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DJ-1對MPP+誘導(dǎo)的多巴胺能神經(jīng)元損傷的保護(hù)機(jī)制研究

2017-12-19 05:45:21胡霞陳方方孔陳蘇
海南醫(yī)學(xué) 2017年22期
關(guān)鍵詞:帕金森病多巴胺神經(jīng)元

胡霞,陳方方,孔陳蘇

(1.新疆醫(yī)科大學(xué)第五附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科,新疆 烏魯木齊 830011;2.鄯善縣人民醫(yī)院醫(yī)務(wù)部,新疆 鄯善 838200)

DJ-1對MPP+誘導(dǎo)的多巴胺能神經(jīng)元損傷的保護(hù)機(jī)制研究

胡霞1,陳方方1,孔陳蘇2

(1.新疆醫(yī)科大學(xué)第五附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科,新疆 烏魯木齊 830011;2.鄯善縣人民醫(yī)院醫(yī)務(wù)部,新疆 鄯善 838200)

目的探討DJ-1基因?qū)PP+誘導(dǎo)的多巴胺能神經(jīng)元損傷模型的保護(hù)機(jī)制。方法用神經(jīng)生長因子(NGF)將PC12誘導(dǎo)成神經(jīng)元樣分化的細(xì)胞株(多巴胺能神經(jīng)元)。用1-甲基-4苯基吡啶離子(MPP+)誘導(dǎo)帕金森病PC12細(xì)胞損傷模型,用CCK-8試劑盒檢測細(xì)胞增殖活性,DHE染色法檢測ROS水平變化。Western blot檢測DJ-1和TH蛋白表達(dá)變化,RT-qPCR檢測α-synuclein和凋亡相關(guān)基因的RNA水平。用pCDH1-cmv載體過表達(dá)DJ-1后檢測DJ-1對MPP+環(huán)境中細(xì)胞的保護(hù)作用。用RT-qPCR檢測α-synuclein、p53和Bax的表達(dá)變化。結(jié)果160 μmol/L的MPP+處理18 h后,PC12細(xì)胞活性降低,細(xì)胞內(nèi)ROS水平升高,處理48 h后細(xì)胞凋亡增加。DJ-1和TH蛋白表達(dá)均明顯下調(diào),RNA水平上α-synuclein、p53和Bax表達(dá)增加。過表達(dá)DJ-1能夠保護(hù)MPP+中的細(xì)胞活性,抑制ROS水平升高。α-synuclein以及凋亡基因p53和Bax的表達(dá)升高受到抑制,細(xì)胞凋亡減少。結(jié)論MPP+作用于多巴胺神經(jīng)元,可以下調(diào)DJ-1和TH蛋白,促進(jìn)α-synuclein積累ROS水平升高,并使p53和Bax表達(dá)增加,導(dǎo)致細(xì)胞凋亡增加。DJ-1基因能夠能夠在MPP+處理時抑制p53和Bax的表達(dá),減少α-synuclein積累,降低細(xì)胞內(nèi)ROS水平,保護(hù)細(xì)胞免受MPP+引起的損傷。

DJ-1;MPP+;帕金森?。簧窠?jīng)元損傷

帕金森病(Parkinson's disease,PD)是一種常見的神經(jīng)退行性疾病,其主要病理特征是中腦黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元進(jìn)行性變性壞死,臨床特征包括肌強(qiáng)直、靜止性震顫、運(yùn)動遲緩及姿勢步態(tài)異常等,帕金森病確切的發(fā)病機(jī)制目前尚不清楚,從而缺乏特異的神經(jīng)保護(hù)治療方法[1-4]。因此研究帕金森病的發(fā)病機(jī)制對帕金森病的治療具有重要作用。

