黃秋菊，青 春，杜鎮(zhèn)鴻

乳腺癌是臨床上常見的婦女惡性腫瘤，起源于乳腺實質上皮，具有局部侵襲力與遠處轉移傾向。研究顯示，乳腺癌的發(fā)病率約占全身惡性腫瘤的7.0%～10.0%，以乳腺腫塊、乳頭溢液、腋窩淋巴結腫大為主要臨床癥狀，對患者的生活質量造成嚴重影響[1]。早期診斷、治療對乳腺癌的發(fā)生、預后具有重要作用，臨床發(fā)現(xiàn)癌胚抗原（carcinoembryonic antigen, CEA）、糖類抗原19-9（carbohydrate antigen 19-9, CA19-9）作為臨床常見腫瘤標記物，在乳腺癌發(fā)展過程中發(fā)揮重要作用，其水平變化與病情具有密切聯(lián)系[2]。本研究通過電化學發(fā)光免疫分析（electrochemiluminescence immunoassay, ECLIA）技術對成都363醫(yī)院核醫(yī)學科50例乳腺癌與50例健康女性體檢者進行CEA、CA19-9兩種腫瘤標記物檢測，并分析其單獨及聯(lián)合檢測在乳腺癌中的診斷及預后價值，現(xiàn)報道如下。

1 對象與方法

1.1 對象 選取我院2016-01至2016-10收治的乳腺癌患者（n=50）與同期在我院體檢的女性健康體檢者（n=50）為研究對象。乳腺癌診斷參照中國抗癌協(xié)會乳腺癌診治指南與規(guī)范（2015版）[3]，均經(jīng)病理組織學檢查確診；疾病類型：浸潤性導管癌19例，浸潤性小葉癌15例，黏液腺癌16例；臨床分期采用1959年國際抗癌聯(lián)盟建議，并于1978年經(jīng)修改的TNM國際分期法，即腫瘤（tumor，T）表示癌腫本身的生長情況，包括腫瘤大小和它的浸潤；淋巴結（node，N）表示區(qū)域淋巴結的轉移程度；轉移（metastasis，M）表示遠位臟器有無血行轉移。50例乳腺癌患者TNM分期包括Ⅰ期8例，Ⅱ期22例，Ⅲ期15例，Ⅳ期5例。

1.2 納入及排除標準 納入標準：（1）患者主要依據(jù)術前超聲、穿刺活檢、術后病理診斷和證實；（2）主要采用影像學檢查證實患者復發(fā)轉移；（3）化療前患者的卡氏（Karnofsky，KPS）評分≥ 70分；（4）化療前取得患者及其家屬的知情同意。排除標準：（1）合并嚴重的肝腎功能障礙和其他原發(fā)性腫瘤者；（2）本研究前已接受過免疫治療、化療者；（3）治療過程不能耐受者；（4）臨床資料不全者。

1.3 檢測方法 所有被檢測者均在早晨8：00抽取3 ml肘靜脈血，以4000 r/min，半徑100 mm離心機進行10 min離心，提取血清，保存至－20℃待檢。采用ECLIA技術檢測CEA、CA19-9水平，儀器為Cobas e601型全自動電化學發(fā)光免疫分析系統(tǒng)，試劑盒購自武漢優(yōu)爾生科技股份有限公司，操作步驟均嚴格按試劑盒說明書進行，兩種腫瘤標記物的正常值為CA19-9＜27 U/ml，

1.4 觀察指標 檢測乳腺癌患者和健康患者的CEA、CA19-9濃度水平；分析乳腺癌患者不同病理類型、臨床分期與外周血CA19-9、CEA水平的關系；觀察并記錄CEA、CA19-9腫瘤標記物單獨及聯(lián)合檢測的靈敏度與特異度；檢測手術治療后0.5、3、6個月乳腺癌患者CA19-9、CEA水平變化。

1.5 統(tǒng)計學處理 采用SPSS 19.0統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量資料以表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，多組樣本間均數(shù)比較采用單因素方差分析，隨時間變化的指標水平比較采用重復測量方差分析進行比較，進一步兩兩比較采用LSD-t檢驗；計數(shù)資料以頻數(shù)和率表示，組間比較采用Person χ2檢驗。采用受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線進行診斷試驗分析，分析CA19-9、CEA單獨及聯(lián)合檢測的靈敏度、特異度。以雙側P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1 一般資料 健康體檢者年齡38～77歲，平均（54.16±8.52）歲。乳腺癌患者年齡34～75歲，平均（52.49±7.58）歲；兩組年齡資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。乳腺癌患者治療方式：根據(jù)患者腫瘤大小及位置選擇手術方式，包括全乳切除術1例，單純乳腺切除加腋窩淋巴結清掃（Auchincloss術）38例，Patey術11例。術后常規(guī)予蒽環(huán)類為主、蒽環(huán)類聯(lián)合紫杉醇方案進行化療，并佐以中藥支持治療。

