肖律，陳杰，彭慶海

(萍鄉(xiāng)市人民醫(yī)院藥學(xué)部,江西 萍鄉(xiāng) 337000)

[引著格式]肖律，陳杰，彭慶海. 藥物相關(guān)基因檢測(cè)在我院個(gè)體化用藥工作中的應(yīng)用[J].長(zhǎng)江大學(xué)學(xué)報(bào)(自科版), 2017,14(24):37～39.

藥物相關(guān)基因檢測(cè)在我院個(gè)體化用藥工作中的應(yīng)用

肖律，陳杰，彭慶海

(萍鄉(xiāng)市人民醫(yī)院藥學(xué)部,江西 萍鄉(xiāng) 337000)

目的：回顧、總結(jié)醫(yī)院應(yīng)用基因檢測(cè)開(kāi)展個(gè)體化用藥的情況。 方法：從實(shí)驗(yàn)室建設(shè)、檢測(cè)流程和臨床開(kāi)展情況等方面進(jìn)行闡述。結(jié)果：目前開(kāi)展的用藥指導(dǎo)基因檢測(cè)產(chǎn)品有3款，主要在心內(nèi)科、婦產(chǎn)科、體檢科等科室開(kāi)展，藥物相關(guān)基因檢測(cè)為開(kāi)展個(gè)體化用藥、健康風(fēng)險(xiǎn)提示提供了有力的支持。 結(jié)論：基因多態(tài)性影響著藥物的有效性與安全性，根據(jù)基因型來(lái)調(diào)整給藥方式和劑量得到越來(lái)越多醫(yī)生的認(rèn)可和支持。

藥物相關(guān)基因檢測(cè)；個(gè)體化用藥；藥劑科

隨著我國(guó)醫(yī)改的進(jìn)行，要求藥劑科深入?yún)⑴c臨床合理用藥與藥物咨詢(xún)等工作，其中最為核心的就是開(kāi)展個(gè)體化用藥。隨著人類(lèi)基因組學(xué)的研究深入，根據(jù)基因型來(lái)調(diào)整給藥方式和劑量得到越來(lái)越多醫(yī)生的認(rèn)可和支持。藥物基因組學(xué)就是利用已知的基因組學(xué)理論，研究遺傳因素對(duì)藥物反應(yīng)的影響，即研究藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)差異的基因特征[1]，通過(guò)檢測(cè)手段事先確定病人的基因特征，判定通過(guò)基因代謝的藥物在患者體內(nèi)的代謝類(lèi)型(快代謝、中等代謝、慢代謝)，然后選擇藥物種類(lèi)和劑量，為臨床醫(yī)師進(jìn)行個(gè)體化用藥提供了有力的理論支持。

1 準(zhǔn)備工作

1.1 實(shí)驗(yàn)室建設(shè)

按照國(guó)家衛(wèi)計(jì)委的要求[2]，我部于2014年7月與上海百傲科技股份有限公司合作建成了標(biāo)準(zhǔn)化的具有3個(gè)獨(dú)立分區(qū)的“基因檢測(cè)室”，配置了PCR儀和芯片識(shí)讀儀等檢測(cè)設(shè)備，其提供全套技術(shù)支持、和實(shí)驗(yàn)耗材。檢測(cè)人員均經(jīng)過(guò)培訓(xùn)并獲得PCR儀操作證書(shū)。

1.2 基因檢測(cè)流程

檢測(cè)對(duì)象均于清晨空腹采集靜脈血1mL(EDTA 抗凝管)，混合均勻后吸取200μL血，用DNA提取試劑盒提取全血基因組 DNA；采用PCR擴(kuò)增待檢測(cè)片段，然后通過(guò)雜交基因芯片的方法進(jìn)行檢測(cè)，通過(guò)芯片識(shí)讀軟件進(jìn)行芯片識(shí)讀和基因型分析。該技術(shù)特異性好，對(duì)非目標(biāo)基因片段沒(méi)有雜交信號(hào)，陽(yáng)性檢出率高，按要求保存試劑盒和按照要求實(shí)驗(yàn)操作，準(zhǔn)確率超過(guò)99%。

