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托伐普坦治療難治性心力衰竭的臨床療效及安全性分析

陳潔，楊冠蕊，苗狀狀，張竹林，張麗貞

目的探討托伐普坦治療難治性心力衰竭的臨床療效和安全性。方法選擇我院2016年6月—2017年3月確診的難治性心力衰竭病人65例，其中32例為藥物組，采用托伐普坦+常規(guī)治療；33例為對(duì)照組，采用常規(guī)治療。用藥7d，比較藥物組治療前后尿量變化；兩組治療前后N末端腦鈉肽前體(NT-proBNP)、血清鉀離子、鈉離子、血肌酐、尿酸、谷丙轉(zhuǎn)氨酶水平變化及不良反應(yīng)。結(jié)果藥物組治療后尿量顯著增加(P<0.05)。兩組治療后較治療前NT-proBNP均顯著降低(P<0.05)；組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。藥物組較對(duì)照組治療后血清鈉離子顯著升高、血肌酐顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。藥物組2例發(fā)生高鈉血癥，3例口干，經(jīng)減小藥物劑量緩解。結(jié)論托伐普坦能有效緩解體液潴留、治療低鈉血癥，同時(shí)不影響腎功能。

難治性心力衰竭；托伐普坦；低鈉血癥；N末端腦鈉肽前體；鉀離子；鈉離子；血肌酐；尿酸；谷丙轉(zhuǎn)氨酶

心力衰竭是許多心血管疾病的終末階段，難治性心力衰竭指病人雖經(jīng)嚴(yán)格優(yōu)化內(nèi)科治療，但心力衰竭癥狀仍難以控制，常伴有心源性惡病質(zhì)，需反復(fù)長(zhǎng)期住院。難治性心力衰竭常伴有容量負(fù)荷過(guò)重、利尿劑抵抗、電解質(zhì)紊亂、腎功能不全等，而常規(guī)袢利尿劑療效差。新型利尿劑托伐普坦是選擇性血管加壓素V2受體拮抗劑，它通過(guò)阻止血管加壓素和集合管V2受體結(jié)合，使水通道蛋白-2不能移動(dòng)至細(xì)胞膜表面，抑制尿液濃縮，不增加電解質(zhì)排出同時(shí)發(fā)揮利尿效果[1-3]。本研究旨在探討托伐普坦治療難治性心力衰竭的臨床療效和安全性。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象與分組 選擇2016年6月—2017年3月我院心內(nèi)科明確診斷的65例難治性心力衰竭病人，均經(jīng)臨床體格檢查、X線檢查、超聲心動(dòng)圖及相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查確診，包括各種病因引起的難治性心力衰竭，入院時(shí)心功能Ⅲ級(jí)～Ⅳ級(jí)，左室射血分?jǐn)?shù)≤40%，合并水鈉潴留或等容量或高容量性低鈉血癥者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定，隨時(shí)有心臟驟停風(fēng)險(xiǎn)者；②嚴(yán)重肝腎功能不全者，血肌酐(Cr)水平>正常高限2倍及以上者；③合并低血容量者；④合并急性腦卒中者。對(duì)照組33例，給予心力衰竭常規(guī)藥物，男20例，女13例，年齡31歲～81歲(60.6歲±13.6歲)；藥物組32例，采用托伐普坦+常規(guī)治療，男19例，女13例，年齡31歲～84歲(61.2歲±13.0歲)。兩組一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 方法 本研究所有病人均給予心力衰竭常規(guī)治療，包括常規(guī)利尿劑、強(qiáng)心劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)/血管緊張素受體拮抗劑(ARB)、β受體阻滯劑等。治療中，藥物種類和劑量根據(jù)病人病情程度、類型、病人對(duì)藥物的反應(yīng)等而定。

