于江萍

摘要：子宮內(nèi)膜異位癥是一種常見的良性婦科疾病，具有難治性和復(fù)發(fā)性，成為婦科領(lǐng)域中的熱點問題。其治療方式多樣性且聯(lián)合治療，近年在臨床實踐和研究中取得了較大進步，本文就子宮內(nèi)膜異位癥的治療進展做一綜述。

關(guān)鍵詞：子宮內(nèi)膜異位癥；藥物治療；手術(shù)治療；輔助生殖治療；基因治療

中圖分類號：R711.71 文獻標識碼：A 文章編號：1006-1959（2017）24-0024-03

Advances in the Treatment of Endometriosis

YU Jiang-ping

（Department of Obstetrics and Gynecology，Haibin People's Hospital，Tianjin 300280，China）

Abstract：Endometriosis is a common benign gynecological disease，with refractory and recurrent，become a hot topic in the field of gynecology.Its treatment of diversity and combined treatment in recent years in clinical practice and research has made great progress，this article on the progress of treatment of endometriosis to do a review.

Key words：Endometriosis；Drug therapy；Surgical treatment；Assisted reproductive therapy；Gene therapy

子宮內(nèi)膜異位癥（endometriosis）是指具有生長功能的子宮內(nèi)膜（包括間質(zhì)和腺體）出現(xiàn)在子宮腔被覆內(nèi)膜以外的其他組織內(nèi)。在育齡期婦女發(fā)病率高達10%～15%[1]。主要癥狀為疼痛、月經(jīng)失調(diào)和不孕，嚴重影響生活質(zhì)量。發(fā)病率呈逐年上升趨勢，具有難治性和復(fù)發(fā)性。EMS的治療包括藥物治療、手術(shù)治療、輔助生殖治療、介入治療及基因治療。本文針對上述各種治療的進展進行綜述。

1藥物治療

子宮內(nèi)膜異位癥是性激素依賴疾病。體內(nèi)低雌激素狀態(tài)可抑制子宮內(nèi)膜生長，高孕激素狀態(tài)可以引起內(nèi)膜蛻膜化和萎縮。藥物治療是創(chuàng)造一個低雌激素環(huán)境以達到抑制疾病的目的。目前治療藥物包括口服避孕藥、促性腺激素釋放激素激動劑（GnRHa）、孕激素類、雄激素、孕激素受體拮抗劑、芳香化酶抑制劑、植物雌激素。

1.1口服避孕藥

短效口服避孕藥可以直接抑制在位和異位子宮內(nèi)膜的生長，減少炎癥因子的分泌、抑制排卵、抑制神經(jīng)纖維過度生長和相關(guān)因子的表達[2]。短效口服避孕藥的給藥方式包括連續(xù)用藥和周期性用藥。文獻報道[3]不同給藥方式對于療效有一定差異，連續(xù)用藥和周期性用藥明顯高于未用藥組。連續(xù)用藥療效優(yōu)于周期性用藥，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義，且長期用藥效果更佳。

1.2孕激素

人工合成高效孕激素通過抑制垂體促性腺激素的分泌造成無周期性的低雌激素狀態(tài)，還可與細胞內(nèi)的孕酮和雄激素受體結(jié)合，直接對異位病灶起抗雌作用，造成高孕激素性閉經(jīng)的蛻膜化形成閉經(jīng)形成假孕[4]。目前臨床常用藥物為甲羥孕酮、地屈孕酮、孕三烯酮和含左炔諾孕酮的T型宮內(nèi)節(jié)育器（曼月樂）。孕三烯酮藥物治療EMS患者可以減輕腹腔疼痛，改善患者FSH、E3、LH及PROG性激素水平，控制性激素紊亂的情況，提高疾病緩解率，恢復(fù)卵巢正常排卵，安全有效[5]。曼月樂使得宮腔局部孕激素濃度約為血液的1000倍，能明顯緩解子宮內(nèi)膜異位癥疼痛，減少月經(jīng)量，使子宮體積縮小，內(nèi)膜變薄，而且對血清激素水平無明顯影響，不良反應(yīng)輕微，使用方便，患者接受度高，有較好的臨床價值[6]。

