余增淵 孫慧清 李明超 遠孟夢

河南省兒童醫(yī)院新生兒科，河南 鄭州 450000

·論著臨床診治·

振幅整合腦圖對新生兒急性膽紅素腦病早期腦損傷及預后的價值

余增淵 孫慧清△李明超 遠孟夢

河南省兒童醫(yī)院新生兒科，河南 鄭州 450000

目的探討振幅整合腦電圖(aEEG)預測新生兒急性膽紅素腦病早期腦損傷程度及判斷預后的價值。方法選擇河南省兒童醫(yī)院新生兒重癥監(jiān)護室2014-01—2016-01收治的24例急性膽紅素腦病患兒，行aEEG腦功能監(jiān)護，將腦功能監(jiān)測結(jié)果與腦干聽覺誘發(fā)電位(BAEP)以及臨床隨訪結(jié)果進行相關(guān)分析。結(jié)果24例患兒aEEG波形背景識別：連續(xù)正常電壓7例，不連續(xù)電壓15例，爆發(fā)抑制2例，癲癇性活動10例，單次驚厥5例，反復驚厥1例，癲痢持續(xù)狀態(tài)4例；睡眠覺醒周期(SWC)記錄：成熟5例，不成熟15例，4例無。aEEG異常程度分類：輕度異常17例；重度異常7例。6月齡隨訪時，13例aEEG恢復正常，5例輕度異常，4例重度異常，2例死亡。BAEP 監(jiān)測結(jié)果：輕度異常4例，中度異常9例，重度異常11例，急性期aEEG與BAEP異常程度呈正相關(guān)。6月齡隨訪測發(fā)育商(DQ)，急性期aEEG輕度異常及重度異?；純侯A后比較差異有統(tǒng)計學意義(χ2=13.008，P<0.001)；SWC不同患兒預后比較差異有統(tǒng)計學意義(χ2=14.400，P=0.006)，aEEG異常程度、SWC與近期預后等級相關(guān)分析提示存在相關(guān)性(r=0.734、0.525，P<0.01)。結(jié)論aEEG有助于早期識別急性膽紅素腦損傷程度并判斷預后，為早期干預提供可靠依據(jù)。

振幅整合腦電圖；新生兒；高膽紅素血癥；腦損傷；預后

新生兒急性膽紅素腦病是新生兒期嚴重高膽紅素血癥導致的急性神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙，病死率和致殘率均很高[1]。膽紅素腦病的臨床診斷主要依賴患兒病史和臨床表現(xiàn)，對嚴重程度及預后判定缺少客觀依據(jù)，治療滯后，家長也容易放棄救治。如何在早期快速判斷膽紅素腦損傷的嚴重程度，并預測預后，為臨床醫(yī)生提供可靠的客觀依據(jù)，實施積極有效治療，對減少病死率和致殘率至關(guān)重要。振幅整合腦電圖(amplitude-integrated electroencephalography，aEEG)是一種國內(nèi)外公認的簡單﹑便攜﹑無創(chuàng)的腦功能監(jiān)測方法，目前研究多集中在窒息后缺氧缺血性腦損傷[2]、低血糖腦損傷[3]、早產(chǎn)兒腦發(fā)育及預后[4]、以及遺傳代謝性疾病[5]。而在急性膽紅素腦病方面研究較少，特別是腦損傷急性期和隨訪時aEEG的變化特點尚未見報道。本研究通過監(jiān)測aEEG在急性膽紅素腦病患兒的特點，以及對患兒的跟蹤隨訪，探討aEEG預測早期腦損傷程度及判斷預后的價值。

1 對象和方法

1．1研究對象收集河南省兒童醫(yī)院新生兒重癥監(jiān)護室2014-01—2016-01收治的急性膽紅素腦病患兒，入選標準：(1)胎齡37～42周；(2)出生體質(zhì)量2 500～4 000 g；(3)日齡≤7 d；(4)參照Johnson等[6]急性膽紅素腦病標準：高膽紅素血癥的同時至少有以下3項表現(xiàn)，激惹、肌張力增高伴早期頭后仰及角弓反張；另加下列中的1項；嗜睡、拒食、肌張力交替改變，哭聲高尖及腦干聽覺誘發(fā)電位不能通過。