2.2 乳腺癌患者術前與健康體檢者CA19-9、CEA檢測水平比較 乳腺癌組術前CA19-9（40.12±30.08）U/ml、CEA（10.48±3.47）g/L檢測水平均明顯高于健康體檢組的 CA19-9（12.91±4.75）U/ml 及 CEA（4.68±2.24）g/L，差異均具有統(tǒng)計學意義（t=6.318，P＜0.001；t=9.930，P＜0.001）。

2.3 兩種腫瘤標記物與乳腺癌類型及臨床分期之間的關系 不同病理類型乳腺癌患者之間CA19-9水平比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；但CEA水平比較差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），進一步兩兩比較顯示：浸潤性導管癌、浸潤性小葉癌、黏液腺癌的CEA水平逐漸呈現(xiàn)升高趨勢（P＜0.05）。乳腺癌患者不同臨床分期CEA水平比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；不同臨床分期CA19-9水平比較，差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），進一步兩兩比較顯示：隨著臨床分期的增加，CA19-9水平呈現(xiàn)出顯著升高趨勢（P＜0.05，表1）。CEA＜5 g/L。乳腺癌組分別于治療前，治療后0.5、3、6個月抽血檢測血清CA19-9、CEA水平；健康體檢組僅檢測一次。

表1 乳腺癌患者不同病理類型、臨床分期外周血CA19-9、CEA水平比較

表1 乳腺癌患者不同病理類型、臨床分期外周血CA19-9、CEA水平比較

注：CA19-9，糖類抗原19-9；CEA，癌胚抗原

組別 例數(shù) CA19-9（U/ml） CEA（g/L）病理類型浸潤性導管癌 19 36.24±20.88 7.95±5.12浸潤性小葉癌 15 43.74±30.16 10.32±2.19黏液腺癌 16 39.85±19.26 12.87±4.38 F值 0.425 5.980 P值 0.656 0.005臨床分期Ⅰ期 8 16.48±5.20 8.82±4.11Ⅱ期 22 31.53±13.52 11.24±3.76Ⅲ期 15 46.01±28.27 9.48±6.74Ⅳ期 5 54.81±18.30 10.02±1.87 F值 6.259 0.676 P值 0.001 0.571

2.4 對比兩種腫瘤標記物單獨及聯(lián)合檢測的靈敏度與特異度 CEA單獨檢測的靈敏度為88.3%，特異度為71.1%，ROC曲線下面積（area under curve, AUC）為0.763，切點值為4.2 g/L；CA19-9單獨檢測的靈敏度為96.3%，特異度為51.4%，AUC為0.801，切點值為31.46 U/ml。CA19-9的靈敏度高于CEA，但特異度較差，AUC結果說明兩者單獨檢測的診斷價值中等，但CA19-9診斷效能更高一點；二者聯(lián)合檢測的靈敏度為97.6%，特異度為69.7%，約登指數(shù)為67.3，AUC為0.911，適合臨床應用。

2.5 手術治療后乳腺癌患者CA19-9、CEA水平變化由表2可知，分別于術后0.5、3、6個月復查乳腺癌患者CA19-9、CEA水平。6例由于各種原因失訪，44例有完整隨訪資料，中位隨訪9（2～14）個月。術后0.5個月44例中有37例CA19-9水平高于或接近正常水平，32例CEA水平高于或接近正常；術后3個月有40例有隨訪資料，其中19例CA19-9水平在正常范圍內，16例CEA水平在正常范圍內；術后6個月31例有隨訪資料，其中30例CA19-9水平在正常范圍內，23例CEA在正常范圍內。對術后不同時間點CA19-9、CEA水平進行方差齊性檢驗，符合方差齊性，重復測量方差分析顯示：時間與CA19-9水平、時間與CEA水平之間交互作用均有統(tǒng)計學意義（F=11.245，P＜0.001；F=9.741，P＜0.001）；采用LSD-t進一步兩兩比較，術后各時間點CA19-9、CEA濃度水平均較手術前顯著降低（P＜0.05），且呈時間依賴性。

表2 乳腺癌患者手術前及手術后CA19-9、CEA水平變化

表2 乳腺癌患者手術前及手術后CA19-9、CEA水平變化

注：CA19-9，糖類抗原19-9；CEA，癌胚抗原；與手術前比較，①P＜0.05；與術后0.5個月比較，②P＜0.05；與術后3個月比較，③P＜0.05

組別 CA19-9（U/ml） CEA（g/L）手術前 40.12±30.08 10.48±3.47術后0.5個月 32.48±30.62① 7.86±5.28①術后3個月 25.78±20.85①② 5.33±3.39①②術后6個月 13.56± 8.90①②③ 4.76±2.09①②③