1.2.1 藥物組 在常規(guī)治療基礎(chǔ)上，加用口服托伐普坦(浙江大冢制藥有限公司，商品名：蘇麥卡)治療，起始劑量7.5mg，每日1次，根據(jù)臨床癥狀、尿量、血鈉濃度調(diào)整藥物劑量，用藥時(shí)間7d。收集病人用藥3d～7d除托伐普坦外利尿劑應(yīng)用情況，以至少一種利尿劑減少50%劑量記為利尿劑減量；收集用藥前3天至用藥第1天的24h尿量并計(jì)算均值作為用藥前尿量，收集用藥3d～7d24h尿量，并計(jì)算均值作為用藥后尿量。收集用藥前3d內(nèi)某1次空腹靜脈血檢測(cè)N末端腦鈉肽前體(NT-proBNP)、血清鉀離子濃度、鈉離子濃度、血肌酐、血尿酸、谷丙轉(zhuǎn)氨酶水平作為用藥前數(shù)據(jù)；收集用藥后3d～7d中某1次空腹靜脈血檢測(cè)的上述指標(biāo)作為用藥后數(shù)據(jù)。

1.2.2 對(duì)照組 入院后即給予常規(guī)利尿劑，記錄入院后第1次空腹靜脈血檢查數(shù)據(jù)使用常規(guī)利尿劑后3d～7d中某1次靜脈血檢查的上述結(jié)果作為用藥后生化數(shù)據(jù)。

1.3 觀察指標(biāo) ①藥物組加用托伐普坦后尿量較使用托伐普坦前常規(guī)利尿劑使用期間尿量的變化；②兩組治療前后生化指標(biāo)水平變化；③不良反應(yīng)發(fā)生情況。

2 結(jié) 果

2.1 兩組病人一般資料比較 兩組病人年齡、性別比例、射血分?jǐn)?shù)、左室舒張末內(nèi)徑等一般資料對(duì)比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。詳見(jiàn)表1。

表1 兩組病人一般資料比較

2.2 藥物組用藥劑量及對(duì)尿量影響 托伐普坦劑量為(9.6±6.3)mg/d，最高劑量為18.75mg/d。藥物組病人在常規(guī)利尿劑基礎(chǔ)上加用托伐普坦，用藥前后尿量分別為(2 030.9±715.8)mL、(3 115.4±156.5)mL，用藥后尿量顯著增加，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。其中16例將原有利尿劑減量。

2.3 兩組生化指標(biāo)比較 兩組治療后較治療前NT-proBNP值均顯著降低(P<0.05)，兩組組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.74)。兩組治療前后血清鉀離子濃度差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；藥物組治療后較治療前血清鈉離子濃度顯著升高，對(duì)照組治療后較治療前血清鈉離子濃度顯著減低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，兩組組間比較，藥物組較對(duì)照組血清鈉離子濃度顯著升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。肝腎功能方面：兩組病人治療前后對(duì)血肌酐、谷丙轉(zhuǎn)氨酶無(wú)明顯影響。藥物組治療后較治療前血肌酐略升高，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.39)；對(duì)照組治療后較治療前血肌酐顯著升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；兩組組間比較，對(duì)照組血肌酐升幅顯著高于藥物組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見(jiàn)表2。

表2 兩組病人治療前后生化指標(biāo)比較(±s)

