喬迪 伊新艷 張璇

伴有快動眼睡眠行為障礙帕金森患者的震顫特征及多巴反應(yīng)性

喬迪*△伊新艷※張璇△○☆

目的 研究伴與不伴快動眼睡眠行為障礙（rapid eye movement sleep behavior disorder，RBD）的帕金森?。≒arkinson disease，PD）患者的震顫特征及多巴反應(yīng)性。方法 根據(jù)2014年國際睡眠障礙分類第三版RBD的臨床最低診斷標準，本研究采用RBD篩查問卷（RBD screening questionnaire，RBDSQ）量表來診斷臨床很可能RBD（clinically probable RBD，cpRBD），將PD患者分為伴有cpRBD的PD（PD+cpRBD）與不伴有cpRBD的PD（PD-cpRBD）兩組。對入組患者進行一般資料的收集，采用修訂的H-Y分級、統(tǒng)一帕金森評分量表3.0版運動檢查部分（UPDRS-Ⅲ）、MDS-UPDRS震顫量表對患者的運動功能進行評估，并且分別對兩組患者首發(fā)側(cè)肢體姿勢性震顫、動作性震顫及靜止性震顫的幅度進行評分，比較兩組患者一般資料及震顫特征的差異性。對所有患者行急性左旋多巴沖擊試驗，將兩組患者UPDRS-Ⅲ及MDS-UPDRS震顫量表評分最大改善率進行比較。結(jié)果 共納入42例伴有震顫的PD患者，PD+cpRBD組19例，PD-cpRBD組共23例，兩組患者在性別、年齡、發(fā)病年齡、病程、關(guān)期UPDRS-Ⅲ評分及H-Y分級方面均無明顯差異（P＞0.05）。與PD-cpRBD組相比，PD+cpRBD組關(guān)期震顫評分明顯增高（t=2.379，P=0.022），震顫癥狀由首發(fā)側(cè)肢體進展至對側(cè)肢體的時間短（u=-2.133，P=0.033），首發(fā)側(cè)肢體靜止性震顫幅度大（u=-2.956，P=0.003），動作性震顫幅度大（u=-2.657，P=0.008）?？诜笮喟?芐絲肼（200/50 mg）后，PD-cpRBD組的UPDRS-Ⅲ及震顫評分最大改善率均明顯高于PD+cpRBD組（UPDRS-Ⅲ最大改善率 u=-3.134，P=0.002；震顫評分最大改善率 t=-3.189，P=0.003）。結(jié)論 本研究表明，伴有cpRBD的PD患者震顫程度相對較重，以靜止性震顫和動作性震顫為主，由首發(fā)側(cè)肢體進展至對側(cè)肢體的時間相對較短，對左旋多巴的反應(yīng)性較差。

帕金森病 快動眼睡眠行為障礙 震顫

帕金森病 （Parkinson disease，PD）的臨床表現(xiàn)有運動遲緩、靜止性震顫、肌肉強直等運動癥狀和麻木疼痛、嗅覺障礙、睡眠障礙、情感障礙等非運動癥狀。在臨床上，PD患者的臨床表現(xiàn)千差萬別，每位患者的運動癥狀和非運動癥狀都不盡相同，造成這種個體差異的內(nèi)在機制尚不完全清楚。快動眼睡眠行為障礙 （rapid eye movement sleep behavior disorder，RBD）是PD常見的非運動癥狀之一，30%以上的PD人群合并有RBD[1]。大量研究表明[2-4]，伴有RBD的PD是一個特殊的群體，其臨床特征具有一定的特異性，與不伴有RBD的PD相比，病程較長，年齡較大，焦慮抑郁淡漠等癥狀嚴重，運動癥狀波動更常見，且常伴有直立性低血壓。因此，伴有RBD的PD在病理生理機制上是具有一定的特異性的。那么，伴與不伴RBD的PD在震顫特征上有無差異性呢？GONG等[5]研究表明，伴有RBD的PD震顫部分評分明顯高于不伴有 RBD的 PD，但是 LEE等[6]發(fā)現(xiàn)，在 PD中 RBD的存在與UPDRS震顫評分呈負相關(guān)。本研究通過對PD震顫患者進行急性左旋多巴沖擊試驗，并使用MDS-UPDRS震顫量表[7]對PD患者的震顫進行量化分析，研究伴與不伴RBD的PD震顫患者的臨床特征差異，并根據(jù)震顫的不同類型分別進行研究。