排除標準：(1)有宮內(nèi)窘迫及窒息史；(2)先天性耳聾病史；(3)先天畸形；(4)遺傳代謝??；(5)除黃疸外存在的腦損傷改變(顱內(nèi)感染、顱內(nèi)出血、腦軟化)。共收集符合標準的病例24例。本研究遵循的程序符合本院人體試驗委員會所制定的倫理學標準，得到該委員會批準，征得受試對象監(jiān)護人的知情同意，并簽署知情同意書。

1．2方法

1．2．1 腦干聽覺誘發(fā)電位(brainstem auditory evoked potential，BAEP)檢查：采用腦干誘發(fā)電位反 應儀(IHS，美國智聽)，使用紐扣式電極，分別置于前額正中、鼻根部、同側(cè)和對側(cè)乳突。BAEP異常程度分級[7]：1級正常；2級輕度異常：Ⅰ～Ⅴ波分化好，Ⅰ、Ⅲ、Ⅴ波潛伏期延長或波間潛伏期延長，峰間潛伏期比>1，Ⅴ/Ⅰ波幅比<0.15；3級中度異常：Ⅲ和(或)Ⅴ波重復差、分化不良或Ⅴ波消失；4級重度異常：僅存Ⅰ波或各波均缺失。

1．2．2 腦功能監(jiān)測方法：入選患兒均應用NicoletOne Monitor監(jiān)測腦功能，持續(xù)記錄24 h，記錄來自P3、P4、F3、F4四個電極的雙通道aEEG、睡眠-覺醒周期(sleep-wake cycle，SWC)以及同時期的雙通道常規(guī)腦電圖，P3、P4兩電極的距離75 mm，參考電極位置為頭頂中央向前25 mm額中線上，以半對數(shù)形式6 cm/h輸出形成的以波幅形式表現(xiàn)的波譜帶，單位為μV。6月齡隨訪時復測aEEG，記錄4 h。

1．2．3 腦功能結(jié)果判定：根據(jù)aEEG的分類標準[8]，aEEG 背景活動分類：(1)連續(xù)正常電壓：連續(xù)電活動下邊界電壓7～10 μV，上邊界電壓10～25 μV；(2)不連續(xù)電壓：背景活動不連續(xù)，下邊界<5 μV，上邊界電壓>10 μV；(3)連續(xù)低電壓：背景活動連續(xù)，電壓<5 μV或在5 μV上下波動；(4)爆發(fā)抑制：不連續(xù)的背景活動，間歇期電壓極低，間有高幅爆發(fā)，爆發(fā)波>25 μV；(5)電靜止：極低電壓，可<3～5 μV。aEEG 異常程度判斷：(1)連續(xù)正常電壓為正常；(2)不連續(xù)電壓或連續(xù)正常電壓合并單次驚厥活動為輕度異常；(3)其余背景活動或反復驚厥、癲癇持續(xù)狀態(tài)均劃為重度異常[9]。SWC 分析：(1)無SWC：aEEG 背景活動無正弦樣改變；(2)不成熟SWC：下邊界有周期樣變化但不完全；(3)成熟SWC：有明顯的正弦樣改變，且周期持續(xù)20 min 以上。

1．3隨訪出院患兒均在我院新生兒隨訪門診接受早期康復訓練，輕癥者采取家庭化，重癥者家庭聯(lián)合門診。采用首都兒科研究所編制的《0～6歲小兒神經(jīng)心理發(fā)育檢查表》(心量表)在6月齡進行精神運動發(fā)育評估，由專業(yè)醫(yī)生測量其發(fā)育商(developmental quotient，DQ)，并復查aEEG。DQ分級標準：≥130為優(yōu)秀，115～129為中上，85～114為中等，70～84為中下，≤69為智能低下。本研究將DQ≥85視為發(fā)育正常，DQ<85為發(fā)育落后[10]。

2 結(jié)果

2．1臨床資料入選符合標準的研究對象24例。病因診斷：單純?nèi)苎?3例，其中ABO溶血10例，Rh溶血3例；嚴重感染8例，其中敗血癥3例，肺炎2例，臍炎2例，壞死性小腸結(jié)腸炎1例；紅細胞增多癥1例；ABO溶血合并膿皰疹1例，Rh溶血合并肺炎1例。嚴重感染的患兒均已行腦脊液檢查，排除顱內(nèi)感染。按照aEEG診斷標準，輕度異常17例，重度異常7例，2組胎齡、出生體質(zhì)量和發(fā)病日齡方面差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。aEEG輕度異常組血膽紅素峰值(440.83±54.84)μmol/L，aEEG重度異常組血膽紅素峰值(579.40±89.38)μmol/L，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.001)。見表1。

