楊智忠，趙春香，張磊，王瑞剛，石秋艷

(1.唐山市第四醫(yī)院，河北 唐山 060000；2.華北理工大學(xué)附屬醫(yī)院，河北 唐山 063210；3.中國(guó)人民解放軍白求恩國(guó)際和平醫(yī)院，河北 石家莊 050082)

M型鉀離子通道開放劑對(duì)缺血缺氧性腦病的保護(hù)作用

楊智忠1，趙春香2，張磊3，王瑞剛2，石秋艷2

(1.唐山市第四醫(yī)院，河北 唐山 060000；2.華北理工大學(xué)附屬醫(yī)院，河北 唐山 063210；3.中國(guó)人民解放軍白求恩國(guó)際和平醫(yī)院，河北 石家莊 050082)

目的探討M型鉀離子通道開放劑對(duì)缺血缺氧性腦病的保護(hù)作用。方法健康Wistar大鼠15只，采用隨機(jī)數(shù)表法分為假手術(shù)組、腦病組和干預(yù)組，每組5只。于建模后6 h、12 h、24 h、48 h、72 h抽取每組大鼠尾部的外周靜脈血，檢測(cè)神經(jīng)元特異性烯純化酶(NSE)、髓鞘堿性蛋白(MBP)、S-100β蛋白、磷酸肌酸激酶腦型同工酶(CK-BB)、超氧化物歧化酶(SOD)和基質(zhì)金屬蛋白酶9(MMP-9)。結(jié)果腦病組和干預(yù)組隨建模時(shí)間延長(zhǎng)，血清NSE、MBP、S-100β蛋白、CK-BB、MMP-9先升高后降低，最高點(diǎn)在24 h。血清SOD先降低后升高，最低點(diǎn)在24 h；腦病組在建模后不同時(shí)間點(diǎn)的血清NSE、MBP、S-100β蛋白、CK-BB、MMP-9高于假手術(shù)組和干預(yù)組，而血清SOD低于假手術(shù)組和干預(yù)組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；干預(yù)組在建模后不同時(shí)間點(diǎn)的血清NSE、MBP、S-100β蛋白、CK-BB、MMP-9高于假手術(shù)組，而血清SOD低于假手術(shù)組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。結(jié)論M型鉀離子通道開放劑對(duì)缺血缺氧性腦病具有良好的保護(hù)作用。

M型鉀離子通道開放劑；缺血缺氧性腦病；保護(hù)作用

缺血缺氧性腦病是新生兒的高發(fā)病癥，是指由于圍生期缺氧窒息導(dǎo)致的腦缺氧缺血性損害，包括特征性的神經(jīng)病理及神經(jīng)病理生理過程，并在臨床上出現(xiàn)一系列腦病的表現(xiàn)，部分患兒可留有不同程度的神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥[1-2]。尋求積極有效的對(duì)癥治療方案是當(dāng)前新生兒醫(yī)學(xué)研究的焦點(diǎn)。近年來，研究發(fā)現(xiàn)，M型鉀離子通道開放劑在缺血性腦卒中的發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮著腦保護(hù)作用[3-4]，因此，研究其作用機(jī)制具有重要的臨床價(jià)值。本文旨在進(jìn)一步探討M型鉀離子通道開放劑對(duì)缺血缺氧性腦病的保護(hù)作用，報(bào)道如下：

1 材料與方法

1.1 實(shí)驗(yàn)藥品及儀器 尼可地爾(北京四環(huán)科寶制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20120070，規(guī)格12 mg)，戊巴比妥(廣東邦民制藥廠有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H44021888，規(guī)格1 mL：0.1 g)，乳酸鈉林格氏液(四川科倫藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20055488，規(guī)格500 mL)，維庫溴銨(宜昌人福藥業(yè)有限責(zé)任公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20133079，規(guī)格4 mg)，腎上腺素(武漢遠(yuǎn)大制藥集團(tuán)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H42021700，規(guī)格1 mL：1 mg)，肝素(常州千紅生化制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H32022088，規(guī)格2 mL：1.25萬U)。神經(jīng)元特異性烯純化酶試劑盒、髓鞘堿性蛋白試劑盒、S-100β蛋白試劑盒、磷酸肌酸激酶腦型同工酶試劑盒、超氧化物歧化酶試劑盒、基質(zhì)金屬蛋白酶9試劑盒(南京建成生物工程所)。心電圖機(jī)(ECG-1350C型十二道自動(dòng)分析心電圖機(jī)，日本)，呼吸機(jī)(TKR-200C型小動(dòng)物呼吸機(jī)，中國(guó))，離心機(jī)(GL-25MS型高速冷凍離心機(jī)，中國(guó))，天平(AUW220型分析天平，日本)，組織搗碎機(jī)(DS-1高速組織搗碎機(jī)，中國(guó))。