1對象與方法

1.1研究對象 連續(xù)收集2016年6月至2017年5月于濟寧市第一人民醫(yī)院帕金森門診就診及神經(jīng)內(nèi)科住院治療的PD患者。入組標準：①診斷符合中國帕金森病的診斷標準（2016版）[8]；②所有患者均有震顫癥狀；③均未服用過抗帕金森藥物，或已停藥3 d以上；④意識清楚，可服從指導(dǎo)；⑤所有入組患者本人或家屬均簽署知情同意書。排除標準：甲亢、癔癥、特發(fā)性震顫、腦血管病、老年性震顫等病理性因素及生理性因素造成的肢體不自主運動均排除。

1.2研究方法

1.2.1一般資料 對納入病例進行一般資料的收集，如性別、年齡、既往史等，由2名?？漆t(yī)生分別對PD患者進行如下評估，不一致的結(jié)果進行商議后決定：①修訂的 HOEHN&YAHR（H-Y）分級；②統(tǒng)一帕金森評分量表（unified Parkinson’s disease rating scale，UPDRS）3.0 版運動檢查部分（UPDRS-Ⅲ），總分 108 分；③MDS-UPDRS 震顫量表[7]，來自于 MDS-UPDRS量表[9]中的 Part II ：2.10 震顫，Part III：3.15a 姿勢性震顫-右手、3.15b姿勢性震顫-左手、3.16a動作性震顫-右手、3.16b動作性震顫-左手、3.17a靜止性震顫-右上肢、3.17b靜止性震顫-左上肢、3.17c靜止性震顫-右下肢、3.17d靜止性震顫-左下肢、3.17e靜止性震顫-嘴唇/下巴及3.18靜止性震顫的持續(xù)性，共11項，總分44分；④根據(jù) MDS-UPDRS 3.15、3.16及3.17部分，分別對兩組患者首發(fā)側(cè)姿勢性震顫、動作性震顫及靜止性震顫的幅度進行評分。

1.2.2分組 根據(jù)2014年國際睡眠障礙分類第三版[10]RBD的臨床最低診斷標準，本研究采用RBD篩查問卷 （RBD screening questionnaire，RBDSQ）量表確定臨床很可能RBD （clinically probable RBD ，cpRBD）的診斷，在PD中診斷cpRBD的閾值為 6分，若總分≥6分可認為存在RBD，反之，總分<6分則認為未合并RBD。STIASNYKOLSTER等[11]研究表明，該量表敏感性達84.2%，特異性可達 96.2%。根據(jù)RBDSQ量表，將PD震顫患者分為伴有cpRBD的PD（PD+cpRBD）與不伴有cpRBD 的 PD（PD-cpRBD）兩組。

1.2.3急性左旋多巴沖擊試驗 患者進行上述評估時未曾服用抗帕金森藥物或已停藥3 d以上，為關(guān)期評分。于晨起空腹予以左旋多巴/芐絲肼（200/50 mg）口服，每30 min進行一次UPDRS-Ⅲ及MDS-UPDRS震顫量表評分，至服藥3 h，計算UPDRS-Ⅲ及MDS-UPDRS震顫量表評分最大改善率：最大改善率 =（服藥前基線評分-服藥后最低評 分）/服藥前基線評分[12]，注意觀察藥物不良反應(yīng)。

