高波，李紅梅，孫建利，楊雪芳，沈蓓蓓

（紹興市婦幼保健院，浙江 紹興 312000，1.產(chǎn)二科；2.院感科）

妊娠早期甲狀腺自身抗體陽性對妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥的診斷意義

高波1，李紅梅1，孫建利1，楊雪芳1，沈蓓蓓2

（紹興市婦幼保健院，浙江 紹興 312000，1.產(chǎn)二科；2.院感科）

目的：探究妊娠早期甲狀腺自身抗體（ATAb）陽性對妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥（ICP）的診斷意義。方法：選取2016年1月至2016年12月在紹興市婦幼保健院分娩且孕期檢查資料完整的ICP孕婦120例為觀察組，等比例隨機(jī)選取同時(shí)期在本院分娩的健康孕婦120例為對照組，分別在妊娠早期及住院分娩時(shí)采血測定游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）、游離甲狀腺素（FT4）、促甲狀腺素（TSH）、甲狀腺過氧化物酶抗體（TPOAb）、甲狀腺球蛋白抗體（TgAb），統(tǒng)計(jì)ATAb陽性者例數(shù)，對2組數(shù)據(jù)進(jìn)行比較分析。結(jié)果：與對照組比，觀察組妊娠早期TPOAb明顯升高（Z=-2.309，P=0.021），住院分娩時(shí)孕周明顯偏早（t=-7.318，p＜0.001），TSH、TPOAb明顯升高（t=3.558，Z=-1.991，p＜0.05）。結(jié)論：妊娠早期ATAb陽性與ICP的發(fā)生和發(fā)展有一定關(guān)系，妊娠早期監(jiān)測ATAb對于早期發(fā)現(xiàn)ICP有一定意義。

妊娠初期；甲狀腺自身抗體；妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥

妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥（intrahepatic cholestasis of pregnancy，ICP）是妊娠期特有的并發(fā)癥，以皮膚瘙癢和膽汁酸升高為主要表現(xiàn)，可導(dǎo)致胎兒窘迫、早產(chǎn)、羊水糞染、新生兒窒息等不良妊娠結(jié)局，甚至發(fā)生不可預(yù)測的胎兒死亡。甲狀腺激素是調(diào)節(jié)人體生長發(fā)育及代謝的重要激素，在妊娠期參與胎兒神經(jīng)系統(tǒng)的生長和發(fā)育。妊娠期甲狀腺功能紊亂可導(dǎo)致流產(chǎn)、早產(chǎn)、死胎、低體質(zhì)量兒、胎兒生長受限等多種妊娠并發(fā)癥，危害母兒安全。自身免疫性因素是引起妊娠期甲狀腺功能紊亂的重要原因，此類孕婦血液中存在多種甲狀腺自身抗體（antithyroid antibody，ATAb），主要是甲狀腺過氧化物酶抗體（thyroid peroxidase antibody，TPOAb）、甲狀腺球蛋白抗體（thyroglobulin antibody，TgAb）、促甲狀腺激素受體抗體（thyrotropin receptor antibody，TRAb）及甲狀腺微粒體抗體（thyroid microsomal antibody，TMAb）等，ATAb可通過抗體、補(bǔ)體介導(dǎo)的細(xì)胞毒性作用，損傷甲狀腺細(xì)胞[1]。筆者在臨床工作中發(fā)現(xiàn)，妊娠早期ATAb陽性對于早期發(fā)現(xiàn)ICP有一定意義，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 對象和方法

1.1 對象 選取2016年1月至2016年12月在本院分娩且孕期檢查資料完整的ICP孕婦為觀察組，年齡（28.1±4.2）歲，孕次[2（1，3）]次，分娩孕周（37.1±2.2）周，等比例隨機(jī)選取同期在本院分娩的健康孕婦120例為對照組，年齡（28.0±3.6）歲，孕次[2（1，3）]次，分娩孕周（39.0±1.7）周。2組資料在年齡、早期檢查孕周、孕次等差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。入選標(biāo)準(zhǔn)：①單胎妊娠；②正規(guī)建檔并產(chǎn)檢，孕期檢查資料完善，可供追溯；③孕前及妊娠早期產(chǎn)檢時(shí)未發(fā)現(xiàn)合并甲狀腺疾病、代謝性疾病或其他自身免疫性疾?。虎軣o內(nèi)外科合并癥，無妊娠并發(fā)癥。排除標(biāo)準(zhǔn)：①前次妊娠為ICP且無論妊娠結(jié)局是否良好；②本次妊娠為人工授精；③本次妊娠孕前半年內(nèi)有口服避孕藥史；④本次妊娠孕前合并慢性肝膽基礎(chǔ)性疾病，以及垂體催乳素瘤等需藥物治療者。本研究獲本院倫理委員會批準(zhǔn)，并取得所有受檢者的知情同意。

