楊瑞峰

藥物與臨床

替格瑞洛對急性冠脈綜合征療效與安全性的研究

楊瑞峰

目的 觀察替格瑞洛治療急性冠脈綜合征（ACS）的療效與安全性。方法 選取我院2015年1月至2017年1月確診ACS患者120例，包含急性心梗（STEMI和NSTEMI）、不穩(wěn)定型心絞痛（UA），均行支架植入（PCI）或球囊擴張（PTCA）治療，依據(jù)用藥不同分為替格瑞洛組（60例）和硫酸氫氯吡格雷對照組（60例），對比觀察兩組在術(shù)中及術(shù)后6個月的主要心腦血管事件（MACCE）及嚴(yán)重出血等不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果 兩組治療后與本組治療前比較冠脈血流都有明顯改善（P＜0.05），但替格瑞洛觀察組TIMI血流改善更明顯。無論是術(shù)中還是術(shù)后6個月，替格瑞洛組主要心血管不良事件包括心絞痛再發(fā)、心肌梗死再發(fā)及支架內(nèi)血栓均低于硫酸氫氯吡格雷組（P＜0.05）；而嚴(yán)重出血、呼吸困難、心動過緩不良反應(yīng)無明顯增加，二者無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05）。結(jié)論 對于ACS患者，替格瑞洛聯(lián)合阿司匹林抗栓治療，明顯降低嚴(yán)重心血管事件風(fēng)險，而嚴(yán)重出血等不良事件無明顯增加。

急性冠脈綜合征；替格瑞洛；硫酸氫氯吡格雷

急性冠脈綜合征（ACS）是一種嚴(yán)重的心血管急癥，是冠狀動脈易損斑塊破裂引起的包括血小板趨化、聚集等一系列事件，從而導(dǎo)致冠脈完全或不完全血栓形成的一組臨床綜合征[1]，疾病發(fā)展迅猛，死亡率高。阿司匹林聯(lián)合P2Y12受體拮抗劑抗血小板聚集、防治血栓形成是ACS治療的關(guān)鍵。但越來越多證據(jù)表明[2]，部分患者服用硫酸氫氯吡格雷后其血小板聚集未能被有效抑制（氯吡格雷低反應(yīng)性），可出現(xiàn)藥物抵抗[3,4]，在臨床中存在一定的局限性。目前被認(rèn)為此與CYP2C19基因多肽性等因素相關(guān)，而研究表明亞洲人群中代謝型（50%）、慢代謝型（13%～23%）遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于歐美國家[5]。國內(nèi)近些年推出的替格瑞洛（倍林達(dá)）是阿斯利康公司最新研制的一種新型P2Y12受體拮抗劑，2012年11月份在中國上市，但價格昂貴，臨床應(yīng)用病例不多?，F(xiàn)將我院2015年至2017年120例ACS患者臨床資料進(jìn)行前瞻性研究對比，分析替格瑞洛療效與安全性，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取我院2015年1月至2017年1月確診急性冠脈綜合征（ACS）并行PCI（或PTCA）治療患者120例，包括急性ST段抬高心肌梗死（STEMI）、非 ST 段抬高心肌梗死（NSTEMI）及不穩(wěn)定型心絞痛（UA），按照用藥不同分為阿司匹林聯(lián)合替格瑞洛觀察組（60例）和阿司匹林聯(lián)合硫酸氫氯吡格雷對照組（60例）。兩組資料在性別、年齡、BMI、病變復(fù)雜程度上未見統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05）（表1）。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合ACS診斷標(biāo)準(zhǔn)；②簽署手術(shù)同意書且同意應(yīng)用替格瑞洛或氫氯吡格雷；③經(jīng)冠脈造影檢查行PCI或冠脈球囊擴張術(shù)（PTCA）治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：①近期服用替格瑞洛或氫氯吡格雷；②血液病或惡性腫瘤；③近期手術(shù)或嚴(yán)重出血性疾病；④嚴(yán)重慢阻肺或哮喘患者；⑤對替格瑞洛或氫氯吡格雷藥物過敏等。