2．2 BAEP檢查結(jié)果所有入選患兒接受BAEP檢查均異常。4例Ⅰ、Ⅲ、Ⅴ波潛伏期均延長，反應閾值30～40 dB；9例出現(xiàn)Ⅲ波、Ⅴ波分化不良或Ⅴ波消失，反應閾值50～70 dB；11例出現(xiàn)無波形分化，反應閾值80 dB以上。按照BAEP異常標準分類，輕度異常4例，中度異常9例，重度異常11例。

2．3 aEEG監(jiān)測結(jié)果(1)急性期：aEEG背景活動：連續(xù)正常電壓7例，不連續(xù)電壓15例，爆發(fā)抑制2例。癲癇性活動10例，單次驚厥5例，反復驚厥1例，癲癇持續(xù)狀態(tài)4例。睡眠-覺醒周期(SWC)記錄：成熟5例，不成熟15例，4例無。aEEG異常程度分類：輕度異常17例；重度異常7例(圖1～3)。aEEG重度異常患兒的頭顱MRI檢查均存在蒼白球的信號改變(圖4～5)。(2)6月齡隨訪：13例aEEG恢復正常，均來自于急性期aEEG輕度異?；純海溆?例仍輕度異常；7例aEEG重度異常者1例變?yōu)檩p度異常，4例仍重度異常，2例死亡。見表2。

2．4 aEEG異常程度與BAEP相關(guān)分析17例aEEG輕度異常的患兒中4例BAEP輕度異常，9例中度異常，4例重度異常。7例aEEG重度異常的患兒中BAEP均重度異常。統(tǒng)計學檢驗提示χ2=11.679，P=0.003；Spearman等級相關(guān)系數(shù)為0.654，P=0.001，提示aEEG與BAEP異常程度呈正相關(guān)。見表1。

2．5隨訪結(jié)果24例患兒中2例死亡，系重度aEEG患兒，為反復抽搐致呼吸衰竭，喂養(yǎng)困難所致，實際隨訪22例。17例輕度aEEG患兒中15例發(fā)育正常，DQ≥85，2例發(fā)育落后，DQ<85。5例重度aEEG患兒中1例發(fā)育正常，4例發(fā)育落后。6例發(fā)育落后患兒主要表現(xiàn)為癲癇和智力低下。

2．6 aEEG監(jiān)測結(jié)果與預后相關(guān)性17例輕度aEEG患兒在6月齡隨訪時，15例發(fā)育正常，2例發(fā)育落后；7例重度aEEG患兒中1例發(fā)育正常，4例發(fā)育落后，2例死亡，預后比較差異有統(tǒng)計學意義(χ2=13.008，P<0.001)，Spearman等級相關(guān)系數(shù)為0.734，P<0.001。見表2。24例患兒SWC記錄：5例成熟，15例不成熟，4例無。5例SWC成熟中4例發(fā)育正常，1例發(fā)育落后；15例SWC不成熟中12例發(fā)育正常，3例落后；4例無SWC中2例發(fā)育落后，2例死亡，預后比較差異有統(tǒng)計學意義(χ2=14.400，P=0.006)，Spearman等級相關(guān)系數(shù)為0.525，P=0.005，提示腦功能監(jiān)測與預后呈正相關(guān)。見表3。

表2 aEEG異常程度變化情況及近期預后 (n)

表3 SWC與近期預后 (n)