1.3促性腺激素釋放激素激動劑（GnRHa）

通過抑制垂體功能，抑制卵泡刺激素和黃體生成激素的分泌，抑制卵巢雌激素的分泌，卵泡停止發(fā)育和閉經(jīng)，因此抑制子宮內(nèi)膜異位病灶的生長。長效制劑可維持4 w的有效濃度，是目前臨床治療EMS較為理想藥物。臨床上最常使用的是醋酸亮丙瑞林。文獻報道，GnRHa子宮內(nèi)膜異位癥保守性手術(shù)使用3個月，可以提高疾病完全緩解率，提高妊娠率，降低疾病1年內(nèi)復(fù)發(fā)率[7]，療效優(yōu)于媽富隆和孕三烯酮。GnRHa所致的低雌激素狀態(tài)可能導(dǎo)致骨質(zhì)疏松的不可逆轉(zhuǎn)的副反應(yīng)，目前建議連續(xù)使用不超過6個月[8]。

1.4雄激素

達那唑為17α-乙炔睪丸酮的衍生物，為弱雄激素，對患者下丘腦垂體功能可進行有效抑制，減少機體內(nèi)部促卵泡激素并促進黃體生成素分泌，從而形成和絕經(jīng)期比較相似的低雌激素，使盆腔包塊不斷縮小，對病情有效控制。達那唑采用陰道或肛門給藥方式，能夠促進患者甾體激素的吸收，經(jīng)靜脈叢直接與盆腔內(nèi)膜的異位處產(chǎn)生化學(xué)反應(yīng)。使用達那唑每日200 mg/粒，對腹腔鏡術(shù)后疼痛復(fù)發(fā)的內(nèi)膜異位患者用藥后3個月癥狀明顯改善，6個月時基本消失[9]。

1.5孕激素受體拮抗劑

米非司酮具有良好的抗孕激素的活性，研究表明連續(xù)6個月使用小劑量（12 mg/d）超小劑量 （6 mg/d）用藥所帶來的總體療效更優(yōu)。結(jié)果表明，兩種用藥方式有一定療效，副反應(yīng)輕，且沒有明顯的差異性。但是超小劑量用藥對患者的內(nèi)分泌影響更小[10]。

1.6芳香化酶抑制劑

為雌激素合成的限速酶。研究表明[11]芳香化酶抑制劑單獨使用比GnRHa的副作用少，這是一種相當具有前景性的治療EMS的藥物。在絕經(jīng)后患者中芳香化酶抑制劑療效顯著。由于其進一步阻斷卵巢外雌激素產(chǎn)生，這是絕經(jīng)后患者的主要雌激素來源。endprint

1.7植物雌激素

植物雌激素同時表現(xiàn)為類雌激素和對抗雌激素的效應(yīng)。能通過有效降低雌激素活性水平，抑制心血管形成，抑制子宮內(nèi)膜干細胞的侵襲而發(fā)揮抗子宮內(nèi)膜異位癥的作用。植物雌激素根據(jù)化學(xué)結(jié)構(gòu)分為黃酮類、香豆素類、木質(zhì)素類、苯乙烯類四大類。黃酮類為目前研究最多的植物雌激素。目前研究多偏向于基礎(chǔ)研究、動物實驗，可能成為子宮內(nèi)膜異位癥的新型藥物[12]。