1.2 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物及分組 健康雄性SD大鼠(清潔級(jí))15只，體質(zhì)量200～250 g，購(gòu)自于蘭州大學(xué)醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心，合格證SCXR(甘)(2016-0007)。采用隨機(jī)數(shù)表法分為假手術(shù)組、腦病組、干預(yù)組，每組5只。

1.3 方法 健康Wistar大鼠，參照參考文獻(xiàn)的方法制作窒息性心跳驟停模型。實(shí)驗(yàn)前禁食12 h，不禁水。腹腔注射戊巴比妥40 mg/kg麻醉，此后以10 mg/(kg·h)針狀電極置于皮下，監(jiān)測(cè)ECG。分別行氣管切開插管和右側(cè)股動(dòng)、靜脈置管術(shù)。氣管插管后連接TKR-200C小動(dòng)物呼吸機(jī)，行高頻噴射通氣，吸人空氧混合氣(O2濃度50%)，通氣頻率60次/min，通氣壓力＜0.02 MPa，根據(jù)血?dú)夥治鼋Y(jié)果調(diào)節(jié)通氣頻率，維持動(dòng)脈血二氧化碳分壓(PaCO2)35～45 mmHg(1mmHg=0.133 kPa)。經(jīng)右股靜脈輸注乳酸鈉林格氏0.01 mL·g-1·h-1，股動(dòng)脈接換能器監(jiān)測(cè)動(dòng)脈壓和采集動(dòng)脈血樣(同時(shí)補(bǔ)足同量生理鹽水或林格液)穩(wěn)定10 min。復(fù)蘇液：NaHCO31 mmol/kg混合腎上腺素40 μg/kg。窒息前5 min靜脈注射維庫溴銨0.1 mg/kg、肝素500 U/kg。夾閉氣管導(dǎo)管直至ECG和有創(chuàng)動(dòng)脈監(jiān)測(cè)示心電機(jī)械分離或心電活動(dòng)消失，且MAP＜15 mmHg，8 min后經(jīng)右股靜脈插管注入復(fù)蘇液，同時(shí)開放氣道，行機(jī)械通氣(呼吸機(jī)參數(shù)：100%純氧)，并行心外按壓(按壓頻率160次/min，深度為胸廓前后徑的1/3)，動(dòng)脈波形恢復(fù)且MAP＞40 mmHg為按壓有效，自主循環(huán)恢復(fù)(MAP＞60 mmHg，HR＞250次/min)為復(fù)蘇成功。死亡或復(fù)蘇時(shí)間超過10 min的大鼠剔除本研究，重新補(bǔ)充。1 h后結(jié)扎動(dòng)靜脈，縫合皮膚，拔出氣管插管，完成窒息性心跳驟停后缺血缺氧性腦病模型。當(dāng)大鼠窒息時(shí)間達(dá)到1 min時(shí)，分別在常規(guī)心肺復(fù)蘇前給予假手術(shù)組和缺血缺氧性腦病組大鼠經(jīng)股靜脈注射生理鹽水1 mL，M型鉀離子通道開放劑干預(yù)組大鼠經(jīng)股靜脈注射M型鉀離子通道開放劑1 mL。

1.4 觀察指標(biāo) 按建模后6 h、12 h、24 h、48 h、72 h抽取每組大鼠尾部的外周靜脈血，檢測(cè)神經(jīng)元特異性烯純化酶(NSE)、髓鞘堿性蛋白(MBP)、S-100β蛋白、磷酸肌酸激酶腦型同工酶(CK-BB)、超氧化物歧化酶(SOD)和基質(zhì)金屬蛋白酶9(MMP-9)，嚴(yán)格按照試劑盒說明書進(jìn)行操作。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS19.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(x-±s)表示，采用單因素方差分析，兩兩比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 三組大鼠建模后不同時(shí)間點(diǎn)血清NSE比較 腦病組和干預(yù)組隨建模時(shí)間延長(zhǎng)，血清NSE先升高后降低，最高點(diǎn)在24 h。腦病組在建模后不同時(shí)間點(diǎn)血清NSE高于假手術(shù)組和干預(yù)組。干預(yù)組在建模后不同時(shí)間點(diǎn)血清NSE高于假手術(shù)組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見表1。

