高敏 張敬軍

癲癇是常見(jiàn)病、多發(fā)病，發(fā)病機(jī)制尚未闡明。睡眠是生命活動(dòng)中的必需環(huán)節(jié)，是維持生命必需的生理現(xiàn)象。研究發(fā)現(xiàn)，癲癇患者常合并睡眠障礙，癲癇與睡眠密切相關(guān)。睡眠剝奪及睡眠狀態(tài)可誘發(fā)癲癇發(fā)作；癲癇發(fā)作會(huì)導(dǎo)致睡眠障礙、睡眠結(jié)構(gòu)紊亂。本文探討癲癇與睡眠的相互影響、抗癲癇藥物對(duì)睡眠的影響。

一、睡眠對(duì)癲癇的影響

1. 睡眠狀態(tài)對(duì)癲癇的影響

睡眠在癲癇的發(fā)病過(guò)程中起著復(fù)雜的作用[1]，它可以影響癲癇的發(fā)作頻率、發(fā)作時(shí)間、發(fā)作峰及發(fā)作閾值[2]。

睡眠可以影響癲癇的發(fā)作頻率。不同階段的睡眠-覺(jué)醒周期與癲癇發(fā)作密切相關(guān)[3]。癲癇發(fā)作主要發(fā)生于睡眠中(夜間睡眠)的非快速眼動(dòng)(non rapid eye movement，NREM)睡眠相，很少發(fā)生在快速眼動(dòng)(rapid eye movement，REM)睡眠相，偶爾也會(huì)發(fā)生在主動(dòng)覺(jué)醒時(shí)期[4]。REM睡眠抑制癲癇活動(dòng)，這可能與膽堿能神經(jīng)遞質(zhì)介導(dǎo)神經(jīng)元同步作用相關(guān)，階段性REM睡眠對(duì)發(fā)作間期癲癇樣放電具有增強(qiáng)抑制作用，期間腦電圖所反映的生理波動(dòng)增加可能反映REM相關(guān)記憶的鞏固和做夢(mèng)現(xiàn)象[5]。

睡眠可以影響癲癇的發(fā)作時(shí)間。運(yùn)動(dòng)減少、失張力發(fā)作及癲癇性痙攣頻繁發(fā)生于覺(jué)醒期；強(qiáng)直、陣攣和運(yùn)動(dòng)發(fā)作頻繁發(fā)生于睡眠期。全面性癲癇發(fā)作多見(jiàn)于午后清醒狀態(tài)；額葉癲癇發(fā)作多見(jiàn)于夜間睡眠；顳葉癲癇發(fā)作多見(jiàn)于清晨清醒狀態(tài)；枕葉癲癇發(fā)作多見(jiàn)于白天清醒狀態(tài)；頂葉癲癇發(fā)作白天多見(jiàn)[6]。

睡眠可以影響癲癇的發(fā)作閾值。倫諾克斯綜合征(Lennox-Gastaut syndrome，LGS)的特點(diǎn)是睡眠期發(fā)作。NREM睡眠相癲癇樣放電(interictal epileptiform discharges，IED)居多，主要在2期和慢波睡眠。IED的時(shí)間分布顯示在睡眠前三小時(shí)顯著升高，隨后在夜晚結(jié)束時(shí)逐漸降低。成人LGS發(fā)作間期癇樣放電顯示在NREM睡眠相與2期慢波睡眠明顯增多。嚴(yán)重的IED發(fā)生在夜晚的第一部分，隨后IED的發(fā)生頻率及嚴(yán)重程度下降表明癲癇閾值和穩(wěn)態(tài)睡眠機(jī)制之間的聯(lián)系[7]。

睡眠可以影響癲癇的發(fā)作峰。局灶性癲癇發(fā)作的特點(diǎn)是發(fā)作起始區(qū)(seizure onset zone ，SOZ)產(chǎn)生癲癇發(fā)作。在發(fā)作間期，SOZ的特點(diǎn)是產(chǎn)生癇樣電活動(dòng)和高頻振蕩(high-frequency oscillations，HFO)。覺(jué)醒-睡眠周期對(duì)SOZ活動(dòng)影響顯著[8]。