2手術(shù)治療

手術(shù)是內(nèi)異癥的診斷金標準和治療內(nèi)異癥的重要手段之一。手術(shù)治療可以達到以下目的：①了解盆腔情況，恢復(fù)盆腔解剖級改善腹腔微環(huán)境；②切除病灶，包括腹腔型內(nèi)異癥，卵巢之宮內(nèi)膜異位囊，DIE等；③術(shù)中評估輸卵管及傘端的最低功能評分，估計不孕預(yù)后和指導(dǎo)術(shù)后妊娠；④發(fā)現(xiàn)并去除其他不孕相關(guān)因素，包括子宮肌瘤；⑤了解宮腔內(nèi)情況，特別是子宮內(nèi)膜和輸卵管開口情況，對于合并子宮內(nèi)膜息肉、宮腔粘連等情況一并處理[13]。根據(jù)手術(shù)范圍分為保守性手術(shù)、半根治手術(shù)、根治手術(shù)、盆腔去神經(jīng)支配手術(shù)。手術(shù)方式的選擇包括：腹腔鏡、開腹、經(jīng)陰道以及聯(lián)合的手術(shù)方式。目前，腹腔鏡手術(shù)已成為診斷和治療子宮內(nèi)膜異位癥的主要方式，但仍不能完全解決患者不孕的難題。普遍認為對于癥狀較嚴重（如Ⅲ～Ⅳ期內(nèi)異癥）的患者，術(shù)后加用藥物作為輔助治療。而對于早期內(nèi)異癥（如Ⅰ～Ⅱ期內(nèi)異癥），術(shù)后是否加用藥物輔助治療仍存在爭議[14]。

3輔助生殖治療

輔助生殖治療（ART）是治療子宮內(nèi)膜異位癥不孕的重要手段。EMS致不孕原因包括盆腔解剖結(jié)構(gòu)改變，卵巢功能排卵障礙，卵子質(zhì)量受累，腹腔免疫環(huán)境改變，內(nèi)膜容受性降低，影響著床問題等[15]。目前認為：對病變輕、年齡<30歲、不孕<3年、卵巢儲備功能正?；虼嬖?、排卵異常或輕中度男方因素，考慮ART。對于手術(shù)治療失敗、重度內(nèi)異癥、高齡婦女及輸卵管梗阻、男方重度不孕因素等，可選擇體外受精-胚胎移植（IVF-ET）。

4介入治療

介入治療包括超聲引導(dǎo)下介入治療和子宮動脈栓塞術(shù)。介入性超聲常用于內(nèi)膜異位囊腫的治療。即在超聲引導(dǎo)下經(jīng)陰道或腹部對巧克力進行疇昔及注藥，達到減輕和控制痛經(jīng)，預(yù)防和減少復(fù)發(fā)的治療目的。常用藥物為注射乙醇、聚維酮碘、黃體酮等，具有技術(shù)容易掌握，安全可靠，不需麻醉，可重復(fù)性強，住院時間短，費用低等優(yōu)勢[16]。子宮動脈栓塞術(shù)是在DSA導(dǎo)引下超選擇插管至子宮動脈并造影，觀察子宮動脈及分支走行，選擇恰當栓塞劑與對比混合進行子宮動脈栓塞，隨后再造影以證實完全性栓塞。雙側(cè)子宮動脈栓塞后，異位子宮內(nèi)膜組織、增生的肌細胞和結(jié)締組織發(fā)生缺血缺氧，進行壞死和吸收，臨床癥狀緩解或消失[17]。選擇恰當?shù)乃ㄈ麆ΡＷC治療效果至關(guān)重要。臨床上常用的有聚乙烯醇顆粒、三丙烯明膠微球、Embosphere微球、海藻酸鈉微球等[18]。

5基因治療

基因治療是一種將核酸或其衍生物導(dǎo)入靶細胞治療遺傳性或獲得性疾病的方法?；蛑委熢谠S多疾病中有著廣闊的研究前景而且它也可用于EMS的治療[19]，是分子醫(yī)學(xué)中的一個新趨勢。目前的研究集中在調(diào)整激素平衡，抗血管生長，病毒治療和自殺基因等方面[20]。然而這些研究大多在體外實驗中進行。因基因載體特異性相對較低，這些方法在EMS患者體內(nèi)治療適用性和安全性需要進一步研究和探討。

綜上所述，子宮內(nèi)膜異位癥的治療具有多樣性和復(fù)雜性。目前的治療理念是在保證手術(shù)安全的情況下，盡量切除病灶，改善癥狀、提高生活質(zhì)量、提升妊娠率。手術(shù)的范圍和方式應(yīng)根據(jù)患者病情和術(shù)者的手術(shù)經(jīng)驗，注重個體化治療策略，注重聯(lián)合藥物、輔助生殖、介入的綜合治療，各種治療模式的有效性、安全性是我們今后的研究方向。

參考文獻：

[1]冷金花，戴毅.子宮內(nèi)膜異位癥診治熱點問題[J].中國實用婦科與產(chǎn)科雜志，2014，30（1）：17-20.

