易日霞 李朋 李睿 鄒永光 胡威 徐建輝 王丹丹

伊伐布雷定對(duì)缺血性心肌病患者心功能及心率變異性的影響

易日霞 李朋 李睿 鄒永光 胡威 徐建輝 王丹丹

目的 探討缺血性心肌?。↖CM）患者在傳統(tǒng)心力衰竭治療基礎(chǔ)上聯(lián)合伊伐布雷定治療對(duì)心功能和心率變異性（HRV）的影響。方法 入選85例ICM患者隨機(jī)分為常規(guī)治療組（n=42）和伊伐布雷定組（n=43）。在常規(guī)缺血性心肌病治療基礎(chǔ)上，分別給予安慰劑和伊伐布雷定，觀察記錄兩組患者治療8周前后左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）、NT-proBNP、SDNN、SDANN及RMSSD水平。結(jié)果 治療8周后常規(guī)治療組和伊伐布雷定組 LVEF［（31.84±6.08）%比（28.12±5.33）%，P＜0.05；（37.73±7.60）%比（28.57±5.15）%，P＜0.05］及 NT-proBNP ［（2181.25±103.94）ng/L 比（2372.61±125.87）ng/L，P＜0.05；（1673.43±114.70）ng/L 比（2401.04±136.19）ng/L，P＜0.05］水平均較治療前明顯改善，且伊伐布雷定組患者 LVEF［（37.73±7.60）%比（31.84±6.08）%，P＜0.05］及 NT-proBNP［（1673.43±114.70）ng/L 比（2181.25±103.94）ng/L，P＜0.05］明顯優(yōu)于常規(guī)治療組。治療8周后常規(guī)治療組患者SDNN、SDANN及RMSSD水平與治療前比較未見統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），而伊伐布雷定組患者 SDNN（92.89±17.42 比 64.09±12.03，P＜0.05）、SDANN（85.33±15.08 比 55.49±12.63，P＜0.05）及 RMSSD（31.47±7.33 比 21.35±4.50，P＜0.05）水平與治療前比較明顯升高，且高于常規(guī)治療組患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。結(jié)論 伊伐布雷定可進(jìn)一步改善ICM患者心功能及HRV，值得臨床推廣。

伊伐布雷定；缺血性心肌病；心功能；心率變異性

冠狀動(dòng)脈狹窄導(dǎo)致慢性心肌缺血，心肌細(xì)胞由于長(zhǎng)期血供不足，營(yíng)養(yǎng)攝取障礙并發(fā)生壞死，心肌細(xì)胞逐漸被纖維組織替代，這是缺血性心肌病（ICM）發(fā)生的病理生理基礎(chǔ)[1]。ICM發(fā)生發(fā)展過(guò)程中最顯著的臨床特點(diǎn)是逐漸擴(kuò)大的心室、日趨惡化的心功能和反復(fù)發(fā)生的心律失常。傳統(tǒng)的藥物治療對(duì)ICM患者的臨床療效非常有限，而大部分ICM患者往往失去了介入和冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)的手術(shù)機(jī)會(huì)。因此如何進(jìn)一步改善ICM患者的臨床治療效果及遠(yuǎn)期預(yù)后成為心血管內(nèi)科醫(yī)師關(guān)注的焦點(diǎn)。本研究旨在探討傳統(tǒng)治療聯(lián)合伊伐布雷定對(duì)ICM患者心功能和心率變異性（HRV）的影響，為ICM的治療提供新的思路。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2014年2月至2017年2月在我院心血管內(nèi)科治療的ICM患者90例，隨機(jī)分成常規(guī)治療組（n=45）和伊伐布雷定組（n=45）。所有入選患者在入選前均接受4周以上的傳統(tǒng)ICM治療，包括抗血小板、他汀類藥物、β受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）或血管緊張素受體拮抗劑（ARB）等藥物治療。入選標(biāo)準(zhǔn)：①有明確的長(zhǎng)期心絞痛或心肌梗死病史；②紐約心臟病協(xié)會(huì)（NYHA）心功能分級(jí)Ⅱ～Ⅳ級(jí)患者；③超聲心動(dòng)圖顯示左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）≤45%，且左室舒張末期內(nèi)徑＞55 mm；④竇性心律，靜息狀態(tài)下平均心率＞70次/min。排除標(biāo)準(zhǔn)：①治療過(guò)程中出現(xiàn)急性心力衰竭；②病態(tài)竇房結(jié)綜合征或合并高度房室傳導(dǎo)阻滯；③出現(xiàn)房顫或房撲；④合并重度心臟瓣膜病、先天性心臟病、擴(kuò)張型心肌病；⑤因?yàn)樾穆蔬^(guò)慢或血壓過(guò)低而停藥。常規(guī)治療組有3例（2例出現(xiàn)急性左心衰，1例發(fā)展為房顫）患者被剔除，伊伐布雷定組有2例（均為心率過(guò)慢）被剔除。兩組患者臨床基本資料方面比較未見統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P均＞0.05）。見表1。

