兩種治療血癌的基因療法在美國獲得批準(zhǔn)。這種被稱為嵌合抗原受體T細(xì)胞療法（CAR-T療法）的關(guān)鍵是用患者自身的經(jīng)過基因改造的T細(xì)胞來對(duì)付癌變細(xì)胞，因而也被稱為“活細(xì)胞藥物”。目前CAR-T療法還被用于其他多種癌癥，有望開啟基因改造免疫細(xì)胞治愈癌癥的新時(shí)代。

南方周末特約撰稿 湯波

在不到兩個(gè)月的時(shí)間里，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）相繼批準(zhǔn)了兩種治療血液癌癥的嵌合抗原受體T細(xì)胞療法（CAR-T）。

2017年8月30日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了瑞士諾華制藥公司研制的Kymriah，用于治療25歲以下的復(fù)發(fā)難治型B細(xì)胞急性淋巴白血?。?0月18日，F(xiàn)DA再次批準(zhǔn)了美國凱特醫(yī)藥公司生產(chǎn)的Yescarta，則用于成人難治型或易反復(fù)的彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤。

活細(xì)胞藥物

T細(xì)胞是人體淋巴細(xì)胞的重要組成部分，由骨髓多能干細(xì)胞分化而來，需要在胸腺中成熟，因此被稱為胸腺依賴性淋巴細(xì)胞。T細(xì)胞能特異識(shí)別和殺死一些受感染的細(xì)胞或者腫瘤細(xì)胞，這主要得益于T細(xì)胞表面具有識(shí)別某些細(xì)胞抗原的特異受體，不過大多數(shù)腫瘤細(xì)胞如癌變的淋巴細(xì)胞等發(fā)生變異后，其細(xì)胞表面抗原也發(fā)生了改變，往往能逃脫T細(xì)胞的識(shí)別和“追殺”。

上世紀(jì)90年代初，以色列魏茨曼科學(xué)研究所的齊立格·伊沙哈（Zelig Eshhar）等人首次證明通過基因工程技術(shù)改造T細(xì)胞表面的抗原受體，能使其特異識(shí)別并殺死腫瘤細(xì)胞，即嵌合抗原受體T細(xì)胞療法（CAR-T）。

該療法先將患者的自身T細(xì)胞取出，通過基因工程技術(shù)，對(duì)患者T細(xì)胞進(jìn)行改造，在其表面合成兩種額外的抗原蛋白，一種負(fù)責(zé)識(shí)別腫瘤細(xì)胞，另一種負(fù)責(zé)協(xié)助T細(xì)胞攻擊腫瘤細(xì)胞，這兩種蛋白即為嵌合抗原受體，接下來，科學(xué)家在實(shí)驗(yàn)室內(nèi)大量擴(kuò)增這種CAR-T細(xì)胞，然后再注射回患者體內(nèi)，大量的CAR-T細(xì)胞就會(huì)準(zhǔn)確找到并殺死腫瘤細(xì)胞，從而達(dá)到治療甚至根治腫瘤的目的。不同癌癥細(xì)胞具有不同的表面抗原，需要設(shè)計(jì)的嵌合抗原受體也有所不同，這也是眾多研究機(jī)構(gòu)和制藥企業(yè)開發(fā)出各自CAR-T療法的基礎(chǔ)。不同于普通藥物，這種CAR-T療法最關(guān)鍵的是來自患者自身、經(jīng)過基因改造的T細(xì)胞，這種T細(xì)胞也被稱為“活細(xì)胞藥物”。

不過齊立格·伊沙哈等人開發(fā)的第一代CAR-T療法主要用于治療卵巢癌等實(shí)體瘤，效果并不理想。2010年，美國國家癌癥研究所研究人員利用新的CAR-T療法成功治愈了一名晚期濾泡性淋巴瘤患者，該患者2002年確診患有濾泡性淋巴瘤，到2008年先后進(jìn)行了化療、疫苗接種、抗體治療等多種治療，病情卻持續(xù)惡化。該患者從2009年5月開始接受CAR-T細(xì)胞注射治療，病情迅速好轉(zhuǎn)，11天后即出院，9周后血液中病變的B細(xì)胞被完全清除，不久該患者竟然能開始從事全日制工作。之后各國研究人員也將CAR-T療法的主要適應(yīng)征轉(zhuǎn)向急性淋巴白血病、非霍金氏淋巴瘤等血液癌癥。

