王蓋昊， 劉凱輝， 張瀟藝， 翟衛(wèi)春， 惠 玲， 于曉輝

1.蘭州軍區(qū)蘭州總醫(yī)院消化科，甘肅 蘭州 730050； 2.蘭州軍區(qū)蘭州總醫(yī)院醫(yī)學(xué)實驗中心，甘肅省干細(xì)胞與基因藥物重點實驗室

血漿置換聯(lián)合血漿灌流治療急性肝衰竭的臨床療效分析

王蓋昊1， 劉凱輝1， 張瀟藝1， 翟衛(wèi)春1， 惠 玲2， 于曉輝1

1.蘭州軍區(qū)蘭州總醫(yī)院消化科，甘肅 蘭州 730050； 2.蘭州軍區(qū)蘭州總醫(yī)院醫(yī)學(xué)實驗中心，甘肅省干細(xì)胞與基因藥物重點實驗室

目的研究分析血漿置換(plasma exchange,PE)聯(lián)合血漿灌流(plasma perfusion,PP)治療急性肝衰竭(acute liver failure,ALF)患者治療前后的療效。方法31例ALF患者共行治療95例次，分析治療前與治療結(jié)束后患者臨床癥狀、白細(xì)胞計數(shù)、肝功能、凝血功能及血氨主要指標(biāo)變化，同時觀察治療過程中及治療后24 h內(nèi)不良反應(yīng)及最后治療效果。結(jié)果ALF患者治療后丙氨酸氨基轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、白蛋白(ALB)、總膽紅素(TBIL)、白細(xì)胞計數(shù)(WBC)和血氨均較治療前顯著下降(P<0.01)；凝血酶原時間活動度(PTA)較治療前顯著改善(P<0.01)；PE聯(lián)合PP治療ALF總有效率為61.3%(19/31)，不良反應(yīng)發(fā)生率為23.1%(22/95)。結(jié)論PE聯(lián)合PP可顯著改善ALF患者臨床癥狀，且不良反應(yīng)少，是治療ALF安全、有效的一種聯(lián)合方式。

血漿置換；血漿灌流；急性肝衰竭；臨床療效

急性肝衰竭(acute liver failure，ALF)是多種因素引起的嚴(yán)重肝臟損傷，導(dǎo)致肝功能發(fā)生嚴(yán)重失代償，以黃疸、肝性腦病等為主要表現(xiàn)的臨床癥候群，具有病情發(fā)展迅速、治療難度大和死亡率高的特點。肝移植是治療ALF最有效的方法，但往往在短時間內(nèi)肝源缺乏和手術(shù)費用極高等原因限制了其在臨床上應(yīng)用。目前ALF的治療主要以內(nèi)科綜合治療為主，雖然隨著對ALF認(rèn)識的提高及藥物的合理應(yīng)用，死亡率有所降低，但該病治療仍然棘手，特別是重度ALF，其死亡率仍居高不下，故除藥物之外尋找其他更有效的治療方法尤為關(guān)鍵。人工肝支持系統(tǒng)簡稱人工肝，是目前治療ALF的重要措施，常用的方法包括血漿置換(plasma exchange，PE)、血漿灌流(plasma perfusion，PP)和雙重血漿分子吸附系統(tǒng)治療等，其具有快速解毒的功能，短期內(nèi)改善機(jī)體內(nèi)環(huán)境，為受損肝細(xì)胞的修復(fù)和肝細(xì)胞再生創(chuàng)造適宜的條件[1]。本研究采用PE與PP聯(lián)合方式治療ALF 31例，其臨床療效肯定，現(xiàn)總結(jié)如下。