DJ-1是一個多功能蛋白,參與了基因的轉(zhuǎn)錄、分子伴侶、維持mRNA的穩(wěn)定性、對抗氧化應(yīng)激、細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)等眾多過程,例如DJ-1基因缺陷增加對氧化應(yīng)激的敏感性[5-6],越來越多的研究表明DJ-1在帕金森病的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮著重要的作用[7-8]。過表達(dá)DJ-1可保護(hù)神經(jīng)元免受氧化應(yīng)激損傷[9-12],提高HSP70的表達(dá)水平,抑制突變型α-突觸核蛋白(α-synuclein)A53T引起的蛋白聚集和細(xì)胞毒性。這些研究揭示了DJ-1的生理學(xué)功能,使我們對帕金森病的發(fā)病機(jī)制有了更深層次的了解。本課題建立了MPP+誘導(dǎo)的帕金森病多巴胺能神經(jīng)元細(xì)胞損傷模型,通過體外細(xì)胞實驗進(jìn)一步探究DJ-1對帕金森病多巴胺能神經(jīng)元的保護(hù)作用及機(jī)制,為進(jìn)一步揭示其與帕金森病發(fā)病的關(guān)系及研制開發(fā)抗帕金森病藥物提供新的思路。

1 材料與方法

1.1 主要儀器和試劑 儀器:冷凍高速離心機(jī)(Thermo Fisher公司);熒光顯微鏡(Olympus公司);蛋白電泳儀(Bio-rad公司);熒光定量PCR儀(Bio-rad公司);酶標(biāo)儀(Bio-rad公司)。試劑:1-甲基-4-苯基吡啶(MPP+)購自Sigma公司;DJ-1抗體、TH蛋白抗體和β-actin抗體均購自Abcom公司;大鼠嗜鉻細(xì)胞瘤細(xì)胞系(PC12細(xì)胞)購自中科院上海細(xì)胞所,胎牛血清(Gibco公司);CCK-8試劑盒購自BBI life sciences公司;RNA抽提試劑盒購自上海捷瑞生物公司;反轉(zhuǎn)錄及定量PCR試劑盒均購自TAKARA公司。

1.2 PC12細(xì)胞培養(yǎng)及誘導(dǎo)分化 PC12細(xì)胞株種植于含10%胎牛血清的RPM1640培養(yǎng)液,置于37℃、5%CO2的培養(yǎng)箱中培養(yǎng)。當(dāng)單層培養(yǎng)細(xì)胞匯合后,傳代培養(yǎng),并加入100 ng/mL神經(jīng)生長因子(NGF)進(jìn)行誘導(dǎo)分化,將PC12細(xì)胞誘導(dǎo)為多巴胺能神經(jīng)元后進(jìn)行實驗。

1.3 MPP+誘導(dǎo)的帕金森病PC12細(xì)胞模型建立 采用MPP+(1-甲基-4-苯基吡啶)誘導(dǎo)損傷的PC12細(xì)胞建立帕金森病細(xì)胞模型。PC12細(xì)胞接種于96孔板中,分別加入80 μmol/L、160 μmol/L、240 μmol/L的MPP+,空白對照組不加MPP+,分別作用8 h和16 h后,CCK-8法檢測PC12細(xì)胞活性。

1.4 DHE檢測細(xì)胞內(nèi)ROS水平 分別加入50 μmol/L、100 μmol/L、150 μmol/L的MPP+處理PC12細(xì)胞3 h后,倒掉培養(yǎng)基,磷酸鹽緩沖液(PBS)洗兩遍。用5 μmol/L的DHE染色30 min,DAPI染核。熒光顯微鏡下觀察拍照。

1.5 PI/Hoechst染色法檢測細(xì)胞凋亡 PC12細(xì)胞接種于24孔板中,分別加入80 μmol/L、160 μmol/L、240 μmol/L 的 MPP+,空白對照組不加 MPP+。作用48 h后,用PI/Hoechst染色法顯微鏡線檢測PC12細(xì)胞凋亡,并統(tǒng)計凋亡率。

