劉春燕 丁巖 侯月 王黎 黃朝陽 詹淑琴 王蓉 王玉平

·專題綜述·

中國不寧腿綜合征研究進(jìn)展：中國學(xué)者海外報道

劉春燕 丁巖 侯月 王黎 黃朝陽 詹淑琴 王蓉 王玉平

近年來中國學(xué)者在不寧腿綜合征領(lǐng)域取得一些研究進(jìn)展，包括中國部分地區(qū)不寧腿綜合征患病率流行病學(xué)調(diào)查、不寧腿綜合征發(fā)病機(jī)制探討、不寧腿綜合征共病研究、不寧腿綜合征藥物治療和非藥物治療如重復(fù)經(jīng)顱磁刺激、針灸治療等，為全面認(rèn)識和更好治療疾病奠定基礎(chǔ)，也為我國在該領(lǐng)域的研究作出貢獻(xiàn)。

不寧腿綜合征； 共病現(xiàn)象； 藥物療法； 經(jīng)顱磁刺激； 針灸療法； 中國； 綜述

不寧腿綜合征（RLS）是一種主要累及腿部的常見中樞性感覺運(yùn)動障礙性疾病?；颊哂谝归g睡眠或安靜時出現(xiàn)雙側(cè)小腿難以名狀的不適感，如蟲蠕感、刺痛感、腫脹感、麻木感等，以及強(qiáng)烈活動雙腿的愿望，捶打、活動雙腿或下床行走方能緩解癥狀。不寧腿綜合征常伴失眠、睡眠片段化、白天困倦以及焦慮、抑郁癥狀，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量，近年來備受國內(nèi)外學(xué)者的關(guān)注。本文重點(diǎn)介紹中國學(xué)者近3年發(fā)表在國外相關(guān)雜志的關(guān)于不寧腿綜合征的高質(zhì)量臨床研究，旨在使國內(nèi)同道了解我國學(xué)者在此領(lǐng)域取得的最新研究成果。

一、中國不寧腿綜合征患病率

2015年，鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院進(jìn)行的流行病學(xué)調(diào)查研究顯示，中國兒童和青少年確定的（definite）不寧腿綜合征患病率為2.19%（141/6437），其中8～11歲組1.83%（45/2465）、12～17歲組2.42%（96/3972），且隨年齡增長患病率增加；女性患病率高于男性（2.7%對1.7%，P=0.008）；睡眠障礙是兒童和青少年不寧腿綜合征患者的最常見癥狀［1］。2015年，復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院在來自上海市農(nóng)村地區(qū)的2941名成人中篩查出41例不寧腿綜合征患者，患病率為1.39%（95%CI：0.0010～0.0019），其中女性人群患病率［1.90%（28/1474），95%CI：0.0013～0.0027］高于男性［0.89%（13/1467），95%CI：0.0005～ 0.0015］且差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.019）；多因素Logistic回歸分析顯示，慢性胃炎、貧血和高血壓是不寧腿綜合征的危險因素，該項研究表明中國上海市農(nóng)村地區(qū)成人不寧腿綜合征患病率相對較低［2］。2016年，中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院進(jìn)行的流行病學(xué)調(diào)查研究顯示，我國慢性腎病患者疾病早期不寧腿綜合征患病率為9.9%（合并的95%CI：0.0054～0.0175），腎臟透析患者為28.4%（合并的95%CI：0.0246～0.0326），腎臟移植患者為6.7%（合并的95%CI：0.0056～0.0078），總之，1/4以上的慢性腎病尤其是腎臟透析患者更易發(fā)生不寧腿綜合征［3］。2016年，鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院在3874名18～40歲妊娠期女性中發(fā)現(xiàn)，約12.29%（476/3874）妊娠期女性每周至少出現(xiàn)一次不寧腿綜合征癥狀，且年齡越大、越易發(fā)生不寧腿綜合征；每周均出現(xiàn)不寧腿綜合征癥狀的妊娠期女性更易發(fā)生白天過度嗜睡（EDS）；存在高血壓、心血管病和子癇的妊娠期女性不寧腿綜合征患病率顯著增加［4］。