1 資料與方法

1.1一般資料回顧性分析2008年2月至2016年4月在蘭州軍區(qū)蘭州總醫(yī)院消化科和急診科住院診治的31例ALF患者臨床資料。ALF診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2006年版《肝衰竭診療指南》[2]，最后將符合ALF診斷、具備PE聯(lián)合PP治療適應(yīng)證、無禁忌證且醫(yī)患溝通后愿意接受治療的31例納入分析，男23例，女8例，年齡(39.87±11.83)歲。按病因分為乙肝病毒感染24例，藥源性6例，其他原因1例。9例ALF患者并發(fā)肝性腦病，9例并發(fā)感染，其中肺部感染2例，泌尿系感染2例，自發(fā)性腹膜炎1例，8例并發(fā)電解質(zhì)紊亂，5例并發(fā)消化道出血，7例并發(fā)呼吸衰竭，6例并發(fā)肝腎綜合征。經(jīng)內(nèi)科藥物及PE+PP綜合治療治愈3例，好轉(zhuǎn)16例，自動出院7例，死亡5例(見表1)。

表1 31例ALF患者的臨床資料

注：計量資料采用均值(極小值～極大值)表示。

1.2設(shè)備與材料膜型血漿分離器Plasmaflo OP-08W由旭化成可樂麗醫(yī)療株式會社(日本)生產(chǎn)，一次性使用血液灌流器HA330-Ⅱ由珠海健帆生物科技股份有限公司生產(chǎn)。置換液為1 000 ml新鮮冰凍血漿。

1.3方法

1.3.1 內(nèi)科常規(guī)治療：對患者給予綜合保肝對癥支持治療，輸注血漿及白蛋白為主，并補充足夠能量與維生素，及時糾正酸堿平衡紊亂，防止并發(fā)癥。

1.3.2 治療方式：常規(guī)內(nèi)科綜合治療基礎(chǔ)上行PE聯(lián)合PP人工肝支持治療。術(shù)前建立心電監(jiān)護(hù)并給予持續(xù)低流量吸氧，無菌條件下行頸內(nèi)靜脈或股靜脈穿刺置管，建立體外循環(huán)通路。為防止過敏反應(yīng)發(fā)生，靜脈推注5 mg地塞米松和肌肉注射25 mg鹽酸異丙嗪，選用低分子肝素鈣沖洗PE治療管路以防止循環(huán)管路凝血，如有嚴(yán)重出血傾向者停用抗凝法。膜型血漿分離器與一次性使用血液灌流器及體外循環(huán)管路無菌裝接。插管動靜脈端與準(zhǔn)備好的人工肝血液凈化治療儀動、靜脈管路相連，開始行人工肝PE治療，血流泵速度由80 ml/min逐漸調(diào)整為120 ml/min，血漿分離速度控制在20～30 ml/min，治療時間30～50 min，術(shù)中患者如躁動明顯，予地西泮靜推對癥處理。PE治療結(jié)束后，行PP治療，灌流總液約4 000 ml，血流速度120～150 ml/min，血漿流量30～50 ml/min，灌流時間2～3 h，靜脈回血后肝素鹽水封管(濃度10 mg/ml)。觀察指標(biāo)：治療前后患者精神狀況、意識、生命體征、有無出血傾向及有無消化系統(tǒng)癥狀如乏力、腹脹、惡心和嘔吐等。

1.3.3 療效評價標(biāo)準(zhǔn)：參照2002年《人工肝支持系統(tǒng)的適應(yīng)證、禁忌證及療效判斷》制定[3]：(1)治愈：與入院時比較，腹脹、乏力、黃疸、出血傾向等癥狀與體征明顯好轉(zhuǎn)，肝性腦病、感染和電解質(zhì)紊亂等并發(fā)癥治愈，PTA恢復(fù)至40%，TBIL下降超過50%。(2)好轉(zhuǎn)：與入院時比較，腹脹、乏力、黃疸、出血傾向等癥狀與體征有不同程度好轉(zhuǎn)，肝性腦病、感染和電解質(zhì)紊亂等并發(fā)癥有不同程度好轉(zhuǎn)，PTA升高但未恢復(fù)至40%，TBIL下降,但不超過50%。(3)無效(包括死亡與其他自動出院)：與入院時比較，患者癥狀、體征均無明顯改善甚至加重，肝性腦病、感染和電解質(zhì)紊亂等并發(fā)癥無好轉(zhuǎn)或加重,及出現(xiàn)新的并發(fā)癥，PTA升高不明顯或持續(xù)降低。

