范志亮 于生元

（解放軍總醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，北京100853)

叢集性頭痛 (cluster headache, CH) 是一種相對(duì)少見(jiàn)，但疼痛十分劇烈的原發(fā)性頭痛。其臨床特點(diǎn)是周期性叢集樣發(fā)作的難以忍受的單側(cè)眶周疼痛，伴隨三叉神經(jīng)自主癥狀，如鼻塞、流涕、流淚、眼部充血及同側(cè)面部的Horner征。該病雖然罕見(jiàn)，但發(fā)作期間病人的頭痛十分劇烈，疼痛程度超過(guò)骨折、分娩、腎結(jié)石等，又被稱(chēng)為自殺性頭痛[1]。頭痛不僅給病人帶來(lái)了痛苦，嚴(yán)重影響其生活質(zhì)量，同時(shí)也給社會(huì)帶來(lái)了巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，因此受到臨床醫(yī)生的重視[2]。要想治愈此病，對(duì)其發(fā)病機(jī)制的研究就顯得尤為重要。目前CH的具體發(fā)病機(jī)制尚不明確，大多研究主要集中在神經(jīng)影像學(xué)、神經(jīng)內(nèi)分泌、生活習(xí)慣、外傷史等方面，但CH存在家族史及親屬患病率增高現(xiàn)象，使其基因遺傳學(xué)特點(diǎn)研究成為熱點(diǎn)，本文將就這些方面進(jìn)行綜述。

一、CH 診斷標(biāo)準(zhǔn)

國(guó)際頭痛疾病分類(lèi) (International Classi fi cation of Headache Disorders, ICHD) 第3版（beta版）中CH的診斷標(biāo)準(zhǔn)如下：A. 符合B-D發(fā)作5次以上；B. 發(fā)生于單側(cè)眼眶、眶上和/或顳部的重度或極重度的疼痛，若不治療疼痛持續(xù) 15～180 min；C. 頭痛發(fā)作時(shí)至少符合下列2項(xiàng)中的1項(xiàng)： 1. 至少伴隨以下癥狀或體征（和頭痛同側(cè)）中的1項(xiàng)： (a) 結(jié)膜充血和/或流淚；(b) 鼻充血和/或流涕； (c) 眼瞼水腫；(d) 前額和面部出汗；(e) 前額和面部發(fā)紅；(f)耳部脹滿(mǎn)感；(g) 瞳孔縮小和/或上瞼下垂；2. 煩躁不安或躁動(dòng)；D. 叢集期內(nèi)超過(guò)半數(shù)的時(shí)間，發(fā)作頻率1次 /隔日至8次/日；E. 不能用ICHD-3中的其他診斷更好地解釋[3]。

二、CH流行病學(xué)特點(diǎn)

國(guó)外一份基于16項(xiàng)流行病學(xué)調(diào)查研究的薈萃分析發(fā)現(xiàn)：CH的年患病率約為53/10萬(wàn)，發(fā)病年齡通常20～40歲，男性患病率常常為女性的3倍以上[4]。有研究表明，我國(guó)CH患病率為6.8/10萬(wàn)，明顯低于國(guó)際水平。我國(guó)CH男女之比為6.2:1。發(fā)病年齡比國(guó)外數(shù)據(jù)均偏大，男性的患病年齡為40～44歲 ，女性為55到59歲。秋季及春季呈高發(fā)趨勢(shì)。73.7%的病人發(fā)作有固定時(shí)間，以夜間發(fā)作為主[5]。

三、CH基因遺傳學(xué)研究背景

5%～20%的CH病人存在家族史。與正常人群相比，CH病人的一級(jí)親屬患CH風(fēng)險(xiǎn)增加14～39倍，二級(jí)親屬增加2～8倍[6]。Russell等研究表明：在一些家庭中，常染色體顯性基因在CH中扮演著重要角色，認(rèn)為CH為一種遺傳病[7]?？傊?，CH存在基因遺傳易感性。