2. 睡眠剝奪對(duì)癲癇的影響

睡眠對(duì)癲癇發(fā)作間期癇樣放電具有重要影響，睡眠剝奪往往加劇癲癇患者和癲癇動(dòng)物模型發(fā)作的頻率和嚴(yán)重程度[9]。發(fā)作間期癇樣放電可被睡眠剝奪激活[10]。在睡眠期，腦干網(wǎng)狀激動(dòng)系統(tǒng)對(duì)邊緣系統(tǒng)及大腦皮層激活作用減弱，腦電同步化及慢化。研究發(fā)現(xiàn)不同類型癲癇對(duì)睡眠剝奪的敏感性不同。對(duì)好發(fā)于清醒期的癲癇患者進(jìn)行睡眠剝奪，最容易誘發(fā)癲癇發(fā)作。與特發(fā)性部分性發(fā)作相比，全面性發(fā)作對(duì)睡眠剝奪更為敏感。關(guān)于睡眠剝奪誘發(fā)癲癇發(fā)作的機(jī)制尚未闡明，可能與睡眠剝奪導(dǎo)致皮層的興奮性增加相關(guān)[11]。

二、癲癇對(duì)睡眠的影響

1. 癲癇發(fā)作對(duì)睡眠的影響

睡眠障礙與癲癇顯著相關(guān)[12]，癲癇患者多表現(xiàn)為睡眠質(zhì)量差、白天過(guò)度嗜睡[13]。睡眠時(shí)癲癇發(fā)作使睡眠中斷，睡眠調(diào)節(jié)發(fā)生改變，引起覺(jué)醒，增加睡眠結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)換時(shí)間，從而降低睡眠效率。不管是在發(fā)作期還是發(fā)作間期，癲癇患者的睡眠質(zhì)量均有所下降，大部分癲癇患者睡眠結(jié)構(gòu)發(fā)生改變,包括REM潛伏期延長(zhǎng)、REM期縮短、深睡期比例減少、淺睡期比例增加、覺(jué)醒時(shí)間延長(zhǎng)、覺(jué)醒次數(shù)增多、睡眠效率降低、睡眠破碎性增加等。癲癇樣放電主要發(fā)生在NREM1-2期，使睡眠時(shí)相轉(zhuǎn)換次數(shù)及夜間覺(jué)醒次數(shù)增加，睡眠片段化，睡眠效率降低，從而使睡眠結(jié)構(gòu)發(fā)生變化[14]，導(dǎo)致睡眠障礙。焦慮抑郁是癲癇患者最常見(jiàn)的心理問(wèn)題，對(duì)患者生活質(zhì)量產(chǎn)生嚴(yán)重影響[15]，情緒障礙均伴有一定程度的睡眠障礙，睡眠障礙也可導(dǎo)致恐懼、抑郁、焦慮等情緒障礙，兩者存在復(fù)雜的雙向關(guān)系，相互影響，形成惡性循環(huán)。

2. 不同類型的癲癇對(duì)睡眠的影響

不同類型的癲癇對(duì)睡眠的影響不同[16]。研究發(fā)現(xiàn)，特發(fā)性全面性癲癇患者慢波睡眠減少，睡眠效率下降，夜間全面性癲癇患者還伴REM期比例下降，特發(fā)性局灶性癲癇患者睡眠效率未減低。多項(xiàng)研究證實(shí)全面性發(fā)作患者睡眠結(jié)構(gòu)的改變較部分性發(fā)作明顯。多導(dǎo)睡眠圖監(jiān)測(cè)顯示，全面性發(fā)作的患者比部分性發(fā)作的患者總睡眠時(shí)間于NREM S2期減少，總覺(jué)醒時(shí)間于NREM S1期增加，且部分性發(fā)作的患者的睡眠紡錘波比全面性發(fā)作的患者多，全面性發(fā)作患者的睡眠穩(wěn)定性降低。與部分性發(fā)作患者相比，全身性發(fā)作患者更易入睡，總睡眠時(shí)間長(zhǎng)，睡眠效率及質(zhì)量高，白天精力好。與發(fā)作頻率低的患者相比，發(fā)作頻率高的患者上床早，總睡眠時(shí)間長(zhǎng)，但睡眠效率及睡眠質(zhì)量均較差，白天精力不足。與非難治性癲癇患者相比，難治性癲癇患者總睡眠時(shí)間長(zhǎng)，睡眠質(zhì)量差，白天精力不足。