1.2 方法 孕婦在明確正常宮內(nèi)妊娠時(shí)即可建冊，同時(shí)行妊娠早期相關(guān)檢查，包括甲狀腺激素及抗體檢查。本研究中觀察組和對照組孕婦各為120例，早期檢查孕周分別為（11.2±2.0）周、 （11.0±1.8）周，早孕門診采集靜脈血送檢，檢測游離三碘甲狀腺原氨酸（free triiodothyronine，F(xiàn)T3）、游離甲狀腺素（free thyroxine，F(xiàn)T4）、促甲狀腺素（thyroid stimulating hormone，TSH）、TPOAb、TgAb，統(tǒng)計(jì)ATAb陽性者例數(shù)；住院分娩時(shí)，觀察組及對照組孕周分別為（37.1±2.2）周、 （39.0±1.7）周，再次采集靜脈血送檢，同樣檢測FT3、FT4、TSH、TPOAb、TgAb，統(tǒng)計(jì)ATAb陽性者例數(shù)。

1.2.1 標(biāo)本采集：所有研究對象均在清晨空腹采集肘靜脈血3 mL，室溫下靜置1 h后3 500 r/min離心8 min，分離血清，室溫保存，當(dāng)天或第2天送檢。1.2.2 檢測方法：采用電化學(xué)發(fā)光技術(shù)檢測FT3、FT4、TSH、TPOAb、TgAb，使用羅氏Cobase 601全自動電化學(xué)發(fā)光分析系統(tǒng)及其配套試劑和校準(zhǔn)品；采用酶循環(huán)法測定總膽汁酸（total bile acid，TBA）水平，使用貝克曼庫爾特AU5800系列全自動生化分析系統(tǒng)，寧波普瑞柏生物技術(shù)公司提供的試劑及Randox提供的校準(zhǔn)品。

1.2.3 觀察標(biāo)準(zhǔn)：ATAb陽性：TPOAb＞34 IU/mL，TgAb＞115 IU/mL。ICP：①出現(xiàn)其他原因無法解釋的皮膚瘙癢，尤其是瘙癢涉及手掌和腳掌具有ICP提示性；②空腹TBA≥10 μmol/L；③膽汁酸水平正常者，有其他原因無法解釋的肝功能異常，主要是血清丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶和天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高；④皮膚瘙癢和肝功能異常在產(chǎn)后恢復(fù)正常[2]。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理方法 采用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。孕次、ATAb為計(jì)數(shù)資料，TPOAb、TgAb為偏態(tài)分布資料，其余均為正態(tài)分布資料。正態(tài)分布資料以 ±s表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；偏態(tài)分布資料以M（P25，P75）表示，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用n（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

妊娠早期，觀察組與對照組比較，TPOAb明顯升高（Z=-2.309，P=0.021），F(xiàn)T3、FT4、TSH、TgAb及ATAb差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表1。住院分娩時(shí)，觀察組與對照組比，孕周明顯偏早（t=-7.318，P＜0.001），TSH、TPOAb明顯升高（t=3.558，Z=-1.991，P＜0.05），F(xiàn)T3、FT4、TgAb及ATAb差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表2。