四、基因遺傳學(xué)研究進(jìn)展

目前，大多數(shù)對(duì)CH基因遺傳學(xué)的研究都是基于以往研究、發(fā)病規(guī)律及其可能的發(fā)病機(jī)制[8]。本文從基于特殊類(lèi)型偏頭痛、伴發(fā)頭痛的相關(guān)疾病、生活習(xí)慣、病理機(jī)制的研究等方面進(jìn)行總結(jié)，為未來(lái)的研究提供思路及方向。

1.基于特殊類(lèi)型偏頭痛的研究

Andersson等在1985年就研究發(fā)現(xiàn)約 17% 的CH病人有偏頭痛病史。由于CH有家族聚集現(xiàn)象，使人們聯(lián)想到家族性偏癱性偏頭痛類(lèi)型1（后者由于CACNA1A基因變異引起）。Sj?strand等在2001年研究了75例CH病人和108例與之匹配的對(duì)照，并未發(fā)現(xiàn)CACNA1A的特異突變，且對(duì)照組與CH組在基因分布頻率及基因型上無(wú)區(qū)別[9]。與此同時(shí)Haan等研究了家系性CH，檢測(cè)了CACNA1A基因所有的47個(gè)外顯子區(qū)域，并未發(fā)現(xiàn)致病基因突變[10]。

2.伴發(fā)頭痛的相關(guān)疾病研究

線(xiàn)粒體腦肌病伴高乳酸血癥和腦卒中樣發(fā)作(mitochondrial myopathy, encephalopathy, lactic acidosis and stroke-like episodes, MELAS) 綜合征通常會(huì)伴有頭痛發(fā)作，其發(fā)病原因是由于線(xiàn)粒體基因變異。日本學(xué)者Shimomura等在1994年曾報(bào)道一列CH病人合并線(xiàn)粒體mt RNA (Leu) (UUR) 基因3243A ＞G點(diǎn)突變的病例。為探索是否此突變?yōu)镃H發(fā)病的原因，德國(guó)Seibel等研究者根據(jù)上述報(bào)道，對(duì)22例CH病人進(jìn)行了上述突變位點(diǎn)的檢測(cè)，但并未發(fā)現(xiàn)類(lèi)似突變[11]。此類(lèi)伴發(fā)頭痛相關(guān)疾病的研究罕見(jiàn)，也可能由于此類(lèi)疾病相對(duì)較少和CH發(fā)病的獨(dú)特性。

3. CH 生活習(xí)慣方面的研究

（1）飲酒方面

52%～79%的CH病人在發(fā)作期，飲酒會(huì)誘發(fā)發(fā)作[8]。在酒精分解中主要作用的一種酶類(lèi)是乙醇脫氫酶(alcohol dehydrogenase, ADH)家族，它們主要分布在肝臟和胃腸道，并催化醇類(lèi)的氧化。乙醇脫氫酶4 (ADH4)屬于ADH家族中的一種[12]。兩項(xiàng)意大利研究發(fā)現(xiàn)位于ADH4基因 rs1126671位點(diǎn)與CH發(fā)病相關(guān)：雖然在啟動(dòng)子區(qū)域內(nèi)的SNP與發(fā)病無(wú)關(guān)，但Rainero的研究發(fā)現(xiàn)：rs1126671位點(diǎn)AA型基因型的攜帶者與GG/GA基因型的攜帶者相比，會(huì)增加兩倍以上的罹患CH的風(fēng)險(xiǎn) (OR= 2.33，95%CI= 1.25-4.37；P= 0.006)[12,13]。然而，2016 年瑞典Fourier等應(yīng)用大樣本量的病例對(duì)照研究（390例CH病人和389例對(duì)照），并未發(fā)現(xiàn) ADH4單核苷酸多態(tài)性位點(diǎn)rs1126671 和rs1800759與CH發(fā)病相關(guān)[14]。