2 基因檢測(cè)開(kāi)展情況

目前開(kāi)展的用藥指導(dǎo)基因檢測(cè)產(chǎn)品有3款。①CYP2C19基因檢測(cè)、ALDH2基因檢測(cè)：應(yīng)用于氯吡格雷、硝酸甘油等的合理使用，還可用于酒精耐受能力診斷、健康風(fēng)險(xiǎn)提示等方面；②MTHFR基因檢測(cè)，用于判斷育齡期女性對(duì)葉酸的代謝能力，為出生缺陷及個(gè)體化的葉酸補(bǔ)充方案提供參考。目前累計(jì)進(jìn)行959例次藥物相關(guān)基因檢測(cè)(見(jiàn)表1)。

表1 基因檢測(cè)情況

3 基因檢測(cè)的臨床應(yīng)用

3.1 CYP2C19基因

氯吡格雷是目前我國(guó)臨床廣泛應(yīng)用的抗血小板藥物，在臨床取得了很好的治療效果，但也有很多患者對(duì)其效果差甚至無(wú)效，因?yàn)槁冗粮窭籽谢钚源x產(chǎn)物濃度受CYP2C19基因型影響，而 CYP2C19藥酶的活性在不同的個(gè)體和種族中差異明顯，分為快代謝、中等代謝、慢代謝3種類(lèi)型。東方人群CYP2C19弱代謝型的頻率明顯高于白色及黑色人種[2,3]。2011年，中文版氯吡格雷說(shuō)明書(shū)做出相應(yīng)修訂：慢代謝基因型的分布頻率白人約2%，黑人約4%，中國(guó)人約14%，用氯吡格雷前需檢測(cè)CYP2C19基因型。

中國(guó)人中弱代謝者表型幾乎均為CYP2C19*2和CYP2C19*3[4]。本院檢測(cè)的CYP2C19基因型快代謝型頻率約為69.3%(403/581)，仍按常規(guī)劑量給藥(75mg/d)；中等代謝型頻率約為19%(111/581)，高血栓風(fēng)險(xiǎn)病人可以考慮增加劑量，PCI術(shù)后1周至1個(gè)月給予150mg/d(劑量加倍)，之后改為常規(guī)劑量，如果效果仍不理想，換用其他藥物；慢代謝型頻率約為11.5%(67/581)例，體內(nèi)活性代謝產(chǎn)物很少，加大用量也不能達(dá)到治療效果，易發(fā)生心血管事件，建議改用其他抗血小板藥物，如替格瑞洛，它個(gè)體差異性小，為對(duì)氯吡格雷抵抗的患者提供了另一種選擇，有助于提高臨床的搶救成功率，降低患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)。

3.2 MTHFR基因

MTHFR基因的多態(tài)性會(huì)導(dǎo)致葉酸的轉(zhuǎn)化能力下降，孕婦如果葉酸攝入不足或利用轉(zhuǎn)化能力低下，會(huì)增加流產(chǎn)、胎兒出現(xiàn)缺陷的幾率。其中葉酸代謝酶基因突變與URSA的發(fā)生具有密切相關(guān)性[5]。條件允許應(yīng)該根據(jù)基因的分型，確定個(gè)體對(duì)葉酸的利用能力，制定適宜的葉酸補(bǔ)充方案，尤其對(duì)于葉酸代謝能力低下的患者具有重要的意義。

本院檢測(cè)的MTHFR基因快代謝型(CC型)頻率約為55%(116/211)，葉酸代謝能力正常，孕前3個(gè)月到孕40周的葉酸劑量均為0.4mg/d；中等代謝型(CT型)頻率約為30%(64/211)，葉酸代謝能力一般，建議下次計(jì)劃妊娠孕前3個(gè)月每天服用葉酸0.4mg，孕0～12周每天服用葉酸0.8mg，孕13～40周每天服用葉酸0.4mg；慢代謝型(TT型)頻率約為15%(31/211)，葉酸代謝能力低下，孕前3個(gè)月0.8mg/d，孕0～12周0.8mg/d，孕13～40周0.4mg/d。