2.4 不良反應(yīng) 服用托伐普坦藥物病人2例發(fā)生高鈉血癥，3例發(fā)生口干癥狀，均經(jīng)減少劑量好轉(zhuǎn)。

3 討 論

心力衰竭是各種心血管疾病的終末期表現(xiàn)。難治性心力衰竭指心衰經(jīng)嚴(yán)格優(yōu)化內(nèi)科治療，癥狀仍不能控制，反復(fù)住院者，臨床表現(xiàn)多為頑固性水鈉潴留、利尿劑抵抗、頑固性低鈉血癥、腎功能不全并呈進(jìn)行性惡化、嚴(yán)重低血壓等。難治性心衰合并水鈉潴留者，有效利尿是關(guān)鍵[4-5]。常規(guī)利尿劑包括噻嗪類利尿劑、袢利尿劑等，其作用機(jī)制是通過(guò)抑制腎臟對(duì)血鈉的重吸收達(dá)到利尿目的，因此導(dǎo)致血清電解質(zhì)的丟失及神經(jīng)體液機(jī)制的激活，且增加血管加壓素釋放，加重水鈉潴留，降低滲透壓[6]。常規(guī)袢利尿劑療效較差，常合并利尿劑抵抗，并引起電解質(zhì)紊亂、腎功能損害等不良反應(yīng)發(fā)生，低鈉血癥不易糾正，給心衰治療帶來(lái)很大困難[7-8]。

選擇性血管加壓素V2受體拮抗劑托伐普坦是一種新型的利尿藥物，它通過(guò)阻止血管加壓素和腎臟集合管V2受體的結(jié)合，使水通道蛋白-2不能移動(dòng)到細(xì)胞膜表面，抑制腎臟集合管對(duì)水分重吸收，不增加電解質(zhì)排出同時(shí)發(fā)揮利尿效果。托伐普坦不引起神經(jīng)體液機(jī)制的激活，與常規(guī)利尿劑合用可增加其利尿效果，減少不良反應(yīng)，糾正低鈉血癥，對(duì)腎功能有保護(hù)作用[9-10]。

本研究結(jié)果顯示，難治性心力衰竭病人常規(guī)利尿劑效果不佳者，在袢利尿劑基礎(chǔ)上合用托伐普坦后尿量進(jìn)一步明顯增加，且使常規(guī)利尿劑使用劑量減少。使用托伐普坦的藥物組治療前后比較血鈉顯著升高，血NT-proBNP顯著降低，血清鉀及血肌酐治療前后變化無(wú)顯著差別。常規(guī)治療的對(duì)照組治療前后血鈉顯著減少，NT-proBNP顯著降低，血肌酐顯著升高，血鉀無(wú)顯著改變。兩組治療前后比較，NT-proBNP變化無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示改善心衰指標(biāo)方面兩組效果無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。常規(guī)利尿劑可引起低鈉血癥，并使腎功能受損。托伐普坦組可有效糾正低鈉血癥，治療效果顯著，且對(duì)腎功能無(wú)不良影響，較常規(guī)袢利尿劑可減少或減輕腎損害。同時(shí)觀察托伐普坦用藥劑量與血鈉水平呈劑量相關(guān)性，較高劑量者易引起高鈉血癥，減量后血鈉水平可下降。因此，新型利尿劑托伐普坦能有效緩解體液潴留，有效治療低鈉血癥。同時(shí)不影響腎功能，有文獻(xiàn)報(bào)道可減少或減輕腎損害的發(fā)生[11-12]，為難治性心力衰竭的治療提供新思路。推薦應(yīng)用該藥物應(yīng)全面查體，重點(diǎn)關(guān)注是否存在頸靜脈怒張、肝頸回流征陽(yáng)性、肺部濕羅音、水腫等容量負(fù)荷過(guò)重的癥狀體征，同時(shí)完善血鈉濃度等檢查評(píng)價(jià)病人的電解質(zhì)平衡狀態(tài)，嚴(yán)格篩選等容量或高容量性低鈉血癥病人或容量負(fù)荷過(guò)重的心衰病人作為用藥對(duì)象[13-14]，腎功能已嚴(yán)重受損或出現(xiàn)少尿甚至無(wú)尿的病人應(yīng)慎重使用[15]。

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10.3969/j.issn.1672-1349.2017.23.029

1672-1349(2017)23-3039-03

山西省心血管病醫(yī)院(太原 030024)，E-mail3513037347@qq.com

信息：陳潔，楊冠蕊，苗狀狀，等.托伐普坦治療難治性心力衰竭的臨床療效及安全性分析J.中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2017，15(23)：3039-3041.

2017-08-21)

(本文編輯 薛妮)