二、不寧腿綜合征發(fā)病機(jī)制

2016年，中國臺灣地區(qū)國防醫(yī)學(xué)院三軍總醫(yī)院采用SPECT顯像探討不寧腿綜合征病理生理學(xué)機(jī)制，結(jié)果顯示，紋狀體多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體（DAT）密度和結(jié)合力下降，支持不寧腿綜合征系紋狀體多巴胺能系統(tǒng)功能障礙所致的假說［5］。2015年，首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院采用靜息態(tài)fMRI（rs?fMRI）對15例原發(fā)性不寧腿綜合征患者和14例性別、年齡相匹配的正常對照者進(jìn)行研究，計算自發(fā)性腦活動的低頻振幅（ALFF），比較非癥狀期原發(fā)性不寧腿綜合征患者與正常對照者腦活動差異，結(jié)果顯示，與正常對照者相比，原發(fā)性不寧腿綜合征患者大腦皮質(zhì)感覺運(yùn)動區(qū)和視覺加工區(qū)ALFF值降低（P＜0.05），島葉、海馬、海馬旁回、左后頂葉和腦干ALFF值升高（P＜0.05，圖1），提示感覺運(yùn)動區(qū)和邊緣系統(tǒng)腦活動改變可能參與原發(fā)性不寧腿綜合征的發(fā)?。?］。2014年，東南大學(xué)附屬鹽城醫(yī)院采用基于體素的形態(tài)學(xué)分析（VBM）研究原發(fā)性不寧腿綜合征患者局部灰質(zhì)密度，結(jié)果顯示，與不寧腿綜合征不伴抑郁癥狀患者和正常對照者相比，未予藥物治療的不寧腿綜合征伴抑郁癥狀患者雙側(cè)前扣帶回皮質(zhì)（ACC）灰質(zhì)密度減少（P＜0.05，圖2）；相關(guān)分析顯示，右側(cè)前扣帶回皮質(zhì)灰質(zhì)密度與不寧腿綜合征抑郁癥狀嚴(yán)重程度（r=?0.610，P=0.014）和持續(xù)時間（r=?0.520，P=0.027）呈負(fù)相關(guān)關(guān)系，推測不寧腿綜合征抑郁癥狀可能與前扣帶回皮質(zhì)灰質(zhì)密度異常有關(guān)［7］。

三、不寧腿綜合征的共病

2016年，中國臺灣地區(qū)國防醫(yī)學(xué)院三軍總醫(yī)院進(jìn)行針對中國臺灣地區(qū)不寧腿綜合征與偏頭痛關(guān)系的隊列研究，將23 641例新診斷的偏頭痛患者和94 564例無偏頭痛的受試者隨機(jī)分為兩組，隨訪至出現(xiàn)不寧腿綜合征癥狀，采用多變量Cox比例風(fēng)險回歸模型分析偏頭痛患者發(fā)生不寧腿綜合征的風(fēng)險，結(jié)果顯示，平均隨訪7.38年，調(diào)整協(xié)變量后，偏頭痛患者發(fā)生不寧腿綜合征的風(fēng)險較無偏頭痛受試者高1.42倍（7.19/1萬人年對3.42/1萬人年，P＜0.001），且男性偏頭痛患者發(fā)生不寧腿綜合征的風(fēng)險較男性無偏頭痛受試者增加1.87倍（95%CI：1.220～2.850），該項以人群為基礎(chǔ)的研究表明偏頭痛與不寧腿綜合征風(fēng)險增加有關(guān)，尤其在男性偏頭痛患者中更加突出［8］。偏頭痛與不寧腿綜合征之間似乎存在相關(guān)性，然而緊張性頭痛與不寧腿綜合征之間的關(guān)系如何？2015年，中國臺灣地區(qū)國防醫(yī)學(xué)院三軍總醫(yī)院進(jìn)行的針對緊張性頭痛的隊列研究顯示，與無緊張性頭痛受試者相比，緊張性頭痛患者不寧腿綜合征風(fēng)險增加（HR=1.570，95%CI：1.220～2.020），尤其在20～39歲年齡段更加突出，此年齡段緊張性頭痛患者發(fā)生不寧腿綜合征的風(fēng)險較無緊張性頭痛受試者高2.60倍（95%CI：1.530～4.420），且無性別差異，表明緊張性頭痛亦可能與不寧腿綜合征風(fēng)險增加有關(guān)［9］。上述兩項研究提示頭痛與不寧腿綜合征可能存在共同的病理生理學(xué)機(jī)制，尚待進(jìn)一步研究，提醒臨床醫(yī)師應(yīng)更加關(guān)注不寧腿綜合征可能成為緊張性頭痛的共病。關(guān)于帕金森?。≒D）與不寧腿綜合征之間的關(guān)系，2015年，上海市第一人民醫(yī)院比較帕金森病伴不寧腿綜合征患者與原發(fā)性不寧腿綜合征患者的臨床差異，結(jié)果顯示，與原發(fā)性不寧腿綜合征患者相比，帕金森病伴不寧腿綜合征患者發(fā)病年齡較晚［（60.70±11.60）歲對（36.10±13.30）歲，P=0.000］、持續(xù)時間較短［（4.40±7.90）年對（15.60±10.70）年，P=0.000］、陽性家族史較少（3.60%對34%，P=0.000］；相關(guān)分析顯示，原發(fā)性不寧腿綜合征患者季節(jié)性趨勢與帕金森病伴不寧腿綜合征患者相反，癥狀單側(cè)性與帕金森病癥狀側(cè)別相一致；帕金森病伴不寧腿綜合征患者較單純帕金森病患者“開”期狀態(tài)更嚴(yán)重（P＜0.01）［10］，因此，不寧腿綜合征是帕金森病的共病還是早期階段，尚待進(jìn)一步研究。