3 討 論

乳腺癌是腫瘤科的常見疾病，隨著人們飲食結構變化與生育觀念的轉變，乳腺癌的發(fā)病率逐漸上升，其死亡人數(shù)約占全身各處腫瘤總死亡人數(shù)的14.3%，對女性的身心健康造成嚴重威脅[4]。作為一種全身性、多因素、多環(huán)節(jié)綜合作用的惡性腫瘤，乳腺癌的發(fā)病機制與遺傳、乳腺疾病史、飲食、環(huán)境等因素相關[5]。早期診斷、治療是影響乳腺癌患者生存率的重要因素。

CEA、CA19-9作為非特異性腫瘤標志物，可由乳腺癌細胞本身合成、釋放，或患者機體對乳腺癌細胞反應而產(chǎn)生的一類物質，存在血液、組織或體液中，其水平變化可反應腫瘤負荷與腫瘤細胞增殖活躍程度[6,7]。CEA是一種酸性糖蛋白，結構較為復雜，在乳腺癌發(fā)展過程中過量分泌并釋放至患者血液中，能夠有效反應腫瘤的存在與生長狀況[7,8]。CA19-9是一種低聚糖類抗原，主要由消化道腫瘤細胞株分泌的細胞膜上的糖脂質，主要成分為唾液酸和唾液糖蛋白，其水平表達與患者腫瘤體積、浸潤程度與淋巴結轉移狀況相關[8-10]。為提高乳腺診斷敏感性與特異性，本研究利用CEA、CA19-9單獨及聯(lián)合檢測，分析其在乳腺癌診斷中的價值，并通過分析手術治療后CEA、CA19-9水平變化，觀察其在預后中的應用價值。本研究發(fā)現(xiàn)乳腺癌組術前CA19-9、CEA檢測水平均高于健康體檢組，且差異具有統(tǒng)計學意義，這說明CA19-9、CEA參與了乳腺癌的發(fā)病過程；不同病理類型乳腺癌患者之間CEA水平比較差異具有統(tǒng)計學意義，且浸潤性導管癌、浸潤性小葉癌、黏液腺癌的CEA水平呈現(xiàn)依次升高趨勢，這說明CEA在乳腺癌不同病理類型的檢測方面具有重要意義。乳腺癌患者不同臨床分期CA19-9水平比較，差異具有統(tǒng)計學意義，且隨著臨床分期的增加，CA19-9水平呈現(xiàn)出顯著升高的趨勢，說明其在乳腺癌臨床分期的診斷方面具有重要意義。根據(jù)以上結果進一步推測CA19-9、CEA二者在促進腫瘤進展、啟動乳腺癌侵襲與轉移過程中發(fā)揮著重要作用。

單項檢測相關腫瘤標記物存在一定局限性，其敏感性與準確性難以達到診斷乳腺癌的預期目的。聯(lián)合多種敏感性與特異性較好的標記物，建立一種判別式提高其對乳腺癌的臨床診斷價值，已成為臨床研究的重點[9-13]。文獻[14,15]指出，CEA、CA19-9聯(lián)合檢測具有創(chuàng)傷小、取樣簡單、準確性高等特征，是提高乳腺癌診斷陽性率的一種比較理想的檢測指標，值得臨床應用。本研究為進一步明確CA19-9、CEA的檢測價值，發(fā)現(xiàn)兩者單獨檢測的診斷價值中等，但二者聯(lián)合檢測的靈敏度為97.6%，特異度為69.7%，約登指數(shù)為67.3，AUC為0.911，具有較高靈敏度，提示早期篩查CEA、CA19-9有助于早期診斷疑似乳腺癌患者，聯(lián)合檢測能提高檢測準確率，有助于臨床醫(yī)師判斷乳腺癌病變侵犯范圍，可作為臨床病情觀察與監(jiān)測療效的輔助手段，適合臨床應用。

乳腺癌的治療方法包括內分泌、放療、手術治療、生物以及化學藥物等，目前，手術聯(lián)合化療是治療乳腺癌的重要手段。為了監(jiān)測患者治療后的預后情況，本研究分別于術后0.5、3、6個月復查乳腺癌患者的CA19-9、CEA水平，其中6例由于各種原因失訪，44例有完整隨訪資料，中位隨訪9（2～14）個月；發(fā)現(xiàn)術后各時間點CA19-9、CEA濃度均較手術前均顯著降低，且隨著時間的延長，CA19-9、CEA濃度逐漸降低。以上結果說明，手術后CA19-9、CEA水平逐漸恢復正常，至術后6個月，CA19-9、CEA水平基本降至健康體檢者的水平。由此可推測，監(jiān)測CA19-9、CEA的濃度水平變化在乳腺癌患者術后效果中具有重要意義。

總之，血清CEA、CA19-9檢測在乳腺癌早期診斷及預后判斷中具有重要作用，聯(lián)合檢測血清CEA、CA19-9可以有效提高乳腺癌的診斷率，為臨床提供依據(jù)。

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