宮海軍 藍育青 王梅 胡玉新

·臨床研究·

副腫瘤性天皰瘡致眼部病變的病例回顧分析

宮海軍 藍育青 王梅 胡玉新

目的探討副腫瘤性天皰瘡(PNP)眼部病變的臨床特點并分析其誤診、誤治原因。方法回顧系列病例研究?；仡櫺苑治?008年4月～2016年7月于本院皮膚科確診，同時經(jīng)眼科會診的6例PNP患者(12眼)的病史、全身情況、病理學結(jié)果、眼科癥狀及體征，分析其誤診、誤治原因。結(jié)果經(jīng)臨床表現(xiàn)、影像學檢查，以及皮膚、黏膜活檢，4例診斷為Castleman病伴發(fā)PNP，1例診斷為淋巴瘤伴發(fā)PNP，1例為濾泡樹突細胞肉瘤合并Castleman病伴發(fā)PNP。所有患者眼部早期均為慢性結(jié)膜炎表現(xiàn)，3例出現(xiàn)了眼瞼潰瘍和結(jié)膜瘢痕，1例出現(xiàn)了角膜潰瘍。所有病例確診前都按慢性結(jié)膜炎長期滴用抗生素治療，但癥狀無緩解。確診PNP后，4例患者經(jīng)全身腫塊切除及合理治療后眼部瘢痕逐漸愈合，另外2例患者因全身病情未能控制而死亡。結(jié)論PNP伴發(fā)眼部病變早期表現(xiàn)為慢性結(jié)膜炎，極易誤診，可引起嚴重的眼表瘢痕化。提高對PNP的認識，及時規(guī)范給予眼部干預措施是保存患者視力的重要手段。(中國眼耳鼻喉科雜志，2017，17：392-394)

副腫瘤性天皰瘡；Castleman??；眼部病變

副腫瘤性天皰瘡(paraneoplastic pemphigus,PNP)是較為少見的嚴重的自身免疫性大皰性皮膚病，任何年齡均可發(fā)病(7～85歲)，亦無性別差異。主要認為由于伴發(fā)腫瘤針對上皮蛋白的自身抗體而導致細胞間黏附障礙，從而誘發(fā)天皰瘡樣皮膚、黏膜改變[1-4]。PNP伴發(fā)的腫瘤常見報道為淋巴增生性腫瘤，如非霍奇金淋巴瘤、慢性淋巴細胞白血病、胸腺瘤、鱗狀細胞癌或腺癌等。有文獻[5]報道我國PNP主要伴發(fā)疾病為局限性Castleman病。PNP臨床表現(xiàn)具有多樣性，主要表現(xiàn)為疼痛型黏膜潰瘍以及多形性皮膚病變。眼部也可受累，主要表現(xiàn)為瘢痕性結(jié)膜炎。曾經(jīng)有引起雙眼角膜潰瘍穿孔的報道[6]。我們回顧分析6例PNP患者(12眼)的臨床特點并分析其誤診、誤治原因，提高對PNP伴發(fā)眼部病變的認識。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2008年4月～2016年7月本院皮膚科確診，同時經(jīng)眼科會診的6例PNP患者(12眼)，其中男性4例、女性2例；均為雙眼患病，平均年齡40歲。

根據(jù)Camisa等[1]于1993年修訂的PNP診斷標準，確定本研究病例的臨床診斷標準。主要特征：①多形性黏膜、皮膚損害；②并發(fā)的內(nèi)部腫瘤；③免疫沉淀反應血清抗體陽性。次要特征：①病理學提示皮膚棘層松解；②直接免疫熒光提示細胞間質(zhì)基底膜著染；③間接免疫熒光抗鼠膀胱上皮抗體陽性。診斷PNP應該包括3條主要特征，或2條主要特征加2條次要特征。

1.2 方法 對患者病史，全身情況，眼部臨床表現(xiàn)，伴發(fā)腫瘤，誤診、誤治情況及預后等臨床資料(表1)進行回顧性分析。

表1 PNP患者的臨床資料

2 結(jié)果

2.1 誤診、誤治情況 6例患者早期首發(fā)癥狀均為口腔黏膜及皮膚受損表現(xiàn)，3例患者同時伴發(fā)生殖器潰瘍，曾診斷為口腔黏膜過敏癥、多形性紅斑、扁平苔蘚等。所有患者眼部早期表現(xiàn)為不同程度的眼表炎癥，均診斷為慢性結(jié)膜炎，予以抗生素及抗病毒等藥物治療，但眼部癥狀無好轉(zhuǎn)。入院后經(jīng)全身影像學檢查及皮膚、黏膜活檢和術后病理學檢查證實為PNP。6例病例從發(fā)病到確診時間為3個月～1年。2例患者確診PNP后，由于對PNP認識不足，早期眼部治療仍以抗生素為主，直至出現(xiàn)了瞼球粘連后才引起重視并調(diào)整治療方案。