1.2 治療方法 所有確診急性冠脈綜合征的患者，入院后均予負(fù)荷劑量阿司匹林（300 mg）+氫氯吡格雷（300或 600 mg）或替格瑞洛（180 mg），急診或擇期行冠脈造影并PCI或PTCA，然后再根據(jù)復(fù)雜支架或復(fù)雜病變，結(jié)合患者經(jīng)濟(jì)情況及患者意愿二次調(diào)整分組。硫酸氫氯吡格雷（波立維，賽諾菲制藥）組，每日硫酸氫氯吡格雷75 mg，阿司匹林100 mg；替格瑞洛（倍林達(dá)）組，替格瑞洛90 mg，每日2次，阿司匹林100 mg；分別聯(lián)用低分子肝素、β受體阻滯劑、他汀類、ACEI類等相同治療方案。

1.3 兩組患者治療前后TIMI血流變化及術(shù)后6個月嚴(yán)重心腦血管事件（MACCE）的觀察 TIMI血流定義：0級為冠脈無灌注；1級為造影劑能很少量通過冠脈；2級為造影劑部分灌注；3級為冠脈完全灌注。對受試者進(jìn)行門診、電話及再次入院跟蹤隨訪，術(shù)后6個月出現(xiàn)主要不良心腦血管事件（MACCE），包括不穩(wěn)定心絞痛再發(fā)、再發(fā)心梗、支架內(nèi)血栓、腦血管意外、死亡等。

1.4 兩組嚴(yán)重出血事件、呼吸困難及心動過緩的觀察 包括嚴(yán)重的腦出血、消化道出血，需要手術(shù)或出現(xiàn)低血容量休克需要緊急輸血；不能耐受的呼吸困難，必須停藥，需要停藥的心動過緩[6]。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 19.0軟件進(jìn)行分析。計量數(shù)據(jù)用±s表示，組間比較行t檢驗；計數(shù)資料用百分比表示，行χ2檢驗。P＜0.05表示差值有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組基本資料比較 兩組在性別、年齡、高血壓、糖尿病、體重指數(shù)、冠脈病變復(fù)雜情況等方面比較均未見統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05），見表1。

表1 兩組患者一般資料比較［±s，例數(shù)及百分率（%）］

表1 兩組患者一般資料比較［±s，例數(shù)及百分率（%）］

組別 例數(shù) 女/男 年齡（歲） 高血壓 糖尿病 體重指數(shù)（kg/m2） SYNTAX（分）氯吡格雷組 60 28/32 70.0±36.0 35（58） 15（25） 22.3±3.6 24.1±4.1替格瑞洛組 60 29/31 72.0±33.0 36（60） 16（26） 23.5±3.2 22.9±5.3

2.2 治療前后兩組患者TIMI血流變化對比 兩組治療前TIMI血流比較無明顯差異（P＞0.05）；兩組治療后與本組治療前比較冠脈血流都明顯改善（P＜0.05），但替格瑞洛觀察組TIMI血流改善更明顯。見表2。

表2 兩組治療前后TIMI血流對比［例數(shù)及百分率（%）］

2.3 隨訪6個月兩組主要的不良心腦血管事件（MACCE）比較 兩組共計發(fā)生12例MACCE事件。氯吡格雷組再發(fā)心絞痛4例，再發(fā)心梗2例，支架內(nèi)血栓2例，心血管死亡1例，腦血管意外1例；替格瑞洛組再發(fā)心絞痛2例。替格瑞洛組主要不良心腦血管事件明顯低于對照組（P＜0.05）。見表3。

