魏偉平，方團育，全會標，陳道雄，陳開寧

(海南省人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，海南 海口 570311)

表型正常假性甲狀旁腺功能減退癥一例并文獻復(fù)習(xí)

魏偉平，方團育，全會標，陳道雄，陳開寧

(海南省人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，海南 ?？?570311)

假性甲狀旁腺功能減退癥；表型正常；文獻復(fù)習(xí)

假性甲狀旁腺功能減退癥(pseudohypoparathyroidism，PHP)是一組罕見的由于外周靶器官對甲狀旁腺激素(parathyroid hormone，PTH)抵抗而導(dǎo)致的遺傳性疾病，臨床表現(xiàn)多樣，共同特征是具有甲旁減的生化改變(低血鈣、高血磷)，但由于靶組織對PTH無反應(yīng)，表現(xiàn)為PTH正常或升高，多數(shù)PHP患者有臉圓、身材矮粗、短指(趾)畸形(掌骨和跖骨短小)等Albright遺傳性骨營養(yǎng)不良癥(albright hereditary osteodystrophy，AHO)畸形表現(xiàn)，而表型正常的少見，本文介紹我科收治的一例表型正常的PHP患者，以提高臨床醫(yī)師對該病的認識，現(xiàn)報道如下：

1 病例簡介

患者，男，19歲，學(xué)生，因“反復(fù)肢體抽搐、僵硬5年”于2017年2月13日收入海南省人民醫(yī)院內(nèi)分泌科。患者5年前開始無明顯誘因出現(xiàn)肢體抽搐、僵硬，以右側(cè)肢體明顯，無頭暈、乏力，無肌強直，癥狀間斷出現(xiàn)，伴有肢端麻木，可自行緩解，未治療，近2年發(fā)作次數(shù)較前減少。2個月余前患者活動時跌倒，伴四肢抽搐，無口吐白沫，無意識不清，在當?shù)蒯t(yī)院查頭顱CT提示腦內(nèi)廣泛性鈣化，為進一步診治至我院門診，檢查提示：血鉀 3.19 mmol/L、血鈣 1.73 mmol/L(2.03～2.54 mmol/L)，甲狀旁腺激素測定(發(fā)光法)：全型甲狀旁腺素 236.60 pg/mL(參考值15～68.3 pg/mL)，頭顱CT(見圖1)：雙側(cè)小腦齒狀核及雙側(cè)大腦半球多發(fā)對稱性鈣化灶，性質(zhì)待定，甲狀旁腺功能低下？血管病變？建議MRI檢查，為進一步診治收收入我科。起病后，患者睡眠差、多夢、無精神異常?；颊呒韧w健，無食物及藥物過敏史，無家族史。體格檢查：生命體征平穩(wěn)，發(fā)育正常，體型正常，智力正常，神志清楚，毛發(fā)分布正常，無全身淺表淋巴結(jié)未觸及腫大。突眼征陰性，頸軟，無抵抗，甲狀腺未捫及腫大。心肺腹無異常，無趾指畸形，四肢肌力、肌張力正常。病理反射陰性。面神經(jīng)叩擊征陰性，束臂加壓試驗陽性。入院后完善相關(guān)輔助檢查：血、糞便常規(guī)、尿常規(guī)、肝、腎功能正常，電解質(zhì)：血鈣 1.67 mmol/L(參考值2.03～2.54 mmol/L)、血磷 2.01 mmol/L(參考值0.9～1.34 mmol/L)，血鎂、血鉀、堿性磷酸酶正常，骨堿性磷酸酶為240 IU/L(正常值不超過200 IU/L，臨界值200～250 IU/L)25-羥維生素D 26.4 ng/mL(參考值25～150 ng/mL)，全型甲狀旁腺素231.10 pg/mL(參考值15～68.3 pg/mL)，性腺六項正常，皮質(zhì)醇 330 nmol/L(08:00)，皮質(zhì)醇＜22.07 nmol/L(00:00)，尿酸化功能：pH值6.72，促腎上腺皮質(zhì)激素31.80 pg/mL(08:00)，促腎上腺皮質(zhì)激素8.86 pg/mL(00:00)，血氣分析：酸堿度7.37、剩余堿-2.80 mmol/L，24 h尿磷11.77 mmol/L，24 h尿肌酐 9590.0 μmol/L，24 h尿鈣0.41 mmol/L，腎小管磷重新收率：97.24%(參考值85%～95%)。骨顯像示：全身骨顯像未見典型惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移征象，建議定期復(fù)查。甲狀旁腺顯像示：未見甲狀旁腺功能亢進影像改變。泌尿系彩超示：前列腺鈣化斑。雙腎、輸尿管未見異常聲像。雙腎血供豐富。腹部、心臟彩超正常。心電圖、腦電圖正常。胸部+骨盆+腰椎+胸椎DR片示：胸椎未見異常。S1腰化、隱裂。考慮L5/S1椎間盤病變，建議進一步檢查。骨盆、雙髖關(guān)節(jié)未見異常。心肺未見異常。手正斜位片：雙手骨質(zhì)未見明顯異常。頭顱MRI：雙側(cè)丘腦、雙側(cè)基底節(jié)輻射冠區(qū)對稱性異常信號，結(jié)合CT，考慮Fahr綜合征或代謝性疾病(甲旁亢?)請結(jié)合臨床實驗室檢查。廣州金域假性甲旁減1a型GNAS基因測序結(jié)果：陰性。結(jié)合病史及實驗室檢查，后考慮診斷為：假性甲狀旁腺機能減退癥，給予10%葡萄糖酸鈣10 mL靜脈注射，口服碳酸鈣1.5 g tid，骨化三醇膠丸0.25μg qd治療，后癥狀改善出院，隨訪半年無抽搐發(fā)作。