[2]李曉燕，冷金花.子宮內(nèi)膜異位癥疼痛研究進展和治療策略[J].國際婦產(chǎn)科學(xué)雜志，2009，36（3）：225-228.

[3]Seracchioi R，Mabrouk，F(xiàn)rasca C，et al.Long-term cyclic and continuous oral contraceptive therapy and endometrium recurrence：a randomized controlled trial[J].Fertil Steril，2010，93（1）：52-57.

[4]曹澤毅.中華婦產(chǎn)科學(xué)[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，2009：1505.

[5]Han SJ，O'Malley BW.The dynamics of nuclear receptors and nuclear receptor regulators in the pathogenesis of endometriosis[J].Hum Reprod Update，2014（20）：467-484.

[6]徐冬梅，黃建榮，羅淑娟，等.曼月樂治療子宮腺肌癥48例臨床觀察[J].中國醫(yī)藥指南，2016，14（11）：1-2.

[7]賈紀云.不同藥物治療腹腔鏡術(shù)后子宮內(nèi)膜異位合并不孕的效果差異[J].中國實用醫(yī)刊，2017，44（1）：116-117.

[8]朱佳妮，劉宗唐.深部浸潤性子宮內(nèi)膜異位癥診治進展[J].中國實用婦科與產(chǎn)科雜志，2015，31（11）：1055-1058.

[9]彭超，周應(yīng)芳.深部浸潤性子宮內(nèi)膜異位的藥物治療[J].中國實用婦科與產(chǎn)科雜志，2013，29（1）：22-25.

[10]孫長亮.超小劑量米非司酮治療子宮腺肌病患者的療效觀察[J].實用婦科內(nèi)分泌雜志，2016，3（2）：116-118.

[11]Racine AC，Legrang E，Lefebvre-Lacoeuille C，et al.Treatment of endometriosis by aromatase inhibitors： efficacy and side effects[J].Gynecol Obstet fertil，2010，38（5）：318.

[12]黃苗苗，郭培培，余照娟，等.植物雌激素對子宮內(nèi)膜異位癥的治療機制[J].安徽醫(yī)學(xué)，2017，37（1）：113-115.

[13]G Hudelist，N Fritzer，A Thomas，et al.Diagnostic delay for endometriosis in Austria and Germany：causes and possible consequences[J].Human Reproduction，2012，27（12）：3412-3416.

[14]皮潔，洛若愚，賈勝楠，等.不同藥物治療腹腔鏡術(shù)后子宮內(nèi)膜異位合并不孕的效果觀察[J].中國婦幼保健，2016，31（3）：639-641.

[15]史精華，冷金花，宋楠，等.腹腔卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫對卵巢儲備功能的影響[J].現(xiàn)代婦產(chǎn)科進展，2010，19（7）：481.

[16]鄧詠詩，張清宇.超聲引導(dǎo)下穿刺術(shù)對巧克力囊腫的診治價值[J].中國現(xiàn)代藥物應(yīng)用，2016，10（4）：94-95.

[17]張鵬，張鶴，張國福.子宮腺肌病的介入治療進展[J].介入放射學(xué)雜志，2015，24（8）：738-741.

[18]Smeets AJ，Nijenhuis RJ，Boekkooi PE，et al.Long-term follow-up of uterine embolization for symptomatic adenomyosis[J]. Cardiovase Intervent Radiol，2012（35）：815-819.

[19]Shubina AN，Egorova AA，Baranov VS，et al.Recent Advance in Gene.Therapy of Edometriosis[J].Recent Pat DNA Gene Seq，2013，7（3）：169-178.

[20]劉艷，張苗，張潔.子宮內(nèi)膜異位癥的基因治療進展[J].醫(yī)學(xué)綜述，2016，22（6）：1051-1055.endprint