1.6 Western blot 分別用80 μmol/L、160 μmol/L、240 μmol/L的MPP+處理PC12細(xì)胞8 h,收集細(xì)胞,加RIPA裂解液裂解細(xì)胞后,取上清液用BCA試劑盒檢測蛋白濃度。聚丙烯酰胺凝膠電泳后采用半干法電轉(zhuǎn)至PVDF膜上,一抗4℃孵育過夜,二抗孵育1 h后顯色、曝光??贵w使用稀釋比分別為:DJ-1 1:1 000,TH蛋白抗體1:2 000,β-actin 1:2 000。

1.7 熒光定量PCR檢測 分別用80 μmol/L、160 μmol/L、240 μmol/L的MPP+處理PC12細(xì)胞8 h,將處理過的PC12細(xì)胞抽提總RNA,將500 ng總RNA用TaKaRa反轉(zhuǎn)錄試劑盒反轉(zhuǎn)錄成cDNA,稀釋5倍后用熒光定量PCR檢測。所用PCR引物如下,DJ-1正向引物:5'-GGTCCTACTGCTCTGTTG-3',DJ-1反向引物:5'-GTTGTGACTTCCA-TACTTCC-3';α-synuclein 正向引物:5'-CCTCAGCCCAGAGCCTTTC-3',α-synuclein 反 向 引 物 :5'-CCTCTGCCACACCCTGCTT-3';Bax正向引物:5'-ACACCTGAGCTGACCTTGGA-3',Bax反向引物:5'-CCGTGTCCACGTCAGCAATC-3';p53正向引物:5'-GTACCGTATGAGCCACCTGAG-3',p53反向引物:5'-CGTCCCAGAAGATTCCCA C-3';β-actin(內(nèi)參)正向引物:5'-AGAAAATCTGGCACCACACC-3',β-actin(內(nèi)參)反向引物:5'-CTCC TTAATGTCACGCACGA-3'。

1.8 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS13.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析,組間均數(shù)比較采用單因素方差分析(ANOVA)中的SNK-q檢驗分析,以P<0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 MPP+對PC12細(xì)胞增殖活性的影響 MPP+對處理PC12細(xì)胞8 h和16 h后,用CCK-8法檢測細(xì)胞增殖活性結(jié)果如圖1所示,處理8 h只能引起細(xì)胞活性的輕微降低。MPP+濃度大于160 μmol/L時,處理16 h的PC12細(xì)胞活性明顯降低。

圖1 MPP+處理對PC12細(xì)胞增殖影響

2.2 MPP+處理對PC12細(xì)胞凋亡的影響 分別用不同濃度的MPP+處理PC12細(xì)胞48 h后,用PI/Hoechst染色法檢測細(xì)胞凋亡情況。結(jié)果如圖2所示,80 μmol/L MPP+只能引起輕微凋亡,MPP+濃度高于160 μmol/L時,細(xì)胞出現(xiàn)明顯凋亡,凋亡率達(dá)到62%以上,240 μmol/L的MPP+能夠引起85%的細(xì)胞凋亡。

圖2 MPP+處理對PC12細(xì)胞凋亡的影響(×100)

2.3 MPP+處理對DJ-1表達(dá)的影響 Western blot檢測發(fā)現(xiàn),隨著MPP+處理濃度的升高,DJ-1表達(dá)量逐漸減少(圖3)。PD的病理學(xué)特征之一是紋狀體多巴胺含量顯著減少,而TH是多巴胺合成的限速酶[7],所以TH蛋白的表達(dá)量也是PD的一個重要參數(shù)。通過Western blot檢測發(fā)現(xiàn)TH蛋白的表達(dá)隨著MPP+濃度的升高顯著減少。

2.4 過表達(dá)DJ-1對MPP+誘導(dǎo)的PC12細(xì)胞凋亡的影響 在PC12細(xì)胞中過表達(dá)DJ-1后,用100 μmol/L的MPP+處理PC12細(xì)胞48 h,用PI/Hoechst染色法檢測細(xì)胞凋亡情況。結(jié)果顯示相對于空載體組(80%),過表達(dá)DJ-1能夠顯著降低PC12細(xì)胞凋亡率(低于20%)(圖4)。