圖1 原發(fā)性不寧腿綜合征患者與正常對照者各腦區(qū)低頻振幅比較的統(tǒng)計差別Z值圖：統(tǒng)計學(xué)閾值設(shè)定為P＜0.05（高度閾值），體素＞2214mm3（程度閾值），對應(yīng)的校正P＜0.05 1a 15例不寧腿綜合征患者與正常對照者比較，旁中央小葉、楔前葉、頂上小葉、輔助運(yùn)動區(qū)、右側(cè)中央前回、中央后回和視覺加工區(qū)ALFF值降低（藍(lán)色區(qū)域所示），島葉、海馬、海馬旁回、額下回、直回、左側(cè)頂下小葉、角回、腦干ALFF值升高（紅色區(qū)域所示） 1b 9例未予藥物治療的不寧腿綜合征患者與正常對照者比較，旁中央小葉、楔前葉、輔助運(yùn)動區(qū)和枕葉ALFF值降低（藍(lán)色區(qū)域所示），其中，右側(cè)中央前回降低的ALFF值和島葉、海馬、左后頂葉升高的ALFF值超過高度閾值（P＜0.05）而未超過程度閾值（體素為1026mm3） 圖2 未予藥物治療的不寧腿綜合征伴與不伴抑郁癥狀患者雙側(cè)前扣帶回皮質(zhì)灰質(zhì)密度的比較：不寧腿綜合征伴抑郁癥狀患者較不伴抑郁癥狀患者雙側(cè)前扣帶回皮質(zhì)灰質(zhì)密度下降（校正P＜0.05）Figure1 Z?statisticdifferencemap:comparisonofALFF valuebetweenRLSpatientsandnormalcontrols.Statistical significancethresholdwassetatP＜0.05(i.e.,heightthreshold)and clustersize＞2214mm3(i.e.,extentthreshold),the correspondingP＜0.05.Comparedwithnormalcontrols,15RLS patientshadsignificantlydecreasedALFFvaluesinparacentral lobule,precuneus,superiorparietallobule,supplementarymotor area(SMA),rightprecentralgyrus,postcentralgyrusandvisual processingarea(blueareasindicate),andtheyhadsignificantly increased ALFF values in insula, hippocampus,parahippocampus,inferiorfrontalgyrus,straightgyrus,leftinferiorparietallobule,angulargyrusandbrainstem(redareasindicate,Panel1a).Comparedwithnormalcontrols,9drug?naiveRLSpatientshadsignificantlylowerALFFvaluesinparacentrallobule,precuneus,SMAandoccipitallobe(blueareasindicate).LowerALFFvaluesinrightprecentralgyrusandhigherALFFvaluesin insula,hippocampusandleftposteriorparietallobulesurvivedtheheightthreshold(P＜0.05)butnottheextentthreshold(1026mm3,Panel1b). Figure2 SignificantlydecreasedgraymatterdensitywasdetectedinbilateralanteriorcingulatecortexinRLSpatients withdepressioncomparedwithRLSpatientswithoutdepression(adjustedP＜0.05).

