無可靠的臨床證據(jù)或指南明確推薦的劑量，還需更多具有較高級別的研究證據(jù)。

維生素C在體內(nèi)的代謝過程及轉(zhuǎn)換方式目前仍無定論，雖然其可能是所有維生素中毒性最低的，但據(jù)研究報道在大劑量使用時也會有一些不良反應(yīng)，比如嗜睡、疲勞、血糖升高、靜脈刺激以及惡心嘔吐等。Sebastian J. Padayatty等人對2006年和2008年的補充和替代醫(yī)學 (CAM) 會議上對參加者進行了調(diào)查，匯編已發(fā)表的病例并分析了FDA的不良事件數(shù)據(jù)庫。2006年和2008年一共對20 109名病人進行靜脈注射維生素C治療，平均劑量為每4天28 g，每位病人平均治療22次。在9 328例有記錄數(shù)據(jù)的病人中，有101例出現(xiàn)輕微的副作用，其中59例病人出現(xiàn)嗜睡或疲勞，21例病人出現(xiàn)輕度精神狀態(tài)改變，6例病人發(fā)生了靜脈炎。嚴重不良事件包括導(dǎo)致2例已知有維生素C使用風險的病人死亡[35]。此外，大劑量維生素C已被證明可增加鈣、鐵和錳在尿液中的排泄，因此可能會增加形成腎結(jié)石的風險；維生素C代謝的代謝終產(chǎn)物是草酸鹽，因此長期大劑量靜脈使用后會提高尿液中草酸鹽或尿酸水平從而導(dǎo)致草酸鹽腎病甚至腎衰竭[36]。但對沒有腎功能異常的病人靜脈注射維生素C則不太可能對腎功能造成損害，而對之前已經(jīng)存在腎臟方面疾病的病人應(yīng)謹慎使用。另有報道大劑量給予維生素C引起溶血的案例[37]，葡萄糖-6-磷酸脫氫酶 (G6PD)缺乏癥的病人應(yīng)該慎用，因此建議從低劑量開始使用并且緩慢靜脈滴注，同時在治療前檢測G6PD缺乏癥病人的G6PD水平?？傊嗽诰哂心I損傷或G6PD缺乏癥的病人靜脈應(yīng)用維生素C后出現(xiàn)的已知并發(fā)癥之外，靜脈應(yīng)用高于一般劑量的維生素C是非常安全的[38]。

4.總結(jié)

總的來說，PHN病人血漿維生素C較低可能是由于HZ早期階段病毒感染引起嚴重的氧化應(yīng)激，促進神經(jīng)元細胞凋亡以及在疾病進展期間維生素C對活性氧 (ROS) 的解毒使得其利用增加。而維生素C作為一種抗氧化劑，同時也是許多酶的輔因子，在膠原、神經(jīng)遞質(zhì)和許多神經(jīng)肽的合成中發(fā)揮重要的作用，因此在傷口愈合、能量代謝和神經(jīng)系統(tǒng)中具有重要功能[39]。維生素C是病毒特異性細胞免疫中的一線血漿抗氧化劑，它在免疫細胞和神經(jīng)元周圍的高濃度也解釋了其在帶狀皰疹相關(guān)疼痛中可能具有的積極作用。我們認為在PHN病人的多種藥物治療方案中，維生素C可以是控制自發(fā)性疼痛合適的佐劑，因此建議在帶狀皰疹病毒感染的臨床治療中，特別是在早期階段，應(yīng)當及時補充抗氧化劑（維生素C），其劑量基本上高于推薦的日常補充量。

到目前為止，大多數(shù)研究已經(jīng)在復(fù)雜性區(qū)域疼痛綜合征的病人中進行，而靜脈應(yīng)用維生素C對帶狀皰疹急性期病人和PHN病人的治療效應(yīng)仍需要更多高質(zhì)量的隨機安慰劑對照研究來提供更高級別的臨床證據(jù)。未來的研究應(yīng)該結(jié)合強大的研究設(shè)計，以克服早期研究的局限性，從而能夠得出更堅實的結(jié)論。此外，應(yīng)進行研究以確定可安全應(yīng)用并能達到所需治療或預(yù)防效果的維生素C的確切劑量。

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