2.5 過表達(dá)DJ-1對細(xì)胞內(nèi)ROS水平的影響 MPP+處理PC12細(xì)胞8 h,用DHE探針檢測細(xì)胞內(nèi)的ROS水平。結(jié)果顯示,160 μmol/L MPP+處理后,對照組內(nèi)ROS水平明顯上升。而過表達(dá)DJ-1后,ROS上升幅度受到抑制(圖5)。

圖3 Western blot檢測MPP+處理對DJ-1和TH表達(dá)的影響

2.6 過表達(dá)DJ-1對DH蛋白表達(dá)的影響 熒光定量PCR檢測發(fā)現(xiàn),在RNA水平上,隨著MPP+濃度的升高,DJ-1的表達(dá)逐漸減少,同時α-synuclein的表達(dá)逐漸增加。高濃度的MPP+處理使得p53表達(dá)增加,進(jìn)而凋亡基因Bax的表達(dá)水平也增加。在細(xì)胞內(nèi)過表達(dá)DJ-1后檢測發(fā)現(xiàn),DJ-1能夠減少α-synuclein表達(dá)的增加幅度。p53和凋亡基因Bax的表達(dá)升高也受到抑制(圖 6)。

圖4 DJ-1對MPP+誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡的影響(×100)

圖5 DJ-1對MPP+細(xì)胞內(nèi)ROS水平的影響(×100)

圖6 熒光定量PCR檢測MPP+處理對凋亡基因表達(dá)的影響

3 討 論

PD是一種神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病,常見于老年人。帕金森病的主要病理改變是中腦腹側(cè)、特別是黑質(zhì)致密部多巴胺能神經(jīng)元進(jìn)行性變性缺失。在生化方面的改變,研究發(fā)現(xiàn)是TH的缺失導(dǎo)致紋狀體內(nèi)多巴胺及其代謝產(chǎn)物含量的減少[15],進(jìn)而引起一系列的病變和臨床癥狀。形態(tài)學(xué)研究發(fā)現(xiàn)PD患者腦內(nèi)多巴胺能神經(jīng)元的死亡方式呈凋亡樣改變[16-17]。氧化應(yīng)激反應(yīng)被認(rèn)為增強(qiáng)導(dǎo)致反應(yīng)性氧自由基增多是引起PD黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元凋亡的重要因素[18-21]。

DJ-1基因共有8個外顯子,其中外顯子1A和1B不參與編碼蛋白質(zhì),2~7號外顯子包含編碼DJ-1蛋白[22]。研究表明PD的發(fā)生與線粒體功能障礙關(guān)系密切[23]。線粒體復(fù)合物Ⅰ功能障礙及氧化應(yīng)激等對線粒體損傷可以導(dǎo)致PD的發(fā)生[24],此外PD患者多巴胺神經(jīng)元變性也與線粒體介導(dǎo)的細(xì)胞程序性死亡有關(guān)。因此DJ-1是一種重要的線粒體蛋白,在許多反應(yīng)中發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用[25]。研究發(fā)現(xiàn)DJ-1在體內(nèi)和體外均可與p53作用,過表達(dá)DJ-1能夠抑制UV暴露條件下p53的轉(zhuǎn)錄活性而降低Bax表達(dá),從而抑制小鼠成神經(jīng)細(xì)胞瘤細(xì)胞的死亡[26]。