（2）吸煙方面

與其他原發(fā)性頭痛相比，CH的特點(diǎn)是它與吸煙有關(guān)。大多數(shù)的CH病人有長(zhǎng)期吸煙史。童年時(shí)吸二手煙的兒童，更容易發(fā)生CH[15]。吸煙是慢性肺部疾病的危險(xiǎn)因素之一。α1-抗胰蛋白酶的缺乏會(huì)導(dǎo)致慢性肺部疾病如肺氣腫。而CH病人常合并肺部疾病。Summ等研究了55例CH病人和與之匹配的55例對(duì)照，并未發(fā)現(xiàn)編碼α1-抗胰蛋白酶的SERPINA1基因與CH發(fā)病相關(guān)，但攜帶M等位基因的雜合子較純合子，有更高的頭痛發(fā)作頻率[16]。

4.可能的病理機(jī)制研究

眾所周知，一氧化氮 (nitric oxide, NO) 有明顯的擴(kuò)血管特性，被認(rèn)為參與頭痛的產(chǎn)生過(guò)程。一些研究調(diào)查了一氧化氮合酶 (nitric oxide synthase,NOS) 基因多態(tài)性和CH的關(guān)系。Sj?strand等采用病例對(duì)照研究，調(diào)查了91例CH病人和111例對(duì)照3種NOS亞基 (NOS1、NOS2A、NOS3) 多態(tài)性，并未發(fā)現(xiàn)NOS基因變異與CH發(fā)病相關(guān)。但作者發(fā)現(xiàn)，在對(duì)照組中，NOS2A基因五核苷酸重復(fù)的現(xiàn)象比CH病人更常見(jiàn)[17]。

在原發(fā)性頭痛的疼痛調(diào)節(jié)機(jī)制中，鐵濃度升高，認(rèn)為鐵代謝參與了CH的發(fā)病機(jī)制。血色素沉著病基因 (hemochromatosis, HFE) 目前被認(rèn)為是遺傳性血色素沉著癥候選基因。HFE分子可通過(guò)轉(zhuǎn)鐵蛋白受體調(diào)節(jié)體內(nèi)鐵水平。HFE基因存在兩個(gè)同義單核苷酸多態(tài)性：C282Y、H63D。在對(duì)109例CH病人和211例對(duì)照的研究中，作者沒(méi)有發(fā)現(xiàn)上述基因多態(tài)性和CH發(fā)病有關(guān)[18]。

CH的特點(diǎn)是規(guī)律周期性叢集樣發(fā)作。因此，下丘腦的生物鐘功能異常可能與其病理生理學(xué)有關(guān)。CLOCK基因編碼晝夜節(jié)律的轉(zhuǎn)錄因子[8]。Rainero等在2005年調(diào)查了107例CH病人和210例健康匹配對(duì)照，研究了CLOCK 基因 3092 T- ＞ C (rs1801260)位點(diǎn)，并未發(fā)現(xiàn)其與CH發(fā)病有相關(guān)性[19]。之后，Zarrilli和Cevoli等進(jìn)行類(lèi)似研究，結(jié)果也是陰性的[13,20]。新近Fourier等開(kāi)展了大規(guī)模病例對(duì)照研究，采用了449例CH病例和677例對(duì)照，調(diào)查了CLOCK 基因三個(gè)位點(diǎn)（rs1801260、rs11932595 和 rs12649507）， 發(fā) 現(xiàn)rs12649507和CH發(fā)病相關(guān)(P= 0.0069，OR= 1.29；95%CI= 1.08-1.54)[21]。