1.3統(tǒng)計學(xué)方法 采用 SPSS17.0進行統(tǒng)計學(xué)分析。統(tǒng)計描述：計量資料，若符合正態(tài)分布，以±s來描述，若不符合正態(tài)分布，以M（QR）來描述；計數(shù)資料以率表示。統(tǒng)計推斷：符合正態(tài)分布的計量資料，同時滿足方差齊性，則應(yīng)用t檢驗，若不符合正態(tài)分布或方差不齊，則采用非參數(shù)檢驗（本文中用到Mann-Whitney U 檢驗、Wilcoxon帶符號秩檢驗及Friedman檢驗三種非參數(shù)檢驗方法）進行分析；計數(shù)資料采用χ2檢驗。檢驗水準α=0.05。

2結(jié)果

2.1一般情況 共納入42例伴有震顫的PD患者，男性 24 例，女性 18 例，年齡（66.33±9.38）歲，起病年齡（62.00±10.32）歲，病程 43.00（24.00～75.00）個月，以雙上肢起病為主，左上肢起病者占42.86%，右上肢起病者占47.62%，關(guān)期UPDRS-Ⅲ評分為 45.50（32.38～60.25）分，關(guān)期MDSUPDRS震顫評分為19.60±6.69分，H-Y分級2.5（2.0～3.0） 級。 PD+cpRBD 組共 19例，PD-cpRBD組共 23 例，兩組患者在性別（χ2=0.008，P=0.929）、年齡（u=-0.076，P=0.939）、發(fā)病年齡（u=-0.114，P=0.909）、 病 程 （u=-0.545，P=0.586）、 關(guān) 期UPDRS-Ⅲ評分（u=-1.870，P=0.061）及 H-Y 分級（u=-1.169，P=0.242）方面均無明顯差異。PD+cpRBD組關(guān)期震顫評分明顯高于PD-cpRBD組（t=2.379，P=0.022），伴有cpRBD的PD患者震顫程度較重。兩組患者的一般資料見表1。

2.2急性左旋多巴沖擊試驗 PD-cpRBD組的UPDRS-Ⅲ及震顫評分最大改善率均明顯高于PD+cpRBD組 （UPDRS-Ⅲ最大改善率u=-3.134，P=0.002；震顫評分最大改善率 t=-3.189，P=0.003），表明伴有cpRBD的PD患者對左旋多巴反應(yīng)較差，服用相同劑量左旋多巴/芐絲肼后，運動癥狀的改善程度相對較低。將兩組患者總體運動功能與單獨震顫癥狀的改善程度相比較，PD+cpRBD 組無明顯差異（P＞0.05），而 PD-cpRBD 組震顫的改善程度要大于總體運動功能的改善程度（P＜0.05）。部分患者服藥后出現(xiàn)惡心、反酸等不適，所有患者均未出現(xiàn)嚴重不良反應(yīng)。

2.3兩組關(guān)期震顫特征比較 在關(guān)期，伴有cpRBD的PD患者震顫相對較重。與PD-cpRBD組相比，PD+cpRBD組震顫癥狀由首發(fā)側(cè)肢體進展至對側(cè)肢體的時間短（u=-2.133，P=0.033），首發(fā)側(cè)靜止性震顫幅度大（u=-2.956，P=0.003），首發(fā)側(cè)動作性震顫幅度大（u=-2.657，P=0.008），而首發(fā)側(cè)姿勢性震顫幅度評分在兩組之間比較無明顯差異（u=-0.856，P=0.392）。 兩組組內(nèi)比較，三種震顫幅度之間均有差異：PD+cpRBD組首發(fā)側(cè)靜止性震顫幅度最大，其次為動作性震顫，姿勢性震顫幅度最小 （χ2=11.183，P=0.004）；PD-cpRBD 組首發(fā)側(cè)靜止性震顫幅度最大，其次為姿勢性震顫，動作性震顫幅度最?。é?=13.470，P=0.001）。兩組患者震顫特征比較見表2。