表1 觀察組與對照組在妊娠早期臨床資料比較[ n=120， ±s，M（P，P）]2575

表2 觀察組與對照組在住院分娩時(shí)臨床資料比較[ n=120， ±s，M（P，P）]2575

3 討論

ICP病因很多，如高雌激素狀態(tài)：雙胎妊娠、卵巢過度刺激癥及口服復(fù)方避孕藥史，遺傳因素：種族差異、地區(qū)分布性、家族聚集性及再次妊娠的高復(fù)發(fā)率，環(huán)境因素：季節(jié)、環(huán)境中硒含量等。但I(xiàn)CP的確切病因目前尚不十分清楚，除以上因素外可能還有其他因素。據(jù)報(bào)道甲狀腺激素與ICP的發(fā)生可能相關(guān)[3]，異常水平的FT3、FT4及TSH可能通過受體的介導(dǎo)引起免疫紊亂，導(dǎo)致ICP的發(fā)生。甲狀腺激素中TSH是臨床上判斷甲狀腺功能減退最敏感的指標(biāo)，對診斷甲狀腺功能紊亂有重要價(jià)值。因人絨毛膜促性腺激素與TSH存在競爭性抑制作用，在妊娠10～12周TSH降至最低水平，之后隨孕周呈上升趨勢，且不同地區(qū)人群碘攝入水平及甲狀腺激素的基礎(chǔ)水平不同，故妊娠期甲狀激素發(fā)生較大生理性改變，僅通過測定TSH無法對甲狀腺功能的輕度改變做早期篩查。有研究報(bào)道ATAb陽性會引起甲狀腺功能紊亂，且多數(shù)表現(xiàn)為甲狀腺功能減退，導(dǎo)致流產(chǎn)、早產(chǎn)、死胎等諸多嚴(yán)重不良妊娠結(jié)局[4]。GLINOER[5]進(jìn)行的一項(xiàng)前瞻性研究亦顯示，對87例甲狀腺功能正常、TPOAb陽性的女性在孕前及妊娠早期進(jìn)行評估，發(fā)現(xiàn)有近20%女性在妊娠時(shí)TSH＞4 mIU/mL，而且女性在妊娠期為保護(hù)胎兒免受免疫排斥，母體免疫系統(tǒng)會產(chǎn)生適度的免疫抑制，包括ATAb在內(nèi)的諸多自身免疫性抗體均隨孕周呈下降趨勢?？梢婋m然TSH對于診斷甲狀腺功能減退較敏感，但因孕期特殊的生理改變導(dǎo)致孕婦在妊娠早期TSH處于較低水平，甚至低于未妊娠婦女[6]，而ATAb卻處于較高水平，故在妊娠早期檢測ATAb較TSH更有利于臨床操作，減少檢驗(yàn)誤差，對于早期發(fā)現(xiàn)甲狀腺功能紊亂及ICP更有意義。

目前ATAb的檢測主要針對TPOAb和TgAb，因?yàn)門POAb和TgAb是判斷甲狀腺功能異常的標(biāo)志性抗體[7]，而TPOAb不僅是反應(yīng)甲狀腺自身免疫狀態(tài)的最敏感指標(biāo)，也是自身免疫性甲狀腺疾病中的主要抗體[8]。本研究顯示，妊娠早期觀察組TPOAb明顯高于對照組（Z=-2.309，P=0.021），但2組間TSH差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=-0.102，P=0.919），可見ICP患者妊娠早期存在潛在的甲狀腺功能異常者較健康孕婦多；而分娩時(shí)觀察組TPOAb、TSH均明顯高于對照組（Z=-1.991，t=3.558，P＜0.05），可見異常水平的TPOAb可能通過某些機(jī)制導(dǎo)致甲狀腺功能紊亂及ICP的發(fā)生。推測可能的機(jī)制為：①當(dāng)TPOAb與甲狀腺過氧化物酶（thyroid peroxidase，TPO）結(jié)合后抑制酶的活性，引發(fā)補(bǔ)體效應(yīng)，破壞甲狀腺濾泡細(xì)胞，起初由于釋放的甲狀腺激素進(jìn)入血液循環(huán)而導(dǎo)致暫時(shí)性甲亢，隨著病情進(jìn)展，新合成的甲狀腺激素減少，當(dāng)存儲在濾泡膠質(zhì)中的甲狀腺激素耗盡后，血清甲狀腺激素逐漸下降；另一方面，ATAb陽性的甲狀腺上皮組織中，甲狀腺激素對于甲狀腺濾泡上皮內(nèi)環(huán)磷酸腺苷的調(diào)節(jié)作用減弱，亦使甲狀腺激素釋放降低。二者均導(dǎo)致TSH水平升高，而TSH的升高可能是導(dǎo)致ICP的原因之一。在本研究中，TSH水平隨著孕周而逐漸升高，且觀察組較對照組明顯升高（t=3.558，P＜0.001）。②甲狀腺激素降低導(dǎo)致Na+-K+-ATP酶活性降低，能量供應(yīng)減少，引起膽汁酸分泌減少、代謝障礙，形成膽汁淤積，從而使膽酸排出受阻、皮膚瘙癢、肝細(xì)胞損害及血清膽酸水平升高。③ATAb可能通過受體的介導(dǎo)引起機(jī)體免疫失衡，使機(jī)體對雌激素的敏感性增加，亦可導(dǎo)致ICP的發(fā)生[9]。