2012年4月開始，在瑞士諾華制藥公司的資助下，美國賓夕法尼亞大學(xué)的卡爾·朱恩教授等人開始利用該團(tuán)隊(duì)開發(fā)的CAR-T療法（Kymriah）開啟了治療難治型或復(fù)發(fā)型急性淋巴白血病。這是一種威脅兒童生命的惡性腫瘤，俗稱血癌，是兒童最常見的惡性腫瘤之一，也是15歲以下兒童的重要死亡原因。隨著醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展，急性淋巴白血病從曾經(jīng)的不治之癥，變成了可以治愈的疾病，通過標(biāo)準(zhǔn)的化療、放療、骨髓移植等治療手段，約有85%的患者可以得到治愈，但是仍然有約15%的患者屬于難治型或復(fù)發(fā)型。一項(xiàng)臨床III期試驗(yàn)結(jié)果顯示，63名難治型或復(fù)發(fā)型急性淋巴白血病患者接受了Kymriah治療，有83%的患者在治療3個(gè)月后病情得到緩解。而傳統(tǒng)治療方案的青少年患者同期總體生存率僅為10%左右，這表明Kymriah取得了顯著的治療效果。其中一名7歲小女孩艾米麗·懷特海德是最早接受Kymriah治療的急性淋巴白血病患者，之前兩年內(nèi)接受了多次化療，也多次復(fù)發(fā)，在接受Kymriah治療后不到一個(gè)月，她體內(nèi)的癌細(xì)胞就不見蹤影，目前醫(yī)生已經(jīng)5年沒能在其體內(nèi)檢測(cè)到癌細(xì)胞，這無疑是急性淋巴白血病治療歷史上的一個(gè)奇跡。

8月30日，美國FDA對(duì)CAR-T療法開啟了快速審批程序，歷史性地批準(zhǔn)了Kymriah用于治療25歲以下的難治型或復(fù)發(fā)型B細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病患者，Kymriah也成為第一個(gè)被美國FDA正式批準(zhǔn)的CAR-T產(chǎn)品。

另一家CAR-T療法研發(fā)巨頭美國凱特醫(yī)藥公司的CAR-T產(chǎn)品（Yescarta）治療難治型或復(fù)發(fā)型非霍奇金氏淋巴瘤，特別是彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤方面也取得不俗的成績(jī)。非霍奇金氏淋巴瘤是一大類惡性淋巴瘤的總稱，患者數(shù)量約占全球惡性腫瘤患者的5%，近年來發(fā)病率有所提高，如美國每年新增7萬以上非霍奇金氏淋巴瘤病例，其中彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤患者人數(shù)約占非霍奇金氏淋巴瘤的三分之一。據(jù)凱特公司公布的臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，經(jīng)Yescarta治療的101位患者中，總體反應(yīng)率為72%，完全緩解率為51%。

10月18日，美國FDA批準(zhǔn)了美國凱特醫(yī)藥公司生產(chǎn)的Yescarta，用于成人難治型或易反復(fù)的彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤，成為第一個(gè)獲準(zhǔn)治療非霍奇金氏淋巴瘤的CAR-T產(chǎn)品，也是第二例獲準(zhǔn)上市的CAR-T產(chǎn)品。

風(fēng)險(xiǎn)不容忽視

除了上述兩種血液腫瘤，目前CAR-T療法還被用于多發(fā)性骨髓瘤、卵巢癌、乳腺癌、肺癌、成神經(jīng)細(xì)胞瘤等多種癌癥，有望開啟基因改造免疫細(xì)胞治愈癌癥的新時(shí)代。

不過，CAR-T療法的風(fēng)險(xiǎn)仍然不容忽視。從諾華公司的Kymriah和凱特醫(yī)藥公司的Yescarta臨床試驗(yàn)結(jié)果來看，兩種CAR-T產(chǎn)品均可能引起嚴(yán)重的副作用，如細(xì)胞因子釋放綜合征、神經(jīng)系統(tǒng)損傷、低血壓、急性腎損傷、組織缺氧等等不良反應(yīng)，因此需要進(jìn)一步研究加以改進(jìn)，以避免或減輕這些副作用。

更嚴(yán)重的是，CAR-T療法有可能給患者帶來生命威脅。就在第一例CAR-T產(chǎn)品被美國FDA批準(zhǔn)之后不到一周時(shí)間，法國Cellectis生物醫(yī)藥公司治療急性骨髓性白血病和樹突狀細(xì)胞瘤的CAR-T產(chǎn)品兩項(xiàng)臨床I期試驗(yàn)被美國FDA叫停，原因是一名78歲的樹突狀細(xì)胞瘤男性患者在接受CAR-T細(xì)胞注射9天之后，因細(xì)胞因子釋放綜合征等嚴(yán)重副作用死亡。

早在2016年7月，另一家CAR-T領(lǐng)先企業(yè)美國朱諾治療公司（Juno Therapeutics）開發(fā)的與諾華公司CAR-T療法類似的產(chǎn)品同樣被美國FDA叫停，該產(chǎn)品的適應(yīng)征為成人難治型急性淋巴細(xì)胞白血病，在一項(xiàng)臨床II期試驗(yàn)中，5名患者注射該產(chǎn)品后不久腦水腫死亡。據(jù)最近該公司研發(fā)人員在11月召開的美國癌癥免疫治療協(xié)會(huì)年會(huì)上透露，在對(duì)其中兩名死者的尸體解剖中發(fā)現(xiàn)，發(fā)現(xiàn)血腦屏障完全破裂，推測(cè)不同T細(xì)胞亞型的選擇可能就是發(fā)生腦水腫的原因之一，而患者自身免疫因子水平過高也是原因之一。