圖1 頭顱CT提示雙側(cè)小腦齒狀核及雙側(cè)大腦半球多發(fā)對稱性鈣化灶

2 討 論

PHP是極少見的遺傳性甲狀旁腺疾病，表型正常的更為罕見，該病為常染色體顯性或隱性疾病，與編碼G蛋白α亞單位(Gsa)的基因GNAS失活性突變導(dǎo)致靶器官(骨和腎)對PTH不反應(yīng)有關(guān)，女性多見，發(fā)病率為男性的2倍，多為母系突發(fā)傳遞發(fā)病，有家族聚集性，也可散發(fā)，2歲后出現(xiàn)癥狀多見，一般10歲后較明顯，20歲以后發(fā)病者罕見，發(fā)病年齡平均8～9歲[1]。

PHP的病因為PTH受體或受體后缺陷，以至靶細胞(骨、腎)對PTH無反應(yīng)或敏感性降低所致。甲狀旁腺分泌的PTH與靶器官細胞上的受體結(jié)合，激活與受體耦聯(lián)的鳥苷酸結(jié)合蛋白(G蛋白)，進一步激活腺苷酸環(huán)化酶(AC)，AC在鎂離子的幫助下，將ATP轉(zhuǎn)化為cAMP，cAMP作為第二信使進一步激活蛋白激酶A，導(dǎo)致蛋白磷酸化，產(chǎn)生生物學(xué)效應(yīng)，上述過程中任一個環(huán)節(jié)缺陷，都會造成靶器官對PTH抵抗，導(dǎo)致PHP，故一般認為PTH對靶器官的作用由cAMP(腺苷酸環(huán)化酶)調(diào)節(jié)，與鳥苷酸結(jié)合蛋白(G蛋白)有關(guān)[2]。

根據(jù)靶細胞對PTH的反應(yīng)性不同，PHP可以分為兩種類型[3-4]：(1)Ⅰ型，由于靶器官細胞膜上PTH受體發(fā)生缺陷，不能與PTH結(jié)合，或雖結(jié)合但也不能激活腺苷酸環(huán)化酶(AC)，不能形成cAMP，故外源性PTH刺激后，檢測尿cAMP和尿磷均無變化，而正常人尿cAMP可在注射后30 min升高50～100倍，尿磷排出量也可明顯增加。根據(jù)患者癥狀、體征、分子缺陷等因素，PHPI型可進一步分為Ⅰa、Ⅰb和IⅠc三個亞型，其中常見的是PHPⅠa型，又稱為Albright遺傳性骨營養(yǎng)不良癥，是PHP的主要類型，其發(fā)病機制是由于PTH的受體蛋白即GS蛋白a亞基活性下降，功能缺陷所致，該型患者通常有典型AHO的特殊體型(即AHO畸形)，血細胞Gsa活性降低，由于甲狀腺激素和生長激素等均由G蛋白介導(dǎo)，Gsa活性下降可導(dǎo)致多發(fā)性內(nèi)分泌缺陷，如性腺功能減退、促甲狀腺素(TSH)抵抗、生長激素缺乏等，部分患者伴有智力低下。該型的分子病因為GNAS1基因突變，GNAS1基因主要編碼Gsa蛋白質(zhì)，是一種印記基因，由12個內(nèi)含子和13個外顯子組成，通過不同的啟動子和共同的2～13號外顯子轉(zhuǎn)錄、翻譯產(chǎn)生多種基因產(chǎn)物[5]，近年來研究提示PHPⅠa型多有GNAS1基因1～13號外顯子失活性突變[6]。Ⅰb型表現(xiàn)為對PTH的抵抗，其GSa蛋白活性通常是正常的，通常無AHO畸形，部分患者骨組織可對PTH仍有反應(yīng)，骨吸收常可增加．嚴重時可導(dǎo)致骨質(zhì)疏松及纖維性骨炎，常見無多發(fā)性內(nèi)分泌缺陷，多為散發(fā)，也有家族性，發(fā)病機制尚不清楚，有文獻報道是因為GNASl基因啟動子區(qū)3個差異甲基化區(qū)域(DMR)的異常甲基化所致[7-8]。ⅠC型極少見，其Gsa活性正常，具有AHO畸形和多發(fā)激素抵抗，分子機制不明，可能與腺苷酸環(huán)化酶的催化單位異常有關(guān)，目前認為可能與GNAS1基因無關(guān)[2]。(2)PHPⅡ型存在受體后缺陷，靶細胞對cAMP無反應(yīng)，導(dǎo)致PTH與受體結(jié)合后無法發(fā)揮其生理效應(yīng)，故外源性PTH刺激后，檢測尿cAMP升高，但尿磷無變化，可用于Ⅰ型和Ⅱ型PHP的鑒別。一般認為PHPⅡ型無AHO畸形，僅表現(xiàn)為PTH抵抗，不具有明確的遺傳和家族基礎(chǔ)，可能為AHO的一種亞型，部分患者有PTH受體多態(tài)性[2]。另外還存在一種特殊類型即假一假性甲狀旁腺功能減退癥(PPHP)，存在AHO畸形，但不伴PTH抵抗和多發(fā)內(nèi)分泌缺陷，血生化正常，其分子機制為GSa活性下降或GNAS1突變[3-4]。

