李良琦++趙崇海++王海濤+柴國祿

[摘要]目的 探討老年股骨頸骨折患者全髖關(guān)節(jié)置換手術(shù)前后血清瘦素（Leptin）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）水平的變化及臨床意義。方法 選擇2015年1月～2016年6月在佳木斯骨科醫(yī)院手術(shù)治療的56例老年股骨頸骨折患者作為觀察組，選擇同期的50例健康老年人作為對照組，測定兩組全髖關(guān)節(jié)置換手術(shù)前及手術(shù)后第1、3、7、14天血清Leptin、TNF-α、IL-6水平的變化。結(jié)果 老年股骨頸骨折患者血清Leptin、TNF-α、IL-6水平較正常老年人明顯升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.01）。手術(shù)后第1、3、7天的血清Leptin、TNF-α、IL-6水平逐漸升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.01）。結(jié)論 血清Leptin、TNF-α、IL-6水平升高參與了老年股骨頸骨折損傷及手術(shù)早期的急性創(chuàng)傷性炎癥反應(yīng)，并參與了術(shù)后骨折愈合的骨重建。

[關(guān)鍵詞]老年股骨頸骨折；瘦素；腫瘤壞死因子-α；白細(xì)胞介素-6

[中圖分類號] R683.42 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 1674-4721（2017）11（a）-0098-03

Changes of the level of serum Leptin，TNF-α and IL-6 and its clinical significance in the aged patients with femoral neck fracture before and after total hip replacement

LI Liang-qi ZHAO Chong-hai WANG Hai-tao CHAI Guo-lu

Department of the First Orthopaedy，Orthopaedy Hospital of Jiamusi City in Heilongjiang Province，Jiamusi 154002，China

[Abstract]Objective To study the level changes of serum Leptin，TNF-α and IL-6 and its clinical significance in the aged patients with femoral neck fracture before and after total hip replacement.Methods 56 cases of aged patients with femoral neck fracture who were treated by operation in Jiamusi Orthopaedy Hospital from January 2015 to June 2016 were selected as the observation group，at the same period，50 normal aged individuals were selected as the control group.The serum levels of Leptin，TNF-α and IL-6 were measured in the control group and in the observation group before operation and at the 1st，3nd，7th，14th d after total hip replacement.Results The serum levels of Leptin，TNF-α and IL-6 were significantly higher in aged patients with femoral neck fracture than that the normal aged individuals，the differences were statistically significant （P<0.01）.The serum levels of Leptin，TNF-α and IL-6 were increased grandually at the 1st，3nd，7th d after total hip replacement in the aged patients with femoral neck fracture，the differences were statistically significant （P<0.01）.Conclusion The high levels of Leptin，TNF-α and IL-6 may involve the development of acute traumatic inflammatory response，which can effect the bone healing.

[Key words]Aged patient with femoral neckFracture；Leptin；TNF-α；IL-6

股骨頸骨折是老年人最常見的骨折，人口老齡化使我國老年股骨頸骨折的發(fā)病率逐年增加。老年股骨頸骨折因其高死亡率和高致殘率，已引起臨床醫(yī)學(xué)界的廣泛關(guān)注。全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)是老年股骨頸骨折最有效的治療方法，老年股骨頸骨折患者在外傷、手術(shù)等因素的作用下，機(jī)體會出現(xiàn)嚴(yán)重的創(chuàng)傷反應(yīng)，導(dǎo)致大量相關(guān)激素和細(xì)胞因子釋放。機(jī)體內(nèi)細(xì)胞因子的失衡，內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定被破壞，引起血流動力學(xué)、血液流變學(xué)及免疫功能的異常，使患者易發(fā)生感染、深靜脈血栓形成等嚴(yán)重并發(fā)癥。了解老年股骨頸骨折患者手術(shù)前后某些細(xì)胞因子的變化規(guī)律，對預(yù)測疾病的發(fā)展與轉(zhuǎn)歸，采取恰當(dāng)?shù)呐R床治療，降低病死、致殘率可能有重要意義。本研究旨在探討老年股骨頸骨折患者全髖關(guān)節(jié)置換手術(shù)前后血清瘦素（Leptin）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）水平的動態(tài)變化，現(xiàn)報道如下。endprint