1.2 研究方法 伊伐布雷定組患者在原有常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予伊伐布雷定口服，常規(guī)治療組則對(duì)應(yīng)給予安慰劑治療。伊伐布雷定初始劑量為5 mg bid，2周后測(cè)定靜息平均心率，如＞60次/min，則加量至 7.5 mg bid；如心率在 50～60 次/min，則維持初始劑量治療；如心率＜50次/min，則減量至2.5 mg bid，若降低劑量后心率仍＜50次/min或出現(xiàn)心動(dòng)過(guò)緩相關(guān)癥狀則立即停止伊伐布雷定的服用，終止試驗(yàn)。所有患者在入組前和入組啟動(dòng)治療后8周檢測(cè)血漿NT-proBNP水平、心臟彩超左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）水平以及動(dòng)態(tài)心電圖。本研究已經(jīng)通過(guò)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，并與患者簽署臨床試驗(yàn)知情同意書。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 血漿NT-proBNP檢測(cè) 采用美國(guó)Biosite公司提供的Triage干式快速定量法測(cè)定，所有操作流程嚴(yán)格按照使用說(shuō)明書進(jìn)行。心臟超聲檢查采用美國(guó)GE公司VIVID 7心臟超聲診斷儀進(jìn)行，所有入選患者均由2名有經(jīng)驗(yàn)的心臟超聲專業(yè)醫(yī)師進(jìn)行心臟超聲檢查，主要記錄每位患者LVEF水平。

1.3.2 HRV測(cè)定 采用深圳博英醫(yī)療儀器公司提供的BI9800型號(hào)儀器采集24 h動(dòng)態(tài)心電圖。經(jīng)計(jì)算機(jī)軟件處理分析，安裝時(shí)域分析法測(cè)定HRV。共監(jiān)測(cè)以下參數(shù)：①標(biāo)準(zhǔn)差（SDNN），24 h所有RR間期標(biāo)準(zhǔn)差；②均值標(biāo)準(zhǔn)差（SDANN），以5 min間隔分成連續(xù)時(shí)段，每個(gè)時(shí)段內(nèi)RR間期平均值的標(biāo)準(zhǔn)差；③均方根（RMSSD），24 h所有相鄰RR間期差值的均方根。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 所有數(shù)據(jù)采用SPSS 18.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料采用±s表示，計(jì)數(shù)資料用百分比表示。計(jì)量資料比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料比較采用卡方檢驗(yàn)或Fisher確切概率法。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表1 兩組患者基礎(chǔ)臨床資料比較［（±s），例數(shù)及百分率（%）］

表1 兩組患者基礎(chǔ)臨床資料比較［（±s），例數(shù)及百分率（%）］

組別 例數(shù) 男性 年齡（歲） 體重指數(shù)（kg/m2） 合并糖尿病 合并高血壓 合并腦血管疾病常規(guī)治療組 42 29（69.05） 64.92±9.68 23.85±3.29 17（40.48） 19（45.24） 3（7.14）伊伐布雷定組 43 27（62.79） 68.20±11.73 24.91±3.03 21（48.84） 17（39.53） 5（11.63）t/χ2 值 0.144 1.404 1.546 0.310 0.098 0.114 P 值 0.704 0.164 0.126 0.578 0.754 0.736