2 結(jié)果

2.1癥狀及生命體征31例患者經(jīng)PE聯(lián)合PP治療后癥狀和生命體征均有不同程度改善，腹脹、乏力明顯改善，黃疸減輕，精神好轉(zhuǎn)，消化道出血、電解質(zhì)紊亂及感染得到有效控制。

2.2生化指標(biāo)治療后患者肝功能、血氨及凝血酶原時間活動度(PTA)改善明顯。血清轉(zhuǎn)氨酶水平、TBIL和血氨明顯下降，同時PTA升高，出血傾向得到糾正，但ALB降低和WBC升高，與治療前比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P均<0.01，見表2)。

2.3療效評價在31例ALF患者PE聯(lián)合PP治療后，對其進(jìn)行療效與轉(zhuǎn)歸評價，其中治愈率為9.6%(3/31)，有效率為51.6%(16/31)，無效為38.7%(12/31),無效12例包括自動出院7例和死亡5例，其中10例為乙肝病毒感染所致，2例為藥物所致，5例死亡病例中有1例死于呼吸衰竭和腎衰，2例死于肺部感染，2例死于肝性腦病。

2.4不良反應(yīng)95次治療過程中及治療后24 h出現(xiàn)畏寒、發(fā)熱3次，惡心、嘔吐1次，胸悶、心悸5次，皮膚瘙癢8次，口唇麻木5次。部分患者同時出現(xiàn)了以上不同類型不良反應(yīng)，無過敏性休克等嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生。1例并有畏寒、發(fā)熱，胸悶、心悸；1例并有畏寒、發(fā)熱，惡心、嘔吐；1例并有畏寒、發(fā)熱；8例并有皮膚瘙癢，5例并有口唇麻木，4例并有胸悶、心悸。

表2 ALF患者治療前后生化指標(biāo)的比較

3 討論

ALF是由多種因素引起的急性肝功能損傷，主要表現(xiàn)為肝組織大塊或亞大塊壞死，目前缺乏特異有效藥物，臨床病死率為60%～80%[4-5]。肝移植雖然是解決ALF最有效的方法，但短期內(nèi)肝源的極度缺乏是制約該治療的重要瓶頸。人工肝是由血液凈化系統(tǒng)發(fā)展和演變過來治療肝衰竭的重要方法，近年來已廣泛應(yīng)用于各種重癥肝病[6]、藥物中毒[7]、急性胰腺炎[8]等疾病。PE和PP是目前國內(nèi)外治療肝衰竭應(yīng)用較為廣泛的兩種方式，PE若聯(lián)合PP或其他類型人工肝技術(shù)可提高臨床治療效果[9]。PE是利用正常人冰凍新鮮血漿置換肝衰竭患者體內(nèi)含大量毒物的血漿，從而有效清除內(nèi)毒素、膽紅素、炎性介質(zhì)、血氨及與蛋白質(zhì)相結(jié)合的大分子物質(zhì)等，同時補充凝血因子、白蛋白、免疫球蛋白等生物活性物質(zhì)，穩(wěn)定機(jī)體內(nèi)環(huán)境，促進(jìn)肝細(xì)胞再生。其不足之處是難以有效清除中小分子的水溶性物質(zhì)，原因是中小分子毒性物質(zhì)可穿過血管壁分散在各組織中[10-11]。此外，PE一次治療需要血漿量3 000～4 000 ml，極大地限制了單純PE在臨床上的廣泛應(yīng)用。相對分子量為0.5～5 kDa的中分子物質(zhì)(膽紅素、內(nèi)毒素、膽汁酸和炎性介質(zhì)等)是阻礙肝細(xì)胞再生和修復(fù)的主要毒性物質(zhì)之一，PP可吸附血漿中這些中小分子毒性物質(zhì)，對其清除率為70%。但PP是特異性不高，對凝血因子有部分吸附作用。ALF患者具有高膽紅素血癥和炎癥因子大量釋放的特點，因此，理論上PE與PP聯(lián)合治療可取長補短，較大程度改善機(jī)體內(nèi)環(huán)境，既能阻斷肝細(xì)胞進(jìn)一步壞死，又能促進(jìn)肝細(xì)胞再生和恢復(fù)肝功能，迅速緩解患者臨床癥狀。