表1帕金森震顫患者的一般資料及臨床評分

表2兩組患者的震顫特征

3討論

帕金森病是一種復(fù)雜的多維性的疾病，除了靜止性震顫、肌肉強直及運動遲緩等運動癥狀，還包括自主神經(jīng)功能紊亂、情緒障礙、認知功能障礙、疼痛、胃腸道紊亂、嗅覺減退、睡眠障礙等眾多非運動癥狀。快動眼睡眠行為障礙是一種異態(tài)睡眠，主要特征是在快動眼睡眠 （rapid eye movement，REM）期間，出現(xiàn)骨骼肌失弛緩及夢境演繹行為，其中骨骼肌失弛緩，是由多導(dǎo)睡眠監(jiān)測發(fā)現(xiàn)的異常電生理表現(xiàn)，為REM睡眠期間頦下肌電位持續(xù)或間斷地過度升高，和/或頦下區(qū)或肢體出現(xiàn)過多的短暫性肌肉活動，而夢境演繹行為是指患者夜間睡眠中反復(fù)出現(xiàn)的各種復(fù)雜、暴力的動作及言語，據(jù)患者描述此時正在做噩夢，且上述這些行為與夢中一致，仿佛“夢境被演繹出來一樣”。RBD是PD常見的非運動癥狀，當PD患者腦中的病變累及參與睡眠調(diào)控的REM-off和 REM-on系統(tǒng)時，如背外側(cè)核下部（sublaterodorsal nucleus，SLD）、巨細胞網(wǎng)狀結(jié)構(gòu) （magnocellular reticular formation，MCRF）等，會導(dǎo)致 RBD 的發(fā)生[13]。

伴有RBD的PD與無RBD的PD臨床表現(xiàn)是有差異的。ZHANG等[14]研究表明，與PD-RBD組相比，PD+RBD組的嗅覺障礙和日間嗜睡更加嚴重，且執(zhí)行功能、言語記憶、視覺空間功能等認知領(lǐng)域的損害與RBD的嚴重程度是一致的。ROMENETS等[3]研究發(fā)現(xiàn)伴有RBD的PD患者具有特定的運動和非運動表現(xiàn)，如體位性低血壓。黃婷婷等[2]發(fā)現(xiàn)伴發(fā)RBD的PD患者具有病程長、年齡大、運動癥狀及非運動癥狀受累嚴重等表現(xiàn)。根據(jù)臨床觀察，伴與不伴RBD的PD震顫表現(xiàn)也不盡相同。本研究通過MDS-UPDRS震顫量表對PD震顫進行量化分析，研究結(jié)果表明，伴有cpRBD的PD患者震顫程度重，這與LEE等[6]得出的在PD中RBD的有無與UPDRS震顫評分呈負相關(guān)的結(jié)論相違背，可能與研究中納入PD患者的異質(zhì)性有關(guān)，還需要進一步大樣本的研究來探討其相關(guān)性。本研究中，PD+cpRBD組患者震顫由首發(fā)側(cè)肢體進展至對側(cè)肢體的時間短，對左旋多巴的反應(yīng)性差，與IRANZO A等[15]的研究結(jié)果一致。本研究還發(fā)現(xiàn)，在PD+cpRBD組中，以靜止性震顫和動作性震顫為主，在PD-cpRBD組中，以靜止性震顫和姿勢性震顫為主；進一步將兩組患者首發(fā)側(cè)肢體的三種震顫分開比較，得出，PD+cpRBD組靜止性震顫與姿勢性震顫的幅度均高于對照組，而動作性震顫幅度在兩組之間比較無明顯差異，目前國內(nèi)外尚缺乏對伴有RBD的PD患者震顫類型及幅度等特點的研究，我們將繼續(xù)擴大樣本量，并結(jié)合肌電檢查，增加結(jié)果的可靠性，并進一步探討其內(nèi)在機制。