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后心功能比較 兩組患者在入組前LVEF及NT-proBNP水平比較未見統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。在治療 8周后，常規(guī)治療組和伊伐布雷定組LVEF及NT-proBNP水平均較治療前明顯改善（P＜0.05），且伊伐布雷定組患者LVEF及NT-proBNP水平明顯優(yōu)于常規(guī)治療組患者（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組患者治療前后心功能比較（±s）

表2 兩組患者治療前后心功能比較（±s）

注：與本組治療前比較，aP＜0.05

LVEF（%） NT-proBNP（ng/L）治療前 治療8周后 治療前 治療8周后常規(guī)治療組 28.12±5.33 31.84±6.08a 2372.61±125.87 2181.25±103.94a伊伐布雷定組 28.57±5.15 37.72±7.60a 2401.04±136.19 1673.43±114.70a t值 0.396 3.933 0.999 21.439 P 值 0.693 ＜0.01 0.321 ＜0.01組別

表3 兩組患者治療前后HRV的比較（±s）

表3 兩組患者治療前后HRV的比較（±s）

注：與與本組治療前比較，aP＜0.05

組別 SDNN SDANN RMSSD治療前 治療8周后 治療前 治療8周后 治療前 治療8周后常規(guī)治療組 62.84±11.47 65.15±14.30 57.48±13.71 61.20±14.25 20.16±4.72 22.29±6.03伊伐布雷定組 64.09±12.03 92.89±17.42a 55.49±12.63 85.33±15.08a 21.35±4.50 31.47±7.33a t值 0.490 8.014 0.696 7.579 1.190 6.297 P 值 0.625 ＜0.01 0.488 ＜0.01 0.238 ＜0.01

2.2 兩組患者治療前后HRV比較 兩組患者在入組前SDNN、SDANN及RMSSD水平比較未見統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。治療8周后常規(guī)治療組患者SDNN、SDANN及RMSSD水平與治療前比較未見統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），而伊伐布雷定組患者SDNN、SDANN及RMSSD水平與治療前比較明顯升高，且高于常規(guī)治療組患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

3 討論

ICM是長(zhǎng)期冠心病心絞痛的終末狀態(tài)，由心肌細(xì)胞長(zhǎng)期缺血導(dǎo)致。其發(fā)病特點(diǎn)是反復(fù)發(fā)作的心力衰竭、逐漸擴(kuò)大的心室腔和各類心律失常。基于近30年的研究，抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)過(guò)度激活和抑制交感神經(jīng)活性是治療心力衰竭的兩大基石[2]。在SHIFT研究發(fā)布之后，伊伐布雷定成為繼兩大基石之后，又一個(gè)能夠改善心力衰竭患者預(yù)后的希望[3]。作為首個(gè)選擇性竇房結(jié)If通道阻滯劑，伊伐布雷定在減慢竇性心律的同時(shí)，并不干擾心肌收縮力和竇房結(jié)下游的電信號(hào)傳導(dǎo)。在心衰治療以外，研究者們發(fā)現(xiàn)，伊伐布雷定還對(duì)心絞痛有治療作用[4,5]。心率的降低可以進(jìn)一步減少心肌耗氧，改善心肌供血，降低心絞痛的發(fā)作。因此，伊伐布雷定或許能成為ICM治療的新方向。本研究發(fā)現(xiàn)，與安慰劑對(duì)比，伊伐布雷定進(jìn)一步改善了ICM患者的心功能，這種改善不僅來(lái)自于伊伐布雷定對(duì)心力衰竭的治療作用，而且很可能有伊伐布雷定改善心肌供血的作用。本研究還發(fā)現(xiàn)，在應(yīng)用伊伐布雷定8周后，ICM患者的HRV水平明顯改善。HRV可以直觀地反映心律不齊的程度，間接反映自主神經(jīng)對(duì)竇房結(jié)的平衡協(xié)調(diào)。研究表明，HRV與多種心血管疾病的預(yù)后密切相關(guān)[6,7]。心力衰竭的慢性發(fā)展過(guò)程中，腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的過(guò)度激活和高水平的兒茶酚胺，是導(dǎo)致自主神經(jīng)功能損害的重要原因[8]。交感神經(jīng)和迷走神經(jīng)相互作用的平衡被打破，導(dǎo)致患者心力衰竭加重甚至死亡，因此伊伐布雷定能夠維持甚至改善自主神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)竇房結(jié)的功能，具有極大的研究潛力。