本研究采用PE聯(lián)合PP治療31例ALF患者共95例次，取得較好治療效果，患者乏力、腹脹、黃疸等癥狀明顯改善。與治療前比較，血清中ALT、AST和TBIL均下降，表明肝細(xì)胞壞死進(jìn)程暫時被阻斷。PE聯(lián)合PP治療后PTA明顯升高，其原因與PE聯(lián)合PP過程中補充了含大量凝血因子的新鮮血漿有關(guān)，表明肝臟功能正在逐步恢復(fù)且受損程度降低。PTA水平在人工肝治療過程中易受到肝素和魚精蛋白等抗凝劑影響，本研究治療時采用低分子肝素鈣預(yù)沖管路，治療結(jié)束后未用魚精蛋白，所以對PTA水平影響變化不大，PTA值相對準(zhǔn)確。柳忠生等[12]的研究支持這一觀點，他們提出重型肝炎患者凝血機(jī)制較差，加上體外循環(huán)一般需應(yīng)用肝素等抗凝劑，易引起或加重出血，故應(yīng)盡量減少肝素使用或在治療過程中不追加肝素，特殊情況在治療后酌情給予肝素和魚精蛋白。血氨是判斷肝性腦病發(fā)生和預(yù)后的一項重要指標(biāo)，本研究中有9例發(fā)生肝性腦病，治療結(jié)束后有5例蘇醒，且血氨水平明顯降低，表明PE聯(lián)合PP可明顯清除血氨，改善ALF患者意識狀態(tài)。另外，有研究[13]表明，10 L的高容量置換液，對增加內(nèi)臟供氧、改善腦組織血流和肝臟血流、清除血氨的臨床效果可能更好。

ALF時會產(chǎn)生膽紅素、膽汁酸、短鏈脂肪酸、血氨和炎癥因子等大量炎癥毒性物質(zhì)，它們絕大部分與蛋白結(jié)合，尤其是ALB[14]。ALB作為載體蛋白在生物新陳代謝、穩(wěn)定血流動力學(xué)和提供能量供應(yīng)方面起重要作用，PE治療可改善ALB水平。本研究中ALB沒有升高，反而降低，考慮其與膽紅素和炎癥因子結(jié)合而被清除有關(guān)，蔣玉鳳等[15]研究認(rèn)為，血清中ALB在PE治療結(jié)束后48～72 h，肝臟合成功能不可能在短期內(nèi)快速恢復(fù)，ALB會因病情反彈而下降。另外，PE聯(lián)合PP治療后WBC顯著升高，其原因可能與術(shù)前給予地塞米松和靜脈置管后造成的導(dǎo)管性感染有關(guān)。當(dāng)然，ALF時會因肝功能的衰竭造成機(jī)體免疫功能紊亂，出現(xiàn)不同臟器的感染，WBC升高。臧紅等[16]研究發(fā)現(xiàn)，慢加急性肝衰竭患者感染的發(fā)生與ALB水平、上消化道出血、腹水和肝性腦病等因素有關(guān)。