圖1 aEEG重度異常，不連續(xù)電壓，無睡眠-覺醒周期，癲癇持續(xù)狀態(tài)，患兒治療期間死亡

圖2 aEEG重度異常，無睡眠-覺醒周期，爆發(fā)抑制(+)，≥100次/h，自動出院后死亡

圖3 aEEG重度異常，連續(xù)正常電壓，不成熟睡眠-覺醒周期，反復癲癇活動，發(fā)育落后

圖4 患兒日齡6 d，aEEG重度異常，癲癇持續(xù)狀態(tài)，T1WI示雙側(cè)蒼白球高信號影，T2WI無明顯信號改變

圖5 患兒日齡7 d，aEEG重度異常，癲癇持續(xù)狀態(tài)，T1WI示雙側(cè)蒼白球高信號影，T2WI無明顯信號改變

3 討論

新生兒膽紅素腦病由于其高致殘率，目前仍是臨床關(guān)注的問題。在發(fā)達國家，膽紅素腦病發(fā)生率已大大降低。而在我國，由于新生兒膽紅素篩查并不完善，新生兒急性膽紅素腦病發(fā)生并不少見，甚至近年有回升趨勢[11]。膽紅素腦病急性腦損傷是可逆的，但早期臨床癥狀輕微，不典型，治療常滯后，耽誤最佳治療時機，造成了不可逆的腦損傷，發(fā)展成核黃疸。目前，頭顱MRI及BAEP是膽紅素腦病的主要輔助檢查。但兩者均存在專業(yè)知識和檢測環(huán)境要求高的問題，特別是一些危重新生兒，不宜搬動，無法及時檢查。而部分急性膽紅素腦病患兒以驚厥發(fā)作為主要表現(xiàn)，故早期行aEEG檢查更加可行方便。近年來，aEEG作為一種新的簡便、有效的神經(jīng)功能評估方法受到推崇。aEEG 操作簡單、圖形直觀、容易分析，新生兒醫(yī)生經(jīng)過培訓即可掌握。aEEG 的特點是客觀性、連續(xù)性、無創(chuàng)性，可準確評估腦電背景活動、治療療效及神經(jīng)系統(tǒng)預后[12-13]，并被作為兒童腦死亡判定標準技術(shù)規(guī)范之一[14]。

本研究對24例急性膽紅素腦病患兒早期行aEEG檢測，17例輕度異常，7例重度異常，異常率100%，說明aEEG早期可有效鑒別腦損傷。BAEP是目前膽紅素腦病診斷的主要輔助手段。有研究發(fā)現(xiàn)，在腦干輕微受損而臨床無癥狀時，BAEP就能捕捉到感覺神經(jīng)生物電活動的變化，能更早期、更敏感地反映神經(jīng)功能狀態(tài)，目前被認為是早期判斷高膽紅素血癥神經(jīng)毒性的敏感指標[15-16]。本研究顯示，aEEG與BAEP異常程度呈正相關(guān)。表明aEEG和BAEP一樣，可作為早期判斷膽紅素腦病嚴重程度的敏感指標，為臨床早期干預提供依據(jù)。

本研究中24例患兒經(jīng)早期干預治療后，6月齡時隨訪，并行近期預后評估。除2例死亡外，22例進行了隨訪，行心量表測評，并復查aEEG。心量表是對大運動、精細運動、適應能力、語言、社會行為5個功能區(qū)進行檢測，測出DQ值。研究表明[17]，6個月齡內(nèi)的DQ值與以后的智能發(fā)育密切相關(guān)，行心量表檢查能及時發(fā)現(xiàn)智能發(fā)育偏離，用于指導早期干預治療。本研究顯示，急性期aEEG背景活動和SWC與患兒預后存在相關(guān)性。2例死亡患兒急性期aEEG均重度異常；6例發(fā)育落后患兒4例急性期aEEG重度異常，2例aEEG輕度異常，死亡及發(fā)育落后患兒aEEG共同特點為不連續(xù)電壓，癲癇持續(xù)狀態(tài)，爆發(fā)抑制，2例死亡患兒同時出現(xiàn)SWC消失(圖1～3)。羅芳等[18]報道的NICU神經(jīng)系統(tǒng)高風險患兒中，膽紅素腦病組預后不良患兒aEEG是以爆發(fā)抑制、不連續(xù)電壓和癲癇持續(xù)狀態(tài)為主要表現(xiàn)模式，與本研究相符。

17例急性期aEEG輕度異常者，只有2例發(fā)育落后，DQ<85，無1例死亡，與aEEG重度異?；純侯A后比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.001)。提示急性期aEEG輕度異常者預后大多良好，而重度異常者預后往往不良。急性期與隨訪復查aEEG的變化顯示，急性期aEEG輕度異常大部分恢復正常，7例aEEG重度異常中4例仍重度異常，2例死亡，表明輕度異常者經(jīng)積極治療更容易恢復正常，提示高膽紅素血癥對大腦皮質(zhì)電活動存在可逆性的影響，也說明早期積極干預治療可以減少神經(jīng)系統(tǒng)損害。