已有研究證實(shí)，妊娠早期ATAb陽性的孕婦發(fā)生流產(chǎn)、早產(chǎn)、胎盤早剝、死胎的風(fēng)險(xiǎn)大大增加[10]。本研究中，妊娠早期ATAb陽性者在觀察組中占14.17%（17/120），陽性者分娩孕周為（32.6±5.9）周，分娩時(shí)TBA為（40.2±26.3）μmol/L，有死胎、早產(chǎn)、羊水糞染、胎盤早剝、胎兒窘迫、新生兒窒息等不良妊娠結(jié)局者11例，占64.7%（11/17）；陰性者分娩孕周為（36.4±2.9）周，分娩時(shí)TBA為（41.8±28.1）μmol/L，有不良妊娠結(jié)局者32例，占31.1%（32/103）?？梢奍CP患者合并ATAb陽性時(shí)易發(fā)生諸多不良妊娠結(jié)局，提示產(chǎn)科醫(yī)師需加以重視。

妊娠早期ATAb陽性與ICP的發(fā)生和發(fā)展有一定關(guān)系。但本研究只顯示觀察組TPOAb較對照組高，而2組TgAb和ATAb陽性者例數(shù)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，原因可能是：①TPOAb是反應(yīng)甲狀腺自身免疫狀態(tài)最敏感的指標(biāo)；②TPOAb及TgAb陽性值與陰性值數(shù)值相差較大，導(dǎo)致數(shù)據(jù)呈偏態(tài)分布；③ICP有一定的地區(qū)及環(huán)境因素影響，甲狀腺功能亦與地區(qū)碘水平相關(guān)，故有待多地區(qū)大樣本調(diào)查進(jìn)一步驗(yàn)證；④有研究報(bào)道[11]，TRAb在自身免疫性甲狀腺疾病診斷中的特異性、敏感性及準(zhǔn)確性要高于TPOAb和TgAb，且多抗體聯(lián)合檢測的特異性和敏感性要高于單個(gè)抗體檢測，但我院尚未開展TRAb檢測，故有部分ATAb陽性者未被發(fā)現(xiàn)。

總之，妊娠早期監(jiān)測ATAb對于早期發(fā)現(xiàn)ICP有一定意義。妊娠早期ATAb可能與雌激素協(xié)同，通過免疫機(jī)制參與了ICP的發(fā)生和發(fā)展。建議在妊娠早期甚至孕前檢查時(shí)進(jìn)行包括ATAb在內(nèi)的甲狀腺激素篩查，對于了解人群中甲狀腺激素和ATAb水平，及時(shí)發(fā)現(xiàn)甲狀腺功能紊亂和潛在的甲狀腺功能異常有重要意義，有利于ICP的早期發(fā)現(xiàn)、早期治療，減少不良妊娠結(jié)局，促進(jìn)優(yōu)生優(yōu)育，保障圍產(chǎn)期母兒安全。

[1] 江琳琳, 黃佳, 楊冬梓. 抗甲狀腺抗體與妊娠相關(guān)疾病關(guān)系的研究進(jìn)展[J]. 中華婦產(chǎn)科雜志, 2013, 48(3)： 222-224.

[2] 中華醫(yī)學(xué)會婦產(chǎn)科學(xué)分會產(chǎn)科學(xué)組. 妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥診療指南(2015)[J].中華婦產(chǎn)科雜志, 2015,(7)： 481-485.