嗜黑質(zhì)神經(jīng)毒素1-甲基-4苯基四氫吡啶(MPTP)能引起人和動物出現(xiàn)類似帕金森病(PD)的病理生化改變?,F(xiàn)已知MPTP在體內(nèi)通過轉(zhuǎn)化為1-甲基-4苯基吡啶離子(MPP+)從而損害黑質(zhì)多巴胺神經(jīng)元[27]。本文用神經(jīng)生長因子(NGF)將PC12細(xì)胞誘導(dǎo)成多巴胺能神經(jīng)元模型,然后用MPP+誘導(dǎo)的帕金森病PC12細(xì)胞損傷模型。結(jié)果顯示160 μmol/L的MPP+能夠顯著抑制PC12細(xì)胞的細(xì)胞增殖活性,使細(xì)胞內(nèi)ROS水平升高,并且長時間的MPP+處理能夠引起PC12細(xì)胞發(fā)生凋亡。MPP+處理下調(diào)DJ-1蛋白和TH蛋白的表達(dá)。另外MPP+處理能夠造成α-synuclein表達(dá)增加,同時p53和Bax的水平也升高。而過表達(dá)DJ-1能夠有效抑制α-synuclein、p53和Bax表達(dá)升高,降低細(xì)胞內(nèi)的ROS水平,減少PC12細(xì)胞免受MPP+造成的損傷導(dǎo)致的凋亡。這些結(jié)果證明DJ-1是一種重要的保護(hù)性蛋白,在許多反應(yīng)中發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。這為帕金森病等神經(jīng)退行性疾病提供了一個新的靶點(diǎn)。DJ-1參與多巴胺神經(jīng)元損傷保護(hù)的機(jī)制尚未完全清楚,隨著對DJ-1的進(jìn)一步研究,必將為帕金森病的臨床治療帶來曙光。

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Protective mechanism of DJ-1 on MPP+induced PD dopaminergic neurons damage.

HU Xia1,CHEN Fang-fang1,KONG Chen-su2.1.Department of Internal Medicine-Neurology,the Fifth Affiliated Hospital of Xinjiang Medical University,Urumqi 830011,Xinjiang,CHINA;2.Medical Administration Division,Shanshan People's Hospital,Shanshan 838200,Xinjiang,CHINA

ObjectiveTo investigate the protective mechanism of DJ-1 on 1-methy-4-phenylpyridinium(MPP+)induced Parkinson's disease(PD)PC12 dopaminergic neurons cell damage.MethodsPC12 cells were induced into neurons differentiated cells(dopaminergic neurons)using nerve growth factor(NGF).MPP+was applied to induce PC12 cell injury model of PD.Cell activity was detected by CCK-8 cell proliferation kit.The change of reactive oxygen species(ROS)levels was monitored by using dihydro-ethidium(DHE).The expression levels of DJ-1 and TH protein were detected by Western blot.The RNA level of α-synuclein and apoptosis related genes(p53 and Bax)were detected by RT-qPCR.DJ-1 expressing vector was constructed and transfected into PC12 cells,MPP+was used to induce dopaminergic neuron injury model.ResultsAfter processed with 160 μmol/L MPP+for 18 h,PC12 cell viability was decreased,and the level of endogenous ROS was increased.After processed with MPP+for 48 h,apoptosis was increased,the expression of DJ-1 and TH protein were significantly decreased,and RNA level of α-synuclein,Bax and p53 were all increased.In DJ-1 overexpression cells,the decrease of cell viability and apoptosis induced by MPP+were weaken,the RNA level of α-synuclein,p53,Bax and caspase apoptosis didn't emerge an obvious increasing any more.ConclusionMPP+can cause the down-regulation of DJ-1 and TH protein.In addition,MPP+up-regulate the expression of α-synuclein,Bax and p53,which led to cell apoptosis.DJ-1 can suppress the change of α-synuclein,Bax and p53,reduce accumulation of α-synuclein,and protect cells from MPP+induced damage.

DJ-1;1-methy-4-phenylpyridinium(MPP+);Parkinson's disease(PD);Nerve damage

R741.02

A

1003—6350(2017)22—3622—05

孔陳蘇。E-mail:944603402@qq.com

2016-12-23)

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