PHP多為兒童時期起病，臨床表現(xiàn)主要與PTH抵抗導(dǎo)致的低鈣、高磷血癥有關(guān)[9]，血鈣水平輕度降低時，可出現(xiàn)感覺異常，表現(xiàn)為口周或肢端麻木和刺痛，常不引起注意，當血鈣降低到一定程度時，表現(xiàn)為典型的手足抽搐(血清鈣一般＜2 mmol/L)癥狀，甚至出現(xiàn)癲癇樣發(fā)作，導(dǎo)致意識喪失、昏迷等，臨床上常為患者就診的首發(fā)及主要癥狀，易誤診為特發(fā)性癲癇，因此，對于以癲癇樣發(fā)作臨床表現(xiàn)者，接診醫(yī)師除常規(guī)行腦電圖、CT等檢查外，還應(yīng)行血鈣磷檢測，若出現(xiàn)血鈣降低、血磷升高，則需進一步完善PTH等檢查。病情較輕者，一般不自行發(fā)作手足抽搐，可通過面神經(jīng)叩擊征試驗(Chvostek征)，束臂加壓試驗(Trousseau征)誘發(fā)。有些輕癥或久病患者主要表現(xiàn)為頭痛、焦慮、煩躁等精神癥狀，有時可誤診為癔癥，需注意鑒別。長期低血鈣導(dǎo)致白內(nèi)障、晶狀體渾濁亦常見，嚴重時影響視力。除上述甲狀旁腺功能減退的癥狀之外，PHP大多伴有發(fā)育異常、智力發(fā)育障礙及AHO軀體畸形(圓臉、頸短、身材粗矮、短趾、短指等)。PHP的生化特點表現(xiàn)為低血鈣、高血磷，低尿鈣、尿磷，計算腎小管磷的重吸收率明顯升高，由于靶器官對PTH不反應(yīng)，故低血鈣反饋刺激甲狀旁腺過度合成分泌PTH，故血PTH不降低反而升高，這也是該病與甲狀旁腺功能減退癥的主要鑒別依據(jù)。堿性磷酸酶(ALP)通常正常，但Ⅰb型患者ALP可升高，考慮與該型患者骨組織對升高的PTH仍有反應(yīng)有關(guān)[10]。其他檢查中，心電圖常有QT間期延長、T波低平等非特異性改變，X線骨骼照片可見第4第5掌(趾)骨較粗短、鎖骨增寬、前臂骨彎曲等異常表現(xiàn)。長期高磷可導(dǎo)致腦內(nèi)、軟組織等處鈣離子沉積，出現(xiàn)轉(zhuǎn)移性鈣化，故頭顱CT可見顱內(nèi)鈣化，尤其是基底核區(qū)，鈣化特點為雙側(cè)、對稱、多發(fā)，出現(xiàn)較早，可能是癲癇的重要原因，也是其特征性表現(xiàn)，故部分患者腦電圖也可有損害表現(xiàn)。本病例患者有PTH抵抗的臨床表現(xiàn)和生化異常，如反復(fù)發(fā)生肢體僵硬、手足抽搐、高血鈣、低血磷、腎小管磷的重吸收率明顯升高，而血PTH濃度升高，同時顱腦CT檢查提示雙側(cè)小腦齒狀核及雙側(cè)大腦半球多發(fā)對稱性鈣化灶，可診斷為PHP，可進一步行PTH興奮試驗對其進行分型，即給予外源性PTH，檢測尿cAMP、尿磷，若尿cAMP增加，尿磷不增加，則考慮為Ⅱ型；尿cAMP、尿磷均不增加，則考慮為Ⅰ型。由于實驗室無法檢測尿cAMP，故無法進行PTH興奮試驗，從已有檢查結(jié)果及病史來看，由于患者無典型的AHO體征，基因檢測已排除Ⅰa型，故分型上考慮為Ⅰb型或Ⅱ型可能性大，結(jié)合患者骨ALP升高，提示其骨組織對PTH仍有反應(yīng)，考慮Ⅰb型的可能性更大，若有條件行PTH興奮試驗、GSa活性檢測或GNAS1基因檢測，即可進一步明確分型。