1資料與方法

1.1一般資料

選擇2015年1月～2016年6月在佳木斯骨科醫(yī)院手術(shù)治療的56例老年股骨頸骨折患者，其中男性34例，女性22例；年齡66～86歲，平均（71.28±10.67）歲；體重指數(shù)為24.37±3.28；跌落致骨折32例，車禍致骨折14例，其他原因致骨折10例；所有患者均經(jīng)CT或MR檢查確診，按Garden骨折分型分為Ⅲ型41例，Ⅳ型25例。選擇同期的50例體檢健康老年人作為正常對照組，其中男29例，女21例；年齡65～89歲，平均（71.13±10.26）歲；體重指數(shù)為24.68±3.87。兩組的性別、年齡、體重指數(shù)等一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義﹙P>0.05﹚，具有可比性。

1.2方法

老年股骨頸骨折患者術(shù)前，術(shù)后第1、3、7、14天晨空腹采取肘靜脈血5 ml，4℃離心分離血清，-70℃保存待測。檢測方法：采用酶聯(lián)免疫法（ELISA）測定血清Leptin、TNF-α、IL-6。Leptin試劑盒由上海工碩生物技術(shù)有限公司提供，TNF-α、IL-6試劑盒由深圳晶美生物工程有限公司提供。所有檢測指標(biāo)均在同次實(shí)驗用同批試劑完成，各項質(zhì)量控制指標(biāo)均符合要求。

1.3統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS 20.0統(tǒng)計學(xué)軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行處理，計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，數(shù)據(jù)間差異性測定采用方差分析q檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2結(jié)果

觀察組患者的血清Leptin、TNF-α、IL-6水平在創(chuàng)傷早期手術(shù)前較對照組明顯升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.01）；術(shù)后第3天較術(shù)后第1天升高，術(shù)后第7天較術(shù)后第3天升高達(dá)高峰，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.01）；術(shù)后第14天降至術(shù)前水平，但仍高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.01）（表1）。

3討論

Leptin是近年發(fā)現(xiàn)的由哺乳動物脂肪細(xì)胞分泌的由167個氨基酸組成的多肽類激素，具有抑制攝食、促進(jìn)能量消耗等作用[1]。最近的研究顯示，Leptin在骨代謝、促進(jìn)造血、調(diào)節(jié)免疫、促進(jìn)細(xì)胞修復(fù)及血管形成等方面均具有調(diào)節(jié)作用[2]，其在創(chuàng)傷、應(yīng)激、感染等損傷過程中作為抗炎及修復(fù)因子發(fā)揮重要作用[3]。本研究結(jié)果顯示，老年股骨頸骨折患者在行全髖關(guān)節(jié)置換手術(shù)前血清Leptin水平即較正常對照組明顯升高；術(shù)后第1天較術(shù)前升高，術(shù)后第3天升高更明顯，術(shù)后第7天升至最高峰。骨折創(chuàng)傷、術(shù)后患者血清Leptin水平升高可降低創(chuàng)傷后內(nèi)毒素誘導(dǎo)的TNF-α水平升高，降低TNF-α誘發(fā)的炎癥級聯(lián)反應(yīng)損害[4]。Leptin能升高α-黑色素細(xì)胞刺激素（α-MSH）水平，抑制炎癥介質(zhì)產(chǎn)生，拮抗內(nèi)毒素誘導(dǎo)的器官損傷和死亡，能穩(wěn)定細(xì)胞膜，減少單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)的損傷，降低非特異性炎癥反應(yīng)。Leptin還能促進(jìn)脂肪酸和損傷局部滲出蛋白質(zhì)的降解，以合成ATP提供胞膜泵動力，降低損傷局部酸中毒和恢復(fù)內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)[5]。老年股骨頸骨折創(chuàng)傷及手術(shù)初期患者血清Leptin水平升高有助于維持骨折手術(shù)誘導(dǎo)的炎癥狀態(tài)下機(jī)體內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)。老年股骨頸骨折全骻關(guān)節(jié)置換術(shù)后第14天，患者血清Leptin水平明顯下降，接近于術(shù)前水平，但仍高于正常。老年股骨頸骨折全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后血清Leptin水平升高對術(shù)后骨折愈合也可能有重要意義。Tomas等[6]對人骨髓基質(zhì)干細(xì)胞（hMS2-12）系研究發(fā)現(xiàn)，Leptin提高人骨髓基質(zhì)干細(xì)胞hMS2-12堿性磷酸酶、骨鈣素及Ⅰ型膠原mRNA和蛋白質(zhì)水平，促進(jìn)骨髓基質(zhì)干細(xì)胞向成骨細(xì)胞分化，并使成骨細(xì)胞基質(zhì)礦化水平提高。Gordeladze等[7]直接在原代培養(yǎng)的人髂脊成骨細(xì)胞加入Leptin（100 ng/ml），結(jié)果顯示，Leptin能促進(jìn)成骨細(xì)胞膠原合成，刺激成骨細(xì)胞增殖、分化及礦化，保護(hù)分化成熟的成骨細(xì)胞使之凋亡減少，并促進(jìn)成骨細(xì)胞轉(zhuǎn)化為骨細(xì)胞。Tomas等[8]在后來的研究中進(jìn)一步證實(shí)Leptin在外周確有成骨作用。Holloway等[9]的研究顯示，Leptin能降低破骨細(xì)胞核因子κB受體活化因子（RANK）和RANK配體（RANKL）mRNA水平，增加護(hù)骨素（OPG）mRNA穩(wěn)態(tài)水平和蛋白質(zhì)分泌，通過RNAKL/OPG信號途徑抑制破骨細(xì)胞活性，減少骨吸收。