三、抗癲癇藥物對(duì)睡眠的影響

1. 抗癲癇藥物對(duì)睡眠結(jié)構(gòu)的影響

癲癇是常見(jiàn)病，多發(fā)病，目前治療以口服抗癲癇藥物(antiepileptic drugs，AEDs)為主。AEDs對(duì)大部分患者能夠有效控制癲癇發(fā)作，但由于AEDs治療療程較長(zhǎng)，加之AEDs自身具有共濟(jì)失調(diào)、嗜睡、頭暈及認(rèn)知障礙等神經(jīng)及精神系統(tǒng)不良反應(yīng)，長(zhǎng)期服用可能誘發(fā)癲癇夜間發(fā)作、干擾患者睡眠、易激惹或睡眠不安、白天睡眠時(shí)間延長(zhǎng)或白天嗜睡等癥狀，最終影響患者夜間睡眠質(zhì)量與睡眠結(jié)構(gòu)。Kothare等[17]研究發(fā)現(xiàn)，苯巴比妥(phenobarbital，PB)、卡馬西平(carbamazepine,CBZ)、苯妥英鈉(phenytoin，PHT)等AEDs可縮短患者的快速眼動(dòng)睡眠相睡眠潛伏期(rem sleep latent, RL)及睡眠潛伏期(sleep latent, SL)，但同時(shí)也可導(dǎo)致睡眠效率降低、REM縮短及淺睡眠期延長(zhǎng)等。服用氯硝西泮(clonazepam，CZP)等具有鎮(zhèn)靜作用的AEDs可降低對(duì)睡眠的影響及改善睡眠質(zhì)量，但可誘發(fā)或加重呼吸暫停癥。

部分AEDs對(duì)睡眠障礙有治療作用，如丙戊酸鈉可調(diào)節(jié)青少年肌陣攣癲癇(juvenile myoclonic epilepsy，JME)患者覺(jué)醒的不穩(wěn)定性，從而改善睡眠質(zhì)量和促進(jìn)睡眠連續(xù)性[18]。Jung等[19]發(fā)現(xiàn)，單用托吡酯治療兒童癲癇可減少癲癇發(fā)作次數(shù)，可起到穩(wěn)定睡眠及改善生活質(zhì)量等作用。