目前，帕金森病震顫的病理生理機制尚未完全清楚，一些學(xué)者認為，在PD中樞神經(jīng)系統(tǒng)中可能存在一個涉及基底神經(jīng)節(jié)和小腦環(huán)路的震顫網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，這個腦網(wǎng)絡(luò)中的部分神經(jīng)元的延遲或異步性放電，或者局部神經(jīng)元的過度同步性放電會造成網(wǎng)絡(luò)的不穩(wěn)定性，導(dǎo)致震蕩的出現(xiàn)[16]。當肢體處于靜止時或某一穩(wěn)定的姿勢時，這個網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)開始出現(xiàn)震蕩，當動作的指令通過此網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)時，震蕩會停止，震顫消失，因此，PD的震顫以靜止性震顫為主[17]。然而，為什么伴有RBD的PD震顫會相對較重呢？是因為腦中病變部位更廣泛，增加了震顫網(wǎng)絡(luò)的不穩(wěn)定性，還是存在其他機制？需要更進一步的研究探索其內(nèi)在機制。

本研究通過對帕金森患者的臨床特征進行評估，對伴有RBD的PD震顫特征進行分析，探討伴有RBD的PD震顫患者的震顫特征的差異。但是仍存在許多不足，如樣本量太少，沒有通過多導(dǎo)睡眠圖檢查來確診RBD。我們將進一步聯(lián)合腦電和肌電等神經(jīng)電生理檢查，探究RBD與震顫的相關(guān)性，增加對帕金森病發(fā)病機制的認識。

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Clinical features of Parkinson tremor with rapid eye movement sleep behavior disorder.

QIAO Di,YI Xinyan,ZHANG Xuan.Department of Neurology,Affiliated Jining NO.1 People's Hospital,Shandong Academy of Medical Sciences,Jining 272000,China.Tel：0537-2253345.

Objective To investigate clinical features of tremors in PD patients with rapid eye movement sleep behavior disorder (RBD)and their response to medication.Methods PD patients were divided into PD with clinically possible(cp)RBD(PD+cpRBD)and PD without cpRBD(PD-cpRBD)according to RBDSQ scale.Hoehn&Yahr(H-Y)grade,UPDRS-III scale and MDS-UPDRS tremor scale were used to evaluate the motor function of the patients and amplitude of rest,kinetic and postural tremors of the first affected limbs.The results were compared between these two groups including the features of the general information and tremor aswell as the maximal improvement rate of UPDRS-III and MDS-UPDRS tremor scores to acute levodopa challenge test. Results A total of 42 PD patients with tremors were enrolled in this study,including 19 patients in PD+cpRBD group and 23 patients in PD-cpRBD group.There was no significant difference in sex,age,age of onset,duration of disease,UPDRS-Ⅲscore and H-Y grade between two groups (P>0.05).The tremor scores of the"off"state were significantly higher in PD+cpRBD group than in PD-cpRBD group (t=2.379，P=0.022).Compared with PD-cpRBD group,the progression of tremor from one side to other side was faster（u=-2.133，P=0.033）and the amplitude scores of rest and kinetic tremors were higher in PD+cpRBD group （rest tremor ：u=-2.956，P=0.003；kinetic tremor：u=-2.657，P=0.008）.The maximal improvement rate of UPDRS-Ⅲand tremor score was significantly higher in PD-cpRBD group than in PD+cpRBD group after taking levodopa/benserazide(200/50 mg) （UPDRS-Ⅲ：u=-3.134，P=0.002；tremor score： t=-3.189，P=0.003）.Conclusion The present study has demonstrated severe tremors especially rest and kinetic tremors and poor response to levodopa in PD patients with cpRBD.

Parkinson's disease rapid eye movement sleep behavior disorder tremor

R742.5

A

10.3969/j.issn.1002-0152.2017.09.002

* 濟南大學(xué)山東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)與生命科學(xué)學(xué)院(濟南250022）

△ 山東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院附屬濟寧市第一人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科

※ 濟寧醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科

○☆ 通信作者（E-mail：sdjnzx881@163.com）

2017-05-21）

李立）