研究認(rèn)為，CH的發(fā)病機(jī)制可能與下丘腦的生理節(jié)律改變和神經(jīng)內(nèi)分泌紊亂有關(guān)。下丘腦泌素(hypocretin, HCRT) 即食欲肽，由下丘腦外側(cè)區(qū)、背內(nèi)側(cè)區(qū)及穹隆區(qū)神經(jīng)元合成和分泌，通過(guò)與其受體(hypocretin receptor, HCRTR) 的結(jié)合，參與調(diào)節(jié)多種生理反應(yīng)，如睡眠覺(jué)醒、飲食能量代謝、血壓等[9]。下丘腦泌素受體有兩種，分別是HCRTR1、HCRTR2。目前對(duì)HCTR基因多態(tài)性和CH發(fā)病相關(guān)性的研究比較多，并且部分研究得出了陽(yáng)性結(jié)論。研究發(fā)現(xiàn)在HCRTR2基因中，一種單核苷酸多態(tài)性(rs2653349)是CH發(fā)病相關(guān)的因素[22]。2004年Rainero率先研究了意大利109例CH病人和211例對(duì)照的HCRTR1、HCRTR2基因多態(tài)性，最終發(fā)現(xiàn)HCRTR2 rs2653349位點(diǎn)多態(tài)性在兩組之間明顯不同，G等位基因的純合子具有更高的患病風(fēng)險(xiǎn)。與GA/AA基因型攜帶者相比，GG基因型的攜帶者增加了5倍的患病風(fēng)險(xiǎn)(OR= 5.06，95%CI=1.99-13.64；P= 0.0002)[23]。2006年， 德 國(guó) 學(xué) 者Schürks等選取德國(guó)226例CH病人和266例對(duì)照重復(fù)了上述研究，攜帶G等位基因純合子的患病風(fēng)險(xiǎn)增加了兩倍[24]。但是，同年，Baumber等同樣采取病例對(duì)照研究，分別調(diào)查了丹麥（100例CH病人和72例對(duì)照），瑞典（98例CH病人和106例對(duì)照）和英國(guó)（63例CH病人和89例對(duì)照）人群HCRTR2 rs2653349位點(diǎn)多態(tài)性，并未發(fā)現(xiàn)其與CH發(fā)病之間存在相關(guān)性。此研究與以往研究得出的結(jié)論不同，可能是由于其樣本量偏小及遺傳背景、環(huán)境暴露的不同[25]。2015年 ，Weller等選取了大樣本的荷蘭病人及對(duì)照，再次重復(fù)了上述實(shí)驗(yàn)及做了薈萃分析。此次試驗(yàn)選取了575例 CH病人和874例對(duì)照，結(jié)論也是陰性的。但綜合以往研究，進(jìn)行meta分析，卻得出了陽(yáng)性結(jié)果，HCRTR2 rs2653349多態(tài)性和CH發(fā)病相關(guān)(OR= 0.69，95%CI= 0.53-0.90；P= 0.006)[22]。

五、結(jié)論

目前，CH的確切發(fā)病機(jī)制尚不清楚。由于家族中CH多發(fā)的現(xiàn)象，提出了CH的基因遺傳學(xué)發(fā)病機(jī)制。雖然基于其他原發(fā)性頭痛、相關(guān)疾病、生活習(xí)慣及各種發(fā)病機(jī)制假說(shuō)，對(duì)相關(guān)的基因進(jìn)行了研究，大部分研究沒(méi)有得出預(yù)期的結(jié)果，但部分研究發(fā)現(xiàn)：ADH4基因(rs1126671) 、CLOCK 基因(rs12649507)和HCRTR2基因(rs2653349)基因多態(tài)性與CH發(fā)病相關(guān)。由于CH發(fā)病率低，這些基因是否在各人種CH病人中同樣存在相關(guān)性，這就需要進(jìn)一步的多中心、大樣本的研究證實(shí)。當(dāng)然，CH發(fā)病還存在環(huán)境、基因修飾等因素。雖然找到了部分發(fā)病相關(guān)性基因，但基因致病的條件，及對(duì)基因編碼蛋白的分析和在疾病發(fā)生過(guò)程中的作用，將是下一步研究的重點(diǎn)。

[1]Leone M, Proietti Cecchini A. Advances in the understanding of cluster headache. Expert Rev Neurother, 2017, 17:165 ～ 172.

[2]于生元.從宏觀(guān)到微觀(guān)認(rèn)識(shí)頭痛.中國(guó)疼痛醫(yī)學(xué)雜志,2014, 20(1):2 ～ 4.

[3]Headache Classi fi cation Committee of the International Headache Society(IHS) (2013) The International Classi fi cation of Headache Disorders, 3rdedition (beta version). Cephalalgia, 33:629 ～ 808.

[4]Fischera M, Marziniak M, Gralow I,et al. The incidence and prevalence of cluster headache: a meta-analysis of population-based studies. Cephalalgia, 2008, 28:614 ～618.