2.2 臨床特點 所有患者早期主訴均為眼紅、異物感、分泌物增加等癥狀。眼科會診或門診檢查：眼瞼腫脹，結(jié)膜充血伴分泌物等慢性結(jié)膜炎體征，都經(jīng)局部抗生素治療后無明顯緩解。3例患者逐漸出現(xiàn)了眼瞼糜爛，1例患者結(jié)膜炎癥逐漸發(fā)展成穹隆縮短、瞼球粘連與角膜潰瘍(圖1A、1B)等。所有患者均有口腔潰瘍及皮膚癥狀(圖2、3)，3例患者同時出現(xiàn)了生殖器潰瘍。4例患者影像學檢查及術后證實內(nèi)在腫瘤為Castleman病(圖4、5)，1例患者影像學檢查及術后提示為Castleman病及濾泡樹突細胞肉瘤，1例患者影像學檢查提示為淋巴瘤。

圖1. 例3患者一眼出現(xiàn)瞼球粘連(A)，另一眼出現(xiàn)假性胬肉，角膜潰瘍(B) 圖2. 例3患者出現(xiàn)口腔潰瘍，經(jīng)治療后愈合遺留瘢痕 圖3. 例5患者皮膚斑丘疹樣改變 圖4. 例3患者磁共振成像提示盆腔右側(cè)壁髂血管旁軟組織腫塊影，大小為5.0 cm×3.2 cm 圖5. 例 6患者術后淋巴結(jié)病理提示淋巴濾泡生發(fā)中心萎縮，套區(qū)明顯增寬，部分呈“洋蔥皮樣”，生發(fā)中心內(nèi)及間質(zhì)小血管增生伴透明變性，符合Castleman病

2.3 治療情況 所有病例確診后眼部給予妥布霉素地塞米松滴眼液4次/d，F(xiàn)K506滴眼液4次/d，人工淚液4次/d，睡前給予妥布霉素地塞米松滴眼液及小牛血清蛋白提取物眼膏治療。1例患者于瘢痕靜止后行雙眼結(jié)膜囊成形、假性胬肉切除聯(lián)合羊膜移植術。所有患者均聯(lián)合口服糖皮質(zhì)激素(簡稱激素)及免疫抑制劑環(huán)孢素A，根據(jù)病情減量或維持治療。4例患者行盆腔或胸腔的原發(fā)腫塊切除術。另外2例患者由于全身病情較重，放棄手術治療。

2.4 預后 隨訪時間為1個月～3年。4例經(jīng)全身腫物切除及眼部合理治療后眼部炎癥反應逐漸減輕，瘢痕化靜止及角膜潰瘍逐漸愈合。其他2例患者全身病情及眼部病情均未能得到控制，最終死亡。

3 討論

3.1 PNP的鑒別診斷 PNP好發(fā)于中青年，患者多以口腔黏膜糜爛或潰瘍?yōu)槭装l(fā)癥狀，可同時合并有眼結(jié)膜、外陰黏膜充血、糜爛,皮膚、黏膜病變具有多樣性，臨床表現(xiàn)極易誤診[7]。需同天皰瘡、多形紅斑以及扁平苔蘚樣皮損等疾病鑒別，具體還包括瘢痕類天皰瘡、成人口瘡性口腔炎、化療導致的口腔炎、口腔扁平苔蘚、大皰類天皰瘡、藥疹、表皮下大皰內(nèi)疾病、扁平苔蘚、多形型紅斑、尋常天皰瘡、Stevens-Johnson綜合征及中毒性表皮壞死松解癥[8]。

PNP患者中，66%～72%的患者眼部結(jié)膜受累，早期可表現(xiàn)為結(jié)膜炎，極易誤診，進而可形成瘢痕，甚至發(fā)生角膜潰瘍及角膜溶解，從而導致視力下降，甚至有失明的風險[2-3，9]。因其眼部表現(xiàn)主要為瘢痕性結(jié)膜炎，也需要與可累及的眼部瘢痕性疾病，如瘢痕性眼天皰瘡(ocular cicatricial pemphigoid，POCP)、大皰類天皰瘡、醫(yī)源性眼表藥物瘢痕、Wegeners肉芽腫、Stevens-Johnson綜合征等相鑒別。主要鑒別點為PNP患者有潛在或已發(fā)生的內(nèi)部腫瘤，病理學檢查可見細胞間及基底膜IgG及C3熒光沉積，以及血漿中有特征性的橋粒蛋白Ⅰ抗體和橋粒蛋白Ⅱ抗體[9-10]。

3.2 PNP的治療 PNP的治療非常棘手。若其內(nèi)在腫瘤的惡性程度不高，預后一般較好，但其伴發(fā)的嚴重的皮膚及黏膜病變也可致死[1]。其治