2.4 兩組6個月嚴(yán)重不良事件情況 兩組均未出現(xiàn)腦出血。氯吡格雷組發(fā)生上消化道出血2例（其中1例大出血死亡），呼吸困難2例（均未停藥），心動過緩2例（無需安裝心臟起搏器）。替格瑞洛組發(fā)生消化道出血3例（輕微），呼吸困難4例（可耐受），心動過緩3例（無需起搏器植入）?？傮w來講，替格瑞洛組呼吸困難比例高于氯吡格雷組，消化道出血、心動過緩兩組未見統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05）（見表4），其他輕微出血（皮膚、黏膜、血尿等）均未見統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05）。

表3 兩組主要不良心腦血管事件（MACCE）發(fā)生情況［例數(shù)及百分率（%）］

表4 兩組主要出血事件及不良反應(yīng)［例數(shù)及百分率（%）］

3 討論

急性冠脈綜合征是一組嚴(yán)重心血管疾病，發(fā)病率近些年明顯呈上升趨勢，而抗血小板聚集、抑制血栓形成是ACS治療的關(guān)鍵。阿司匹林和氯吡格雷目前是臨床最常用的抗血小板藥物，其應(yīng)用于冠心病的療效已經(jīng)得到眾多循證醫(yī)學(xué)的證實[7,8]。根據(jù)指南，對于急性冠脈綜合征介入治療患者，阿司匹林和氯吡格雷聯(lián)合應(yīng)用至少1年[9]。但臨床中仍有部分患者再發(fā)心肌梗死、支架內(nèi)血栓、不穩(wěn)定型心絞痛。研究顯示，30%以上對氯吡格雷存在藥物抵抗[10]，患者對氫氯吡格雷存在顯著的個體差異[2]。原因在于氯吡格雷是一種前體型藥物，自身無生物學(xué)活性，需要經(jīng)過肝酶細(xì)胞色素P450同工酶生物轉(zhuǎn)化為有活性的物質(zhì)才具備抗血小板活性，即使急診術(shù)前給予負(fù)荷量600 mg，也需要2 h才能發(fā)揮充分抗血小板作用[11]，這就增加了支架內(nèi)血栓形成的風(fēng)險。對于存在氯吡格雷抵抗患者，晚期支架內(nèi)血栓形成風(fēng)險明顯增高。近年問世的新型P2Y12受體拮抗劑替格瑞洛似乎可以彌補上述不足。替格瑞洛為活體藥物，不需要經(jīng)過肝酶激活，起效更快，直接作用于P2Y12受體，可快速生成代謝產(chǎn)物ARC124910XX，有效性不受肝CYP2C19基因多肽性的影響[12]，個體差異小，對于氯吡格雷抵抗者仍有效。血栓彈力圖監(jiān)測結(jié)果顯示，替格瑞洛抗血小板聚集效果明顯優(yōu)于氯吡格雷[13]。PLATO研究表明，替格瑞洛較氯吡格雷進(jìn)一步改善ACS患者的預(yù)后，與氯吡格雷比較顯著降低ACS患者主要終點事件（9.8%比11.7%）和心血管死亡（4.0%比5.1%）。故2011年以來，多部歐美指南將替格瑞洛推薦為ACS患者一線或首選抗血小板藥物，也得到了我國《替格瑞洛臨床應(yīng)用中國專家共識》的一致推薦[14]。

對于STEMI急診PCI，因血栓負(fù)荷較重，支架植入后無復(fù)流時有發(fā)生[15]，冠脈無復(fù)流與心臟主要不良事件明顯相關(guān)，更容易出現(xiàn)充血性心衰、惡性心律失常甚至死亡。應(yīng)用氯吡格雷起效慢，加上部分患者低反應(yīng)性，無復(fù)流比例增高；而應(yīng)用活體藥物替格瑞洛起效快，抗血小板療效確切，更強效促使血小板為基礎(chǔ)的血栓團(tuán)塊分散崩解，防治微血栓形成，減少冠脈無復(fù)流的發(fā)生。本研究PCI后替格瑞洛組TIMI 3級血流明顯高于氫氯吡格雷組，由此看出替格瑞洛抗栓的高效性。