四、不寧腿綜合征的治療

1.藥物治療 2015年，哈爾濱醫(yī)科大學(xué)第四附屬醫(yī)院對普拉克索治療原發(fā)性不寧腿綜合征的有效性和安全性進(jìn)行隨機(jī)對照臨床試驗，共204例原發(fā)性不寧腿綜合征患者接受為期12周的藥物治療，分別于治療終點(diǎn)和隨訪1個月時進(jìn)行國際不寧腿綜合征研究組（IRLSSG）評分，結(jié)果顯示，普拉克索組治療效果優(yōu)于安慰劑組，IRLSSG評分減少，臨床癥狀改善；普拉克索組藥物不良反應(yīng)發(fā)生率為60.78%（62/102）、安慰劑組為45.10%（46/102），無一例發(fā)生普拉克索相關(guān)死亡，該項研究表明普拉克索對中國原發(fā)性不寧腿綜合征患者有效且耐受性良好［11］。2015年，江蘇省徐州市中心醫(yī)院共納入37例原發(fā)性不寧腿綜合征患者，隨機(jī)分為低劑量鐵劑治療組（18例）和高劑量鐵劑治療組（19例），低劑量組患者靜脈注射蔗糖鐵200mg/次、1次/周，連續(xù)5周，總劑量為1000mg，高劑量組靜脈注射蔗糖鐵500mg/次、1次/2周，連續(xù)4周，總劑量仍為1000mg，兩組患者治療后臨床癥狀改善，IRLSSG評分下降［低劑量組：（13.63±8.12）分對（23.67±6.17）分，P＜0.05；高劑量組：（16.98±7.32）分對（24.91±7.79）分，P ＜0.05］，血清鐵蛋白均升高［低劑量組：（231.93±91.47）μg/L對（78.58±34.69）μg/L，P＜0.05；高劑量組：（201.79±86.20）μg/L對（80.60±40.13）μg/L，P＜0.05］，且低劑量組療效優(yōu)于高劑量組（P＜0.05）、藥物不良反應(yīng)發(fā)生率低于高劑量組（0/18對1/19，P＜0.05）［12］。

2.經(jīng)顱磁刺激 重復(fù)經(jīng)顱磁刺激（rTMS）是一項無創(chuàng)、無痛苦、安全、有效的新型神經(jīng)調(diào)控技術(shù)，近年來逐漸用于治療不寧腿綜合征。2015年，首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院采用高頻重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療14例原發(fā)性不寧腿綜合征患者，刺激頻率15 Hz、刺激強(qiáng)度100%靜息運(yùn)動閾值（RMT），治療靶點(diǎn)為雙側(cè)初級運(yùn)動皮質(zhì)腿部運(yùn)動區(qū)，治療14個序列，為期18天，分別進(jìn)行IRLSSG量表、匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)（PSQI）、漢密爾頓焦慮量表（HAMA）和漢密爾頓抑郁量表（HAMD）評分，結(jié)果顯示，高頻重復(fù)經(jīng)顱磁刺激可以顯著改善不寧腿綜合征患者運(yùn)動癥狀［IRLSSG評分（11.21±7.23）分對（23.86±5.88）分，P＜0.05］、睡眠質(zhì)量［PSQI評分（9.29±3.91）分對（15.00±4.88）分，P＜0.05］和焦慮癥狀［HAMA評分（10.36±7.13）分對（17.93±7.11）分，P＜0.05］，而抑郁癥狀改善不明顯［HAMD評分（8.14±5.85）分對（15.43±7.51）分，P＞0.05］。推測重復(fù)經(jīng)顱磁刺激可成為安全、有效治療不寧腿綜合征的新選擇［13］。2015年，首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院在采用fMRI進(jìn)行原發(fā)性不寧腿綜合征發(fā)病機(jī)制研究的同時采用高頻重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療7例原發(fā)性不寧腿綜合征患者，刺激頻率5 Hz、刺激強(qiáng)度120%活動運(yùn)動閾值（AMT），治療靶點(diǎn)為雙側(cè)初級運(yùn)動皮質(zhì)腿部運(yùn)動區(qū)，連續(xù)14個序列，為期14天，結(jié)果顯示，治療后不寧腿綜合征患者感覺運(yùn)動皮質(zhì)和枕葉腦活動增強(qiáng)（P＜0.05），夜間腿部不適感和運(yùn)動癥狀減輕（P＜0.0001）［6］。