2. 不同類型的抗癲癇藥物對(duì)睡眠的影響不同類型的AEDs對(duì)睡眠結(jié)構(gòu)的影響不同。

傳統(tǒng)AEDs如丙戊酸鈉(valproate，VPA)、卡馬西平(carbamazepine, CZP)、苯妥英(phenytoin,PHT)、苯巴比妥(phenobarbital, PB)等對(duì)癲癇患者睡眠結(jié)構(gòu)的影響相對(duì)較大。傳統(tǒng)AEDs影響患者原有依賴于癲癇發(fā)作的睡眠結(jié)構(gòu)，使之轉(zhuǎn)變成為無(wú)節(jié)奏、無(wú)規(guī)律型癲癇發(fā)作，破壞睡眠結(jié)構(gòu)，長(zhǎng)期服用可誘發(fā)或加重癲癇癥狀。Zhang等[20]將60例癲癇患者分為VPA療程>3月組、VPA療程<3月組、未服用VPA組，結(jié)果顯示與后兩組相比，長(zhǎng)療程組的睡眠效率降低，REM睡眠期縮短，N1睡眠期延長(zhǎng)，進(jìn)入REM睡眠期的次數(shù)減少，覺(jué)醒次數(shù)增加；后兩組之間比較，睡眠結(jié)構(gòu)參數(shù)差別無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示VPA對(duì)睡眠結(jié)構(gòu)的影響和療程有關(guān)，長(zhǎng)期服用對(duì)癲癇患者睡眠結(jié)構(gòu)有較大的負(fù)面影響。PB縮短入睡潛伏期，增加總睡眠時(shí)間，REM睡眠期比例減少，N1、N2睡眠期比例增加，覺(jué)醒次數(shù)減少，進(jìn)入REM睡眠期次數(shù)減少[21]。CZP縮短入睡潛伏期，延長(zhǎng)REM睡眠潛伏期，增加N2睡眠期比例，減少N1、N3睡眠期比例，減少覺(jué)醒次數(shù)，降低睡眠效率。

新型癲癇藥物多為高效、廣譜AEDs，通過(guò)鈉離子通道、谷氨酸鹽受體及Y-氨基丁酯受體三個(gè)通道產(chǎn)生作用，抗癲癇作用較好，包括左乙拉西坦(levtiracetam，LEV)、奧卡西平(oxcarbazepine,OXC)、唑尼沙胺(zonisamide，ZNS)、加巴噴丁(gabapentin，GBP)、拉莫三嗪(lamotrigine，LTG)、托吡酯(topiramate，TPM)等。與傳統(tǒng)AEDs相比，新型AEDs副作用更輕微、更少，延長(zhǎng)患者REM睡眠潛伏期或減少REM睡眠百分比，提高睡眠穩(wěn)定性，促進(jìn)睡眠結(jié)構(gòu)恢復(fù)正?；痆21]。LTG可減少NREM睡眠Ⅲ、Ⅳ期，延長(zhǎng)REM睡眠；GBP可增加慢波睡眠時(shí)間，輕微降低睡眠轉(zhuǎn)換周期及覺(jué)醒次數(shù)，提高睡眠質(zhì)量；TPM可穩(wěn)定睡眠，減少癲癇發(fā)作次數(shù)。Zhou等[22]發(fā)現(xiàn)與加用LEV前相比，加用LEV治療1周后，11例部分性發(fā)作癲癇患者的總睡眠時(shí)間減少、白天睡意增加、ESS評(píng)分增加，但PSG只發(fā)現(xiàn)REM睡眠期時(shí)間和比例減少。Romigi等[23]發(fā)現(xiàn)，加用ZNS(滴定至200～300mg/d×3月)后對(duì)癲癇患者的夜間睡眠結(jié)構(gòu)、平均睡眠潛伏期和匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)評(píng)分無(wú)顯著影響。

表1 傳統(tǒng)抗癲癇藥物對(duì)睡眠結(jié)構(gòu)的影響

表2 新型抗癲癇藥物對(duì)睡眠結(jié)構(gòu)的影響

此外，高劑量LEV、VPA、PB可加重白天嗜睡，而TPM和ZNS不會(huì)。迷走神經(jīng)刺激可減少白天嗜睡，生酮飲食可使睡眠時(shí)間減少，可以改善慢波睡眠[21]，提高難治性癲癇患者的睡眠質(zhì)量[24]。

四、展望

癲癇發(fā)病機(jī)制尚未闡明，是國(guó)內(nèi)外研究的難點(diǎn)之一，睡眠與癲癇密切相關(guān)，相互影響。進(jìn)一步探討癲癇對(duì)睡眠的影響、睡眠對(duì)癲癇的影響、抗癲癇藥物對(duì)睡眠的影響以及癲癇與睡眠的作用機(jī)制對(duì)提高癲癇的精準(zhǔn)治療、篩選更為有效的靶向藥物提供主要依據(jù)。