[3] PINEDA G, AGUAYO J, RIBALTA J, et al. Thyroid function tests in normal pregnant women (third trimester) and in pregnant women with pregnancy cholestasis or with acute hepatitis[J]. Rev Med Chil, 2000, 128(1)： 35-43.

[4] 高波. 甲狀腺自身抗體以及促甲狀腺素與流產(chǎn)的關(guān)系探究[J]. 浙江中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào), 2013, 37(4)： 429-431.

[5] GLINOER D. The regulation of thyroid function in pregnancy： pathways of endocrine adaptation from physiology to pathology[J]. Endocr Rev, 1997, 18(3)： 404-433.

[6] 李建新, 王森, 單忠艷, 等. 妊娠早期母體甲狀腺功能及其抗體異常對妊娠結(jié)局的影響[J]. 中華內(nèi)分泌代謝雜志,2011, 27(11)： 916-919.

[7] ROBAZZI T C, ADAN L F. Autoimmune thyroid disease in patients with rheumatic diseases[J]. Rev Bras Reumatol,2012, 52(3)： 417-430.

[8] 柯文才, 顧蕓霞. 不同妊娠期孕婦甲狀腺激素水平的研究分析[J]. 檢驗(yàn)醫(yī)學(xué), 2015(3)： 224-226.

[9] 周紅, 王秋偉, 曹芳, 等. 孕期甲狀腺功能與妊娠期膽汁淤積癥關(guān)系的臨床研究[J]. 中華全科醫(yī)師雜志, 2011, 10(6)：417-419.

[10] AGHAJANIAN P, SPENCER C A, WILSON M L, et al.Evaluation of risk-factor-based screening for thyroid peroxidase antibody positivity in pregnancy[J]. Clin Endocrinol(Oxf), 2016, 84(3)： 417-422.

[11] 黨樂, 胡雅婷, 張永莉. 多種抗體檢測在甲狀腺疾病診斷中的應(yīng)用價(jià)值[J]. 中國醫(yī)藥導(dǎo)報(bào), 2016, 13(18)： 65-68.

The diagnostic signif i cance of positive thyroid autoantibody in the fi rst trimester in intrahepatic cholestasis of pregnancy

GAO Bo1, LI Hongmei1, SUN Jianli1, YANG Xuefang1, SHEN Beibei2.
1.The Second Department of Obstetrics, Shaoxing Women and Children’s Hospital, Shaoxing, 312000; 2.Department of Nosocomial Infection, Shaoxing Women and Children’s Hospital, Shaoxing, 312000

Objective： To investigate the diagnostic signif i cance of positive antithyroid antibody (ATAb)in the fi rst trimester in intrahepatic cholestasis of pregnancy (ICP). Methods： Select 120 cases of ICP pregnant who delivery in Shaoxing Women and Children’s Hospital with complete data from January 2016 to December 2016 as observation group, randomly selecte 120 cases of healthy pregnant according to the same proportion and during the same period as control group. Free triiodothyronine (FT3), free thyroxine (FT4), thyroid stimulating hormone (TSH), thyroid peroxidase antibody (TPOAb), thyroglobulin antibody (TgAb) are respectively determined in both the fi rst trimester and the time of delivery in our hospital. Then statistics the number of positive ATAb cases. Compare and analyze the data of the two groups. Results： The observation group are compared with the control group, TPOAb in the fi rst trimester increased signif i cantly (Z=-2.309, P=0.021), institutional delivery gestational age signif i cantly earlier (t=-7.318,p＜0.001), TSH and TPOAb increased signif i cantly (t=3.558, Z=-1.991,p＜0.05) Conclusion： There is a certain relationship between positive antithyroid antibody in the fi rst trimester and the occurrence and development of ICP. It have a certain signif i cance to monitor thyroid autoantibody in the fi rst trimester for early detection of ICP.

pregnancy trimester, fi rst; thyroid autoantibody; intrahepatic cholestasis of pregnancy

R714

B

10.3969/j.issn.2095-9400.2017.11.015

2017-04-14

高波（1982-），男，浙江紹興人，主治醫(yī)師，在職碩士生。

賈建敏）