綜上所述，伊伐布雷定對(duì)ICM患者的心功能及HRV具有較好的改善作用，由此推測(cè)HRV可以進(jìn)一步改善ICM患者的遠(yuǎn)期預(yù)后。但伊伐布雷定也有其局限性：價(jià)格昂貴、對(duì)心率影響較大、服藥方案復(fù)雜等。針對(duì)伊伐布雷定在ICM患者中應(yīng)用引發(fā)的不良反應(yīng)和遠(yuǎn)期的心血管事件，以及如何使用伊伐布雷定對(duì)ICM患者進(jìn)行心率管理等問題，仍有待更多的大樣本研究

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Effect of Ivabradine on cardiac function and heart rate variability of ischemic cardiomyopathy patients

YI Ri-xia，LI Peng，LI Rui，et al.Department of Cardiology，Xiaogan Central Hospital Affiliated to Wuhan University of Science and Technology，Wuhan 432100，China

ObjectiveTo investigate the effect of Ivabradine on cardiac function and heart rate variability（HRV）of ischemic cardiomyopathy（ICM）patients on the basic of conventional therapy.MethodsA total of 85 patients diagnosed with ICM were enrolled and divided into conventional therapy group（receiving conventional antiatherosclerosis therapy and placebo，n=42）and Ivabradine group（receiving conventional anti-atherosclerosis therapy and Ivabradine，n=43）.Left ventricular ejection fraction（LVEF），NT-proBNP，SDNN，SDANN，RMSSD were recorded and analyzed.ResultsThe levels of LVEF［（31.84±6.08）%vs（28.12±5.33）%，P＜0.05；（37.73±7.60）%vs（28.57±5.15）%，P＜0.05］and NT-proBNP［（2181.25±103.94）ng/L vs（2372.61±125.87）ng/L，P＜0.05；1673.43±114.70）ng/L vs（2401.04±136.19）ng/L，P＜0.05］were significantly improved after 8 weeks of treatment in both groups.The levels of LVEF ［（37.73±7.60）%vs（31.84±6.08）%，P＜0.05］and NT-proBNP［（1673.43±114.70）ng/L vs（2181.25±103.94）ng/L，P＜0.05］were significantly improved in Ivabradine group，compared to conventional therapy group after 8 weeks of treatment（P＜0.05）.There was no statistical significance achieved of SDNN，SDANN and RMSSD in conventional therapy group before and after 8 weeks of treatment（P＞0.05）.The levels of SDNN（92.89±17.42 vs 64.09±12.03，P＜0.05），SDANN（85.33±15.08 vs 55.49±12.63，P＜0.05）and RMSSD（31.47±7.33 vs 21.35±4.50，P＜0.05）of Ivabradine group were significantly increased after 8 weeks of treatment.And levels of SDNN，SDANN and RMSSD of Ivabradine group were significantly increased compared to those of conventional therapy group after 8 weeks of treatment（P＜0.05）.ConclusionIvabradine has more pronounced effect for improving cardiac function and HRV，and it is worthy of clinical promotion.

Ivabradine；Ischemic cardiomyopathy；Heart Function；Heart rate variability

432100 湖北省孝感市，武漢科技大學(xué)附屬孝感市中心醫(yī)院心內(nèi)科

10.3969/j.issn.1672－5301.2017.11.018

R542.2

A

1672-5301（2017）11-1030-04

2017-06-25）