PHP目前尚不能根治，其治療類似于特發(fā)性甲旁減，主要目標是控制病情，緩解癥狀，急性低血鈣時，患者表現(xiàn)為手足抽搐，喉痙攣，甚至癲癇大發(fā)作，需要靜脈補充鈣劑，可使用10%葡萄糖酸鈣10～20 mL靜脈推注，1～2 h后重復(fù)給藥，若癥狀難以緩解，可考慮持續(xù)靜脈滴注治療，10%葡萄糖酸鈣溶液100 mL用生理鹽水或葡萄糖液稀釋后使用，速度為每小時不超過元素鈣4 mg/kg體重，同時密切監(jiān)測血鈣，避免高血鈣發(fā)生，3周內(nèi)服用洋地黃制劑患者慎用[10]。慢性低血鈣患者主要采用維生索D及鈣劑，使血鈣接近正常、血磷下降，防止四肢抽搐與異位鈣化，血生化指標糾正后，PTH代償性分泌增加也可得到糾正，只是維生素D及鈣劑使用量通常比特發(fā)性甲旁減低，由于個體反應(yīng)的差異性，必須確定每個患者的最佳治療方案，以維持正常的血鈣值及尿鈣，但因尿磷排泄障礙，應(yīng)避免過多奶制品、肉、豆制品等高磷食物的攝入，避免導(dǎo)致高磷血癥加重異位鈣化。另外由于1a羥化酶的作用依賴于PTH，當PTH抵抗時，維生素D只能轉(zhuǎn)化為25-(OH)D3，因此，使用骨化三醇治療的效果要更優(yōu)于維生素D，對于低鈣血癥需終生治療，臨床上應(yīng)早期診斷、及時治療，以防止不可逆的病理損害，PPHP無需特殊治療，只需隨訪血鈣變化即可[10]。

[1]Weinstein LS,Liu J,Sakamoto A,et al.Minireview:GNAS,normal and abnormalfunctions[J].JEndocrinology,2004,145(12):5459-5464.

[2]姚佳琦,任躍忠.假性甲狀旁腺功能減退癥的研究進展[J].國際內(nèi)分泌代謝雜志,2007,27(5):321-324.

[3]Mantovani G,Spada A.Mutations in the Gs alpha gene causing hormone resistance[J].Best Pract Res Clin Endocrinol Metab,2006,20(4):501-513.

[4]Jan dBS,Ding C,Germain-Lee E,et al.Discordance between genetic and epigenetic defects in pseudohypoparathyroidism type lb revealed by inconsistent loss of maternal imprinting at GNAS1[J].Am J Hum Genet,2003,73(2):314-322.

[5]廖二元.G蛋白與內(nèi)分泌代謝疾病[J].國際內(nèi)分泌代謝雜志,2003,23(2):86-89.

[6]Thiele S,Wemer R,Ahrens W,et al.A disruptive mutationin exon 3 of the GNAS gene with albright hereditary osteodystrophy,normoealcemic pseudohypoparathyroidism,and selective long transcript variant Gsalpha-L deficiency[J].J Chin Endocrinol Metab,2007,92(5):1764-1768.

[7]Liu J,Nealon JG,Weinstein LS.Distinct patterns of abnormal GNAS Imprinting in familial and sporadic pseudohypoparathymidism type IB[J].Hum Mol Genet,2005,14(1):95-102.

[8]張小麗,孫良閣,劉爽,等.假性甲狀旁腺功能減退癥Ib型與GNAS1基因啟動子甲基化的研究[J].中華內(nèi)分泌代謝雜志,2010,26(11):973-975.

[9]密紅翠,瞻臺林芳,馮清儀,等.假性甲狀旁腺機能減退癥1例報告[J].中國醫(yī)師雜志,2005,7(5):696.

[10]尹濰.代謝性骨病學(xué)[M].北京:人民衛(wèi)生出版社,1989:342-355.

R582+.2

D

1003—6350（2017）22—3769—03

10.3969/j.issn.1003-6350.2017.22.054

魏偉平。E-mail：410233661@qq.com

2017-06-05)