老年股骨頸骨折術(shù)后骨創(chuàng)傷愈合過程的骨形成、骨重建主要是成骨細(xì)胞增殖分化、細(xì)胞外基質(zhì)合成鈣化增強(qiáng)和破骨細(xì)胞吸收減弱的動態(tài)過程[10]。Leptin促進(jìn)骨髓基質(zhì)干細(xì)胞向成骨細(xì)胞分化，刺激成骨細(xì)胞增殖、分化，轉(zhuǎn)化為骨細(xì)胞，并抑制破骨細(xì)胞。Leptin參與了老年股骨頸骨折術(shù)后的骨形成、骨重建。

TNF-α、IL-6是具有廣泛生物學(xué)效應(yīng)的多功能細(xì)胞因子。TNF-α主要由單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞產(chǎn)生；IL-6主要由單核細(xì)胞產(chǎn)生，也可由激活的巨噬細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞或成纖維細(xì)胞產(chǎn)生[11]。本研究結(jié)果顯示，老年股骨頸骨折患者骨折后術(shù)前血清TNF-α、IL-6水平即較對照組明顯升高，術(shù)后第1、3天逐漸升高，術(shù)后第7天達(dá)高峰，術(shù)后第14天降至術(shù)前水平。TNF-α、IL-6是骨折手術(shù)早期參與急性期炎癥反應(yīng)最主要的細(xì)胞因子和介質(zhì)。TNF-α水平升高誘發(fā)機(jī)體代謝增強(qiáng)，血流動力學(xué)明顯變化，促進(jìn)炎癥介質(zhì)生成，導(dǎo)致炎性因子瀑布效應(yīng)[12]。IL-6也參與骨折術(shù)后急性期反應(yīng)的全過程，IL-6既有致炎作用，又有抗炎作用。IL-6延緩中性粒細(xì)胞凋亡，促進(jìn)過氧化物生成，加劇炎癥反應(yīng)；IL-6還通過激活I(lǐng)L-1Ra和TNFsRp55抑制TNF-α和IL-1的促炎癥反應(yīng)，激活I(lǐng)L-10起到抗炎癥作用[13]。創(chuàng)傷早期TNF-α、IL-6水平升高是一種代償性抗炎生理學(xué)反應(yīng)，適度、受控制的炎癥狀態(tài)有利于創(chuàng)傷的修復(fù)和創(chuàng)口的愈合[14]。IL-6能促進(jìn)血管生成，刺激血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）生成和成骨細(xì)胞、破骨細(xì)胞分化，有利于骨折愈合[15]。TNF-α也參與骨折術(shù)后的愈合過程，TNF-α經(jīng)JNK、NF-κB信號傳導(dǎo)途徑，通過OPG/RANKL/RANK系統(tǒng)促進(jìn)破骨細(xì)胞分化[16]。TNF-α刺激hMSCs的骨化，通過Want信號通路誘導(dǎo)成骨細(xì)胞分化[17]。TNF-α既可促進(jìn)破骨細(xì)胞分化，又可誘導(dǎo)成骨細(xì)胞生成，發(fā)揮促進(jìn)成骨的作用[18]。有研究顯示，TNF-α不僅參與初期愈傷骨的形成，而且在骨痂塑形期也有高表達(dá)，在骨塑形方面也發(fā)揮了重要作用[19]。血清Leptin、TNF-α、IL-6參與了老年股骨頸骨折創(chuàng)傷、手術(shù)早期的急性創(chuàng)傷性炎癥反應(yīng)，并參與了術(shù)后的骨形成和骨重建。了解其變化的規(guī)律，及時采取恰當(dāng)?shù)闹委?，控制其適度的表達(dá)、分泌，對促進(jìn)骨折愈合、減少死亡和致殘可能有重要意義。endprint

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（收稿日期：2017-08-14 本文編輯：祁海文）endprint