2.2 三組大鼠建模后不同時(shí)間點(diǎn)血清MBP比較 腦病組和干預(yù)組隨建模時(shí)間延長(zhǎng)，血清MBP先升高后降低，最高點(diǎn)在24 h。腦病組在建模后不同時(shí)間點(diǎn)血清MBP高于假手術(shù)組和干預(yù)組。干預(yù)組在建模后不同時(shí)間點(diǎn)血清MBP高于假手術(shù)組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見表2。

2.3 三組大鼠建模后不同時(shí)間點(diǎn)血清S-100β蛋白比較 腦病組和干預(yù)組隨建模時(shí)間延長(zhǎng)，血清S-100β蛋白先升高后降低，最高點(diǎn)在24 h。腦病組在建模后不同時(shí)間點(diǎn)血清S-100β蛋白高于假手術(shù)組和干預(yù)組。干預(yù)組在建模后不同時(shí)間點(diǎn)血清S-100β蛋白高于假手術(shù)組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見表3。

2.4 三組大鼠建模后不同時(shí)間點(diǎn)血清CK-BB比較 腦病組和干預(yù)組隨建模時(shí)間延長(zhǎng)，血清CK-BB先升高后降低，最高點(diǎn)在24 h。腦病組在建模后不同時(shí)間點(diǎn)血清CK-BB高于假手術(shù)組和干預(yù)組。干預(yù)組在建模后不同時(shí)間點(diǎn)血清CK-BB高于假手術(shù)組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見表4。

表1 三組大鼠建模后不同時(shí)間點(diǎn)血清NSE比較±s，pg/mL)

表1 三組大鼠建模后不同時(shí)間點(diǎn)血清NSE比較±s，pg/mL)

注：同時(shí)間點(diǎn)，與假手術(shù)組比較，aP＜0.05；與腦病組比較，bP＜0.05。同組內(nèi)，與6 h比較，cP＜0.05；與12 h比較，dP＜0.05；與24 h 比較，eP＜0.05；與48 h比較，fP＜0.05。

組別假手術(shù)組腦病組干預(yù)組F值P值72 h 1.76±0.15 3.23±0.60acdef 2.43±0.35abcdef 14.128 0.000只數(shù)555 6 h 1.74±0.23 2.67±0.58a 2.16±0.14ab 12.413 0.000 12 h 1.77±0.34 4.97±0.38ac 3.72±0.36abc 21.017 0.000 24 h 1.75±0.16 8.62±0.73acd 4.81±0.29abcd 28.235 0.000 48 h 1.78±0.21 6.95±0.71acde 4.17±0.26abcde 24.117 0.000

表2 三組大鼠建模后不同時(shí)間點(diǎn)血清MBP比較(x-±s，ng/mL)

表3 三組大鼠建模后不同時(shí)間點(diǎn)血清S-100β蛋白比較(x-±s，ng/mL)

表4 三組大鼠建模后不同時(shí)間點(diǎn)血清CK-BB比較(x-±s，U/L)

2.5 三組大鼠建模后不同時(shí)間點(diǎn)血清SOD水平比較 腦病組和干預(yù)組隨建模時(shí)間延長(zhǎng)，血清SOD先降低后升高，最低點(diǎn)在24 h。腦病組在建模后不同時(shí)間點(diǎn)血清SOD低于假手術(shù)組和干預(yù)組。干預(yù)組在建模后不同時(shí)間點(diǎn)血清SOD低于假手術(shù)組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見表5。

2.6 三組大鼠建模后不同時(shí)間點(diǎn)血清MMP-9比較 腦病組和干預(yù)組隨建模時(shí)間延長(zhǎng)，血清MMP-9先升高后降低，最高點(diǎn)在24 h。腦病組在建模后不同時(shí)間點(diǎn)血清MMP-9高于假手術(shù)組和干預(yù)組。干預(yù)組在建模后不同時(shí)間點(diǎn)血清MMP-9高于假手術(shù)組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見表6。