SWC的成熟化是腦發(fā)育成熟的標志。本研究發(fā)現(xiàn)，急性期SWC的成熟度與臨床預后呈正相關(guān)。特別是缺失SWC的4例患兒，預后極差，2例發(fā)育落后，2例死亡，與楊磊等[19]的研究結(jié)果相符。楊磊在早產(chǎn)兒顱內(nèi)出血aEEG中發(fā)現(xiàn)，嚴重顱內(nèi)出血患兒，SWC缺失率高，預后更差。Zhang等[20]研究了203例高膽紅素血癥新生兒aEEG中SWC變化特點發(fā)現(xiàn)，隨著血液中膽紅素水平的不斷升高，SWC異常率明顯增加，在SWC缺失患兒中，平均膽紅素峰值是最高的，認為通過觀察早期SWC的變化，有助于預測高膽紅素血癥患兒的神經(jīng)預后。膽紅素腦損傷時受累的神經(jīng)核團主要為基底節(jié)的蒼白球和底丘核。而下丘腦-蒼白球環(huán)路參與睡眠覺醒周期的維持，并與腦皮質(zhì)神經(jīng)元電活動密切相關(guān)。故膽紅素腦損傷常常引起SWC的不成熟，嚴重時導致缺如。也說明aEEG中如出現(xiàn)較成熟的SWC，提示預后相對良好。因此，aEEG作為一種無創(chuàng)、有效的腦功能監(jiān)測工具，能夠早期預測膽紅素腦病嚴重程度并判斷預后。

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Applicationvalueofamplitude-integratedelectroencephalographyinthepredictiononearlybraindamageandprognosisinneonateswithacutebilirubinencephalopathy

YUZengyuan，SUNHuiqing，LIMingchao，YUANMengmeng

DepartmentofNeonatal，HenanChildren'sHospital，Zhengzhou450000，China

ObjectiveTo explore the value of amplitude-integrated electroencephalographic (aEEG) in predicting the degree of early brain damage and prognosis in neonates with acute bilirubin encephalopath．MethodsFrom January 2014 to January 2016，24 cases with acute bilirubin encephalopathy in our NICU were chosen．All children

aEEG monitoring，and the results of functional brain，brainstem auditory evoked potential (BAEP) and the results of clinical prognosis were analyzed．ResultsThe characteristics of aEEG tracings in these infants were shown continuous normal voltage (7 cases)，discontinuous voltage (15 cases)，burst-suppression (2 cases)；10 infants had electrical seizures：single seizure (5 cases)，repetitive seizures (1 case)，and status epilepticus (4 cases)；Sleep wake cycle (SWC) recording：mature SWC (5 cases)，immature SWC (15 cases)，no SWC (4 cases)．The judgment of abnormal level：17 cases had mildly abnormal aEEG and 7 cases had severe abnormalities．For the result of 6 months follow-up，there were 13 cases of aEEG returned to normal，5 cases of mild abnormalities，4 cases of severe abnormalities，2 cases of death．The results of BAEP：4 cases of mild abnormalities，9 cases of moderate abnormalities，11 cases of severe abnormalities，the abnormality degree of BAEP was positively correlation with acute aEEG．Developmental quotient (DQ) of these newborns were followed up for 6 months，there was statistical difference in prognosis between neonates with mild aEEG and severe abnormalities in acute stage(χ2=13.008，P<0.001)．There were significant differences in the prognosis of neonates with SWC(χ2=14.400，P=0.006)．The results of aEEG classification and sleep wake cycle were correlated with the prognosis of the neonates(r=0.734，0.525，P<0.01)．ConclusionaEEG is helpful for early identification in acute bilirubin brain damage and prognosis，can provide a reliable basis for early intervention．

Amplitude-integrated electroencephalogram；Neonates；Hyperbilirubinemia；Brain injuries；Prognosis

10.3969/j.issn.1673-5110.2017.23.014

河南省醫(yī)學科技攻關(guān)項目(編號：201403260)

△通信作者：孫慧清(1973-)，女，博士，主任醫(yī)師。研究方向：新生兒疾病。Email：s_huiqing@sina．com

R722.1

A

1673-5110(2017)23-0054-06

(收稿 2017-07-10)

夏保軍

信息：余增淵，孫慧清，李明超，等．振幅整合腦圖對新生兒急性膽紅素腦病早期腦損傷及預后的價值[J]．中國實用神經(jīng)疾病雜志，2017，20(23)：54-59．