3.中醫(yī)治療 針灸治療不寧腿綜合征也有一定療效，可以改善夜間腿部運(yùn)動癥狀。2015年，上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院開展采用腿動記錄儀評價不寧腿綜合征針灸治療效果的研究［14］。共納入31例原發(fā)性不寧腿綜合征患者，15例予標(biāo)準(zhǔn)針灸治療、16例予隨機(jī)針灸治療，以單盲方式治療6周，采用腿動記錄儀評價治療前和治療后2、4、6周夜間活動、早期睡眠活動、IRLSSG評分和Epworth嗜睡量表（ESS）評分，結(jié)果顯示，與治療前相比，治療后2、4和6周標(biāo)準(zhǔn)針灸治療組夜間活動和早期睡眠活動的異常腿部運(yùn)動減少（P＜0.05），治療后4和6周標(biāo)準(zhǔn)針灸治療組IRLSSG和ESS評分減少（P＜0.05），表明標(biāo)準(zhǔn)針灸治療可以改善不寧腿綜合征患者異常腿部運(yùn)動，有望成為一種能夠長期應(yīng)用的有潛力的治療方法。

五、其他

反跳現(xiàn)象是原發(fā)性不寧腿綜合征治療期間常見并發(fā)癥。2016年，湖北省十堰市太和醫(yī)院對60項臨床研究共11543例原發(fā)性不寧腿綜合征患者進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，不寧腿綜合征反跳現(xiàn)象總體發(fā)生率為5.6%（95%CI：4.000～7.700），其中，長期治療發(fā)生率為6.1%、短期治療為3.3%，左旋多巴治療患者發(fā)生率為27.1%、多巴胺激動劑治療患者為6.0%、普瑞巴林或加巴噴丁治療患者為0.9%，口服即刻釋放藥物患者發(fā)生率為7.2%、經(jīng)皮給藥患者為1.7%；但該項研究的局限性是，未根據(jù)藥物劑量、性別、年齡和病情嚴(yán)重程度評價反跳率［15］。2014年，一項由北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院公共衛(wèi)生學(xué)院參與的研究在12 556名男性受試者中篩查出343例原發(fā)性不寧腿綜合征患者，進(jìn)行為期6年隨訪，結(jié)果顯示，伴失眠、睡眠片段化和白天過度嗜睡的不寧腿綜合征患者6年后生理功能較低，表現(xiàn)為在跑步、提重物、移動桌子、爬樓梯、走遠(yuǎn)途、洗澡或自己洗衣物等方面活動能力下降［16］。

隨著我國學(xué)者對不寧腿綜合征的認(rèn)識越來越深刻，未來可能出現(xiàn)數(shù)量更多、設(shè)計更嚴(yán)謹(jǐn)、樣本量更大的不寧腿綜合征治療相關(guān)隨機(jī)對照臨床試驗和病理生理學(xué)機(jī)制研究，以及全國范圍的流行病學(xué)調(diào)查研究，提高不寧腿綜合征的診斷與治療水平，必將給不寧腿綜合征患者帶來福音！

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Research progress of restless legs syndrome in China:Chinese scholars'reports published abroad

LIU Chun?yan1,DING Yan2,HOU Yue2,WANG Li2,HUANG Zhao?yang2,ZHAN Shu?qin2,WANG Rong1,WANG Yu?ping21Central Laboratory,Xuanwu Hospital,Capital Medical University;Beijing Geriatric Medical Research Center,Beijing 100053,China
2Department of Neurology,Xuanwu Hospital,Capital Medical University;Beijing Key Laboratory of Neuromodulation,Beijing 100053,China
Corresponding author:WANGYu?ping(Email:wangyuping01@sina.cn)

In recent years,Chinese scholars have made some progress in the field of restless legs syndrome(RLS),including epidemiological investigation of prevalence of RLS in some areas of China,the pathogenesis,comorbidities research,drug therapy and non?drug therapy of RLS,such as repetitive transcranial magnetic stimulation(rTMS),acupuncture and moxibustion treatment,etc.This has laid a solid foundation for understanding and treating the disease in a better way,and also makes some contributions to RLSresearch for our country.

Restless legs syndrome; Comorbidity; Drug therapy; Transcranial magnetic stimulation;Acupuncture?moxibustion;China;Review

10.3969/j.issn.1672?6731.2017.09.003

國家自然科學(xué)基金資助項目（項目編號：81271494）

100053北京，首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院中心實(shí)驗室北京市老年病醫(yī)療研究中心（劉春燕，王蓉）；100053北京，首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科北京市神經(jīng)調(diào)控重點(diǎn)實(shí)驗室（丁巖，侯月，王黎，黃朝陽，詹淑琴，王玉平）

王玉平（Email：wangyuping01@sina.cn）

This study was supported by the National Natural Science Foundation of China(No.81271494).

2017?08?09）