表5 三組大鼠建模后不同時(shí)間點(diǎn)血清SOD比較(x-±s，μmol/L)

表6 三組大鼠建模后不同時(shí)間點(diǎn)血清MMP-9比較(x-±s，mg/mL)

3 討 論

M型鉀離子通道開放劑能導(dǎo)致細(xì)胞膜超極化和動(dòng)作電位時(shí)間縮短，降低鈣內(nèi)流，使心肌發(fā)生節(jié)能效益，并能保護(hù)心肌免于缺血時(shí)鈣超載所致的不可逆損害。因此，M型鉀離子通道開放劑可減輕心肌缺血損傷，尤其心肌線粒體內(nèi)膜上的鉀離子通道開放，在缺血預(yù)適應(yīng)中發(fā)揮重要的作用[5-6]。選擇性的M型鉀離子通道開放劑對(duì)心肌有保護(hù)作用，但是對(duì)血流動(dòng)力學(xué)沒有影響，安全性較高。尼可地爾作為ATP敏感的鉀離子通道開放劑，可以選擇性地開放線粒體上的ATP敏感的鉀離子通道，起到藥物性預(yù)適應(yīng)的作用，能有效臨床癥狀并預(yù)防缺血對(duì)心肌細(xì)胞的損傷。因而研究認(rèn)為，尼可地爾可以在降低心肌耗氧的同時(shí)，增加心肌的供氧量，改善心肌缺血[7-8]。

本研究結(jié)果顯示，腦病組和干預(yù)組隨建模時(shí)間延長(zhǎng)，血清NSE、MBP、S-100β蛋白、CK-BB、MMP-9先升高后降低，最高點(diǎn)在24 h。血清SOD先降低后升高，最低點(diǎn)在24 h。腦病組在建模后不同時(shí)間點(diǎn)血清NSE、MBP、S-100β蛋白、CK-BB、MMP-9高于假手術(shù)組和干預(yù)組。腦病組在建模后不同時(shí)間點(diǎn)血清SOD低于假手術(shù)組和干預(yù)組。干預(yù)組在建模后不同時(shí) 間 點(diǎn) 血 清 NSE、MBP、S-100 β 蛋 白 、CK-BB、MMP-9高于假手術(shù)組。干預(yù)組在建模后不同時(shí)間點(diǎn)血清SOD低于假手術(shù)組，說明M型鉀離子通道開放劑對(duì)缺血缺氧性腦病具有良好的保護(hù)作用。

NSE是參與糖酵解途徑的烯醇化酶中的一種，存在于神經(jīng)組織和神經(jīng)內(nèi)分泌組織中。由于血腦屏障作用，NSE不易進(jìn)入腦脊液和血循環(huán)中，因而其表達(dá)在腦組織細(xì)胞的活性最高，外周神經(jīng)和神經(jīng)分泌組織的活性水平居中，最低值見于非神經(jīng)組織、血清和脊髓液。當(dāng)腦損傷發(fā)生后，大量神經(jīng)細(xì)胞受損，NSE可穿透受損的血腦屏障而進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)中，其釋放程度可直接反映出機(jī)體神經(jīng)元的受損情況[9-10]。

MBP是中樞神經(jīng)系統(tǒng)髓鞘的主要蛋白質(zhì)，位于髓鞘漿膜面，維持中樞神經(jīng)系統(tǒng)髓鞘結(jié)構(gòu)和功能的穩(wěn)定，具有神經(jīng)組織特異性。由于血腦屏障的作用，MBP較易釋放到腦脊液，僅小量釋放入血液。當(dāng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)遭到損害時(shí)，血腦屏障功能被破壞，其通透性發(fā)生改變，使血清MBP含量升高。因而認(rèn)為，MBP可作為判斷中樞神經(jīng)系統(tǒng)髓鞘破壞程度的指標(biāo)[11-12]。

S-100β蛋白是一種酸性鈣結(jié)合蛋白，主要存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)各部的星狀神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的胞液中，當(dāng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)細(xì)胞損傷時(shí)S-100β蛋白從胞液中滲出進(jìn)入腦脊液，再經(jīng)受損的血腦屏障進(jìn)入血液。因此，腦脊液和血液中S-100β蛋白增高是中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷特異和靈敏的生化標(biāo)志[13-14]。