PE治療可引起一些不良反應(yīng)，如寒戰(zhàn)、惡心、嘔吐等，賴麗梅等[17]研究報道認(rèn)為，不良反應(yīng)的發(fā)生次數(shù)與PE次數(shù)及輸入血漿量有關(guān)，且第1次行PE治療的不良反應(yīng)發(fā)生率最高，為19.2%～59.5%。本研究組共發(fā)生不良反應(yīng)22次，不良反應(yīng)發(fā)生率為23.1%，與蔣玉鳳等[15]研究報道的不良反應(yīng)發(fā)生率21.2%相近，其原因可能與術(shù)前給予地塞米松和異丙嗪預(yù)防過敏反應(yīng)有關(guān)。

本研究PE聯(lián)合PP治療ALF患者總有效率為61.3%(19/31)，張斌等[18]報道，雙重血漿分子吸附系統(tǒng)(DPMAS)治療ALF成功率可達(dá)68.4%(13/19)，其有效率略高于本研究，可能與本研究中患者并發(fā)肝性腦病、感染和電解質(zhì)紊亂率高相關(guān)。許春海等[19]研究表明，肝衰竭時如出現(xiàn)消化道出血、肝性腦病、肝腎綜合征及感染等合并癥后PE治療效果欠佳。秦波等[20]研究認(rèn)為，晚期慢性重型肝炎行PE效果差，生存率低，與肝細(xì)胞大量壞死和嚴(yán)重并發(fā)癥相關(guān)。Huang等[21]也認(rèn)為，患者在入院時如合并感染和肝性腦病，其預(yù)后差，死亡率高。

綜上所述，應(yīng)用PE聯(lián)合PP治療ALF患者能顯著改善患者臨床癥狀，促進(jìn)肝功能恢復(fù)，阻止病情惡化，明顯提高臨床治愈好轉(zhuǎn)率，且不良反應(yīng)發(fā)生率低，值得在臨床上廣泛應(yīng)用。

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(責(zé)任編輯：李 健)

Theclinicalefficacyanalysisofplasmaexchangecombinedwithplasmaperfusionintreatmentofacuteliverfailure

WANG Gaihao1, LIU Kaihui1, ZHANG Xiaoyi1, ZHAI Weichun1, HUI Ling2, YU Xiaohui1

1.Department of Gastroenterology, Lanzhou General Hospital of Lanzhou Military Area Command, Lanzhou 730050; 2.Medical Experiment Center, Lanzhou General Hospital of Lanzhou Military Area Command, Key Lab of Stem Cells and Genetaceutical of Gansu Province, China

ObjectiveTo investigate the effect of plasma exchange (PE) combined with plasma perfusion (PP) on acute liver failure (ALF) before and after the treatment.MethodsThirty-one patients with ALF were treated in 95 cases. The clinical symptoms, white blood cell count, liver function, blood coagulation function and the main indexes of plasma ammonia were analyzed before and after treatment. Meanwhile, the adverse reactions and final treatment effects were observed during the course of treatment and after 24 hours treatment.ResultsALT, AST, ALB, TBIL, WBC and blood ammonia in patients with ALF were significantly lower than before treatment (P<0.01). Prothrombin time activity (PTA) was significantly improved compared with before treatment (P<0.01). The total effective rate of PE combined with PP for ALF was 61.3% (19/31), and the incidence of adverse reactions was 23.1% (22/95).ConclusionPE combined with PP can significantly improve the clinical symptoms of ALF patients, and fewer adverse reactions, the treatment of ALF is a safe and effective way.

Plasma exchange; Plasma perfusion; Acute liver failure; Clinical efficacy

甘肅省科技支撐計劃項目(1604FKCA101)

王蓋昊，在讀研究生，研究方向：急性肝衰竭的發(fā)病機(jī)制及治療。E-mail： wanggh890720@163.com

于曉輝，副主任醫(yī)師，研究方向：急性肝損傷發(fā)病機(jī)制及治療的基礎(chǔ)研究。E-mail： yuxiaohui528@126.com

10.3969/j.issn.1006-5709.2017.11.024

R575.3

A

1006-5709(2017)11-1294-04

2016-12-19