妊娠高血壓也是孕婦特有的一種疾病，尤其是高齡孕婦更易發(fā)生，有數(shù)據(jù)表明，受孕前后根據(jù)孕婦葉酸利用能力的不同，增補(bǔ)葉酸劑量,可使孕婦妊娠高血壓疾病的發(fā)病率降低50%～60%[6]。

3.3 ALDH2基因

ALDH2(504Lys)等位基因在歐美人群中攜帶率極低，但在中國(guó)人群中攜帶率較高，部分人群攜帶率高達(dá)30%[7]。本院檢測(cè)的ALDH2 基因Glu504Glu型頻率約為62.8%(105/167)；Glu504Lys型頻率約為25.7%(43/167)；Lys504Lys型頻率約為11.4%(19/167)。504Lys型約37%，與文獻(xiàn)基本一致。

酒精進(jìn)入人體后，大部分需要通過(guò)肝臟在乙醛脫氫酶(ALDH2)的幫助下將乙醛代謝成無(wú)害的乙酸。體內(nèi)乙醛的濃度取決于ALDH2的活性，乙醛對(duì)人體的中樞神經(jīng)系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、心臟、肝臟功能等都有損害；對(duì)于合并有肝病的患者，不當(dāng)飲酒更是雪上加霜。ALDH2基因504Lys型同時(shí)也會(huì)影響硝酸酯酶的活性，使硝酸甘油的無(wú)效概率高，此類(lèi)基因型人群患應(yīng)慎用硝酸甘油。

中國(guó)老齡化日趨嚴(yán)重，心腦血管疾病發(fā)生率逐漸升高，同時(shí)作為一個(gè)肝病大國(guó)，開(kāi)展ALDH2基因檢測(cè)更具有重要的現(xiàn)實(shí)意義。

4 結(jié)語(yǔ)

個(gè)性化用藥，精準(zhǔn)化治療，一直以來(lái)就是醫(yī)藥界追求的治療模式。藥物安全性的基因組學(xué)研究從基因水平的層面在新藥開(kāi)發(fā)、個(gè)體化醫(yī)療及臨床合理用藥等方面帶來(lái)了新的氣候[8]。2005年美國(guó)FDA批準(zhǔn)第一個(gè)個(gè)體化用藥基因檢測(cè)產(chǎn)品上市，2007年國(guó)家衛(wèi)生部將個(gè)體化用藥基因檢測(cè)項(xiàng)目列入臨床檢測(cè)目錄，通過(guò)基因型檢測(cè)開(kāi)展個(gè)體化用藥、精準(zhǔn)治療的序幕正式被拉開(kāi)。我科通過(guò)開(kāi)展藥物相關(guān)基因檢測(cè)工作，為臨床藥師指導(dǎo)個(gè)體化用藥提供了有力的檢測(cè)手段，促進(jìn)由“對(duì)癥下藥”到“對(duì)人下藥”的轉(zhuǎn)變，更早的提示用藥隱患和健康風(fēng)險(xiǎn)，與血藥濃度檢測(cè)一起通過(guò)用藥前后兩種檢測(cè)手段更好的保障用藥的安全性、有效性，使藥學(xué)服務(wù)科學(xué)化、專(zhuān)業(yè)化、技術(shù)化，豐富藥劑科的工作職能。

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[2]中華人民共和國(guó)國(guó)家衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會(huì).醫(yī)療機(jī)構(gòu)臨床基因擴(kuò)增管理辦法[S].衛(wèi)辦醫(yī)政發(fā)(2010)194號(hào).

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2017-06-11

肖律(1985-)，男，主管藥師，主要從事醫(yī)院藥學(xué)工作，2420059155@qq.com。

R917

A

1673-1409(2017)24-0037-03

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