SOD能消除生物體在新陳代謝過程中產(chǎn)生的有害物質(zhì)，SOD是氧自由基的自然天敵，是機(jī)體內(nèi)氧自由基的頭號(hào)殺手，常用于繼發(fā)性(自由基)過氧化損傷及其自由基清除藥物治療效果的監(jiān)測(cè)，以指導(dǎo)臨床制定相應(yīng)的自由基清除干預(yù)對(duì)策及最佳治療時(shí)間窗的確立，它對(duì)自由基繼發(fā)損傷病情的診斷、自由基清除治療療效跟蹤和預(yù)后判斷與評(píng)估等具有重要參考價(jià)值[15-16]。

CK-BB是由兩個(gè)亞單位，即腦型亞單位(B)和肌型亞單位(M)組成的二聚體，主要分布于腦、前列腺、腸、肺等組織，是腦組織損傷的特異標(biāo)志。MM-9是人體內(nèi)最重要的蛋白酶之一，屬于基質(zhì)金屬蛋白酶超家族成員中的一種，其主要功能是分解細(xì)胞外基質(zhì)，參與人體許多生理及病理過程。

綜上所述，M型鉀離子通道開放劑對(duì)缺血缺氧性腦病具有良好的保護(hù)作用，可明顯改善NSE、MBP、S-100β蛋白、CK-BB、SOD、MMP-9等諸多因子水平，有助于改善大鼠預(yù)后。

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Protective effect of M-type potassium channel opener on hypoxic ischemic encephalopathy.

YANG Zhi-zhong1,ZAO Chun-xiang2,ZHANG Lei3,WANG Rui-gang2,SHI Qiu-yan2.1.the Fourth Hospital of Tangshan,Tangshan 060000,Hebei,CHINA;2.The Affiliated Hospital of North China University of Science and Technology,Tangshan 063210,Hebei,CHINA;3.Bethune International Peace Hospital of PLA,Shijiazhuang 050082,Hebei,CHINA

ObjectiveTo investigate the protective effect of M-type potassium channel opener on hypoxic ischemic encephalopathy.MethodsA total of 15 healthy Wistar rats were divided into the sham operation group,encephalopathy group,intervention group by random number table method,with 5 rats in each group.Peripheral venous blood was extracted from the tail of each rat after modeling 6 h,12 h,24 h,48 h,72 h.Related factors(Neuron specific enolase[NSE],Myelin basic protein[MBP],Creatine kinase BB[CK-BB],S-100β protein,superoxide dismutase(SOD),matrix metalloproteinase-9[MMP-9])were detected.ResultsAs the modeling time extended in the encephalopathy group and intervention group,serum NSE,MBP,S-100β protein,CK-BB,MMP-9 increased first and then decreased,with the highest point at 24 h.Serum SOD decreased first and then increased,with the lowest point at 24 h.Serum NSE,MBP,S-100β protein,CK-BB,MMP-9 at different time points after modeling(6 h,12 h,24 h,48 h,72 h)in the encephalopathy group were significantly higher than those in the sham operation group and intervention group,while serum SOD at different time points after modeling(6 h,12 h,24 h,48 h,72 h)in the encephalopathy group were significantly lower than that in the sham operation group and intervention group(P＜0.05).Serum NSE,MBP,S-100β protein,CK-BB,MMP-9 at different time points after modeling(6 h,12 h,24 h,48 h,72 h)in the intervention group were significantly higher than those in the sham operation group,while serum SOD at different time points after modeling(6 h,12 h,24 h,48 h,72 h)in the intervention group were significantly lower than that in the sham operation group(P＜0.05).ConclusionM-type potassium channel opener has a good protective effect on hypoxic ischemic encephalopathy.

M-type potassium channel opener;Hypoxic ischemic encephalopathy;Protective effect

R739.65

A

1003—6350（2017）22—3617—05

10.3969/j.issn.1003-6350.2017.22.002

2017年河北省醫(yī)學(xué)科學(xué)研究重點(diǎn)課題計(jì)劃(編號(hào)：20170922)

王瑞剛。E-mail：18632511199@163.com

2017-04-18)