[5]郭述蘇,薛廣波,王桂清,等.中國(guó)叢集性頭痛流行病學(xué)調(diào)查.中國(guó)疼痛醫(yī)學(xué)雜志, 1996, 2(1): 6 ～ 10.

[6]Leone M, Russell MB, Rigamonti A,et al. Increased familial risk of cluster headache. Neurology, 2001,56:1233 ～ 1236.

[7]Russell MB, Andersson PG, Thomsen LL,et al. Cluster headache is an autosomal dominantly inherited disorder in some families: a complex segregation analysis. J Med Genet, 1995, 32:954 ～ 956.

[8]Schürks M. Genetics of cluster headache. Curr Pain Headache Rep, 2010, 14:132 ～ 139.

[9]Sj?strand C, Giedratis V, Ekbom K,et al. CACNA1A gene polymorphisms in cluster headache. Cephalalgia,2001, 21:953 ～ 958.

[10]Haan J, van Vliet JA, Kors EE,et al. No involvement of the calcium channel gene (CACNA1A) in a family with cluster headache. Cephalalgia A, 2001, 21:959 ～ 962.

[11]Seibel P, Grunewald T, Gundolla,et al. Investigation on the mitochondrial transfer RNA(Leu)(UUR) in blood cells from patients with cluster headache. J Neurol,1996, 243:305 ～ 307.

[12]Rainero I, Rubino E, Gallone S,et al. Cluster headache is associated with the alcohol dehydrogenase 4 (ADH4)gene. Headache, 2010, 50:92 ～ 98.

[13]Zarrilli F, Tomaiuolo R, Ceglia C,et al. Molecular analysis of cluster headache. Clin J Pain, 2015, 31:52 ～57.

[14]Fourier C, Ran C, Steinberg A,et al. Screening of Tw o ADH4 Variations in swedish Cluster Headache Case-Control Material. Headache. 2016, 4.doi:10.1111/head.12807. [Epub ahead of print]

[15]Rozen TD. Cluster headache as the result of secondhand cigarette smoke exposure during childhood. Headache,2010, 50:130 ～ 132.

[16]Summ O, Gregor N, Marziniak M,et al. Cluster head ache and Alpha 1-antitrypsin deficiency. Cephalalgia,2010, 30:113 ～ 117.

[17]Sj?strand C, Modin H, Masterman T,et al. Analysis of nitric oxide synthase genes in cluster headache.Cephalalgia, 2002, 22:758 ～ 764.

[18]Rainero I, Rivoir C, Rubino E,et al. Prevalence of HFE (hemochromatosis) gene mutations in patients with cluster headache. Headache, 2005, 45:1219 ～1223.

[19]Rainero I, Rivoiro C, Gallone S,et al. Lack of association between the 3092 T- ＞ C Clock gene polymorphism and cluster headache. Cephalalgia, 2005,25:1078 ～ 1081.

[20]Cevoli S, Mochi M, Pierangeli G,et al. Investigation of the T3111C CLOCK gene polymorphism in cluster headache. J Neurol, 2008, 255:299 ～ 300.

[21]Fourier C, Ran C, Zinnegger M,et al. A genetic CLOCK variant associated with cluster headache causing increased mRNA levels. Cephalalgia, 2017 Jan 1.[Epub ahead of print]

[22]Weller CM, Wilbrink LA, Houwing Duistermaat JJ,et al.Cluster headache and the hypocretin receptor 2 recon sidered: agenetic association study and meta-analysis.Cephalalgia, 2015, 35:741 ～ 747.

[23]Rainero I, Gallone S,Valfre W,et al. A polymorphism of the hypocretin receptor 2 gene is associated with cluster headache.Neurology, 2004, 63:1286 ～ 1288.

[24]Schürks M, Kurth T, Geissler I,et al. Cluster headache is associated with the G1246A polymorphism in the hypocretin receptor 2 gene. Neurology, 2006, 66:1917 ～1919.

[25]Baumber L, Sj?strand C, Leone M,et al. A genomewide scan and HCRTR2 candidate gene analysis in a European cluster headache cohort. Neurology, 2006,66:1888 ～ 1893.