盡管因?yàn)檫@些失敗案例，法國Cellectis公司和美國朱諾治療公司已暫時(shí)失去了在CAR-T療法上與諾華公司和凱特公司一爭(zhēng)高下的競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)，但是這些公司并沒有完全放棄。11月6日，法國Cellectis公司通過調(diào)整治療方案，采取減少CAR-T細(xì)胞及其它輔助藥物的注射劑量等措施，使得美國FDA解除了之前發(fā)布的臨床試驗(yàn)暫停禁令。美國朱諾治療公司也在繼續(xù)開展CAR-T療法的其它臨床試驗(yàn)，在其2017年7月完成的一項(xiàng)臨床試驗(yàn)顯示，該公司CAR-T產(chǎn)品治療49名彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤患者，總反應(yīng)率達(dá)84%，完全緩解率為61%，療效甚至優(yōu)于凱特公司的Yescarta。

中國已開展類似研究

除了顯著的療效，這兩種CAR-T產(chǎn)品引人注目的是產(chǎn)品價(jià)格，其中諾華公司的Kymriah定價(jià)為47.5萬美元，而凱特醫(yī)藥公司的Yescarta定價(jià)為37.3萬美元，對(duì)普通家庭患者無疑是天文數(shù)字，不過在美國，治療白血病等惡性腫瘤的骨髓移植第一年的收費(fèi)介于54萬到80萬美元之間，而且之后可能還需要多次移植，而這種CAR-T療法是一次性給藥，見效快，因此分析人士認(rèn)為該產(chǎn)品定價(jià)相對(duì)合理。

如此高的價(jià)格也可讓研發(fā)機(jī)構(gòu)和企業(yè)獲得更高的利潤，勢(shì)必將鼓勵(lì)更多的醫(yī)藥企業(yè)加入到CAR-T療法的市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)中。令人關(guān)注的是，2017年8月底，凱特醫(yī)藥公司被一家位于美國加州的生物醫(yī)藥巨頭吉利德科學(xué)公司以120億美元高價(jià)收購，顯示出市場(chǎng)對(duì)基因療法前景的看好。面對(duì)如此巨大的市場(chǎng)，中國科學(xué)家和醫(yī)藥企業(yè)自然不甘落后。

2017年1月，中國復(fù)星醫(yī)藥公司宣布，將投資8000萬美元與美國凱特醫(yī)藥公司設(shè)立中外合資公司，在中國內(nèi)地及港澳地區(qū)開發(fā)針對(duì)肺癌、卵巢癌、淋巴瘤和黑色素瘤的基因免疫療法。合資公司將獲得凱特醫(yī)藥的KTE-C19在中國的商業(yè)化權(quán)利以及兩項(xiàng)產(chǎn)品授權(quán)許可的優(yōu)先選擇權(quán)。

其實(shí)，復(fù)星醫(yī)藥只能算后來者，中國早已有多家研究機(jī)構(gòu)和醫(yī)藥企業(yè)涉足CAR-T療法研究。根據(jù)美國臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)庫(ClinicalTrails.gov)的數(shù)據(jù)，截至2017年8月31日，美國以 141項(xiàng)CAR-T療法臨床試驗(yàn)位列第一，中國則以128項(xiàng)位列第二，中美兩國開展的CAR-T療法臨床試驗(yàn)占全部的70%以上。

國內(nèi)開展臨床最多的醫(yī)療機(jī)構(gòu)主要有中國人民解放軍總醫(yī)院301醫(yī)院、第三軍醫(yī)大學(xué)西南醫(yī)院、上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院等，而南京傳奇生物科技有限公司、上海斯丹賽生物技術(shù)有限公司等十多家企業(yè)也正在開展CAR-T產(chǎn)品開發(fā)，涉及的適應(yīng)征包括急性淋巴白血病、骨髓瘤、淋巴瘤、乳腺癌、成神經(jīng)細(xì)胞瘤、惡性膠質(zhì)瘤等，有一些臨床試驗(yàn)已取得了顯著療效。其中南京傳奇生物科技有限公司今年6月在2017美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)年會(huì)上報(bào)告稱，該公司開發(fā)的CAR-T產(chǎn)品LCAR-B38M對(duì)35名既往治療后復(fù)發(fā)的多發(fā)性骨髓瘤患者進(jìn)行臨床試驗(yàn)，接受治療后病情緩解率達(dá)到100%，有5位觀察期已超過一年，骨髓中檢測(cè)不到癌細(xì)胞，療效顯著優(yōu)于美國的臨床試驗(yàn)結(jié)果。

不過目前這些研究均處于臨床試驗(yàn)早期，臨床療效有待進(jìn)一步驗(yàn)證，因此腫瘤患者也需要保持警惕，謹(jǐn)慎采用未經(jīng)國家食品藥品監(jiān)督管理總局批準(zhǔn)、治療費(fèi)用昂貴的CAR-T療法，避免“魏則西”悲劇重演。