對于晚期心腦血管事件，本研究與PLATO研究結(jié)果相符合，替格瑞洛也顯示出優(yōu)越性。Gurbel等[2]的研究表明，替格瑞洛不受基因型的影響，作為一種前體藥物，對于氯吡格雷低反應(yīng)性患者仍有效。替格瑞洛組無論是再發(fā)心肌梗死、不穩(wěn)定型心絞痛等主要疾病，還是支架內(nèi)血栓形成甚至心血管死亡復(fù)合終點事件明顯下降，顯示出不同于氯吡格雷的明顯優(yōu)勢[16]。安全性方面，出血是抗血小板藥物常見的不良反應(yīng)，可能是因為替格瑞洛是可逆性作用于血小板受體，防止過度抑制血小板聚集，所以并未增加出血的發(fā)生。本研究替格瑞洛組并未發(fā)生嚴(yán)重的出血事件，僅3例有輕微的消化道出血；而氯吡格雷組1例出現(xiàn)消化道出血死亡，皮膚黏膜、牙齦等輕微出血兩組未見統(tǒng)計學(xué)差異。本研究替格瑞洛治療組發(fā)生呼吸困難比例高于氯吡格雷組（6.67%比3.33%），數(shù)周后緩解或消失，無需停藥，這可能與該藥抑制紅細(xì)胞對腺苷的攝取，使腺苷清除延緩有一定的關(guān)系[17]。試驗研究顯示，與氯吡格雷治療比較，替格瑞洛治療急性冠狀動脈綜合征患者術(shù)后1周心動過緩發(fā)生率降低[18]，與本研究相似，未發(fā)現(xiàn)有意義的心動過緩病例，未出現(xiàn)房室阻滯甚至起搏器植入情況。

綜上所述，替格瑞洛作為一種新型P2Y12受體拮抗劑，有著強大、確切的抗血小板作用，給存在氯吡格雷低反應(yīng)性患者帶來新的希望。根據(jù)目前的臨床試驗，替格瑞洛治療ACS較氯吡格雷能夠更好地改善預(yù)后，療效可靠，安全性好[19]。需要指明的是，本研究采用回顧性資料，研究樣本較少，觀察結(jié)果難免會產(chǎn)生偏倚，期待更多臨床觀察或試驗的問世。

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Efficacy and safety evaluation of Ticagrelor in acute coronary syndrome

YANG Rui-feng.Department of Cardiology，Beijing Jiangong Hospital，Beijing 100054，China

ObjectiveTo observe the efficacy and safety of Ticagrelor in the treatment of acute coronary syndromes.Methods120 cases of ACS patients diagnosed in our hospital from January 2015 to January 2017 were selected，including acute myocardial infarction and unstable angina pectoris.Stent implantation or balloon dilatation were performed and divided into two groups according to the medication：60 patients in the control group（Clopidogrel） and 60 patients with Ticagrelor.The adverse effects of MACCE and severe bleeding and dyspnea were observed in the two groups during the operation and 6 months after the operation.ResultsComparing with pre treated group，the TIMI of either the control group or the Ticagrelor group was significant improved（P＜0.05）.The improvement of Ticagrelor group was better than the control group.Both the 6 months of intraoperative or postoperative，Ticagrelor group major adverse cardiovascular and cerebrovascular events including angina pectoris，myocardial infarction and stent thrombosis were significantly lower than that of Clopidogrel group（P＜0.05）.And severe bleeding，dyspnea，bradycardia，adverse reactions did not increase significantly，and there was no significant difference between the two（P＞0.05）.ConclusionFor ACS patients，the combination of Ticagrelor and Aspirin therapy significantly reduces the risk of severe cardiovascular events，while severe bleeding and other adverse events have not increased significantly.

Acute coronary syndrome；Ticagrelor；Clopidogrel

100054 北京市，北京市健宮醫(yī)院心內(nèi)科

10.3969/j.issn.1672－5301.2017.11.017

R543.3

A

1672-5301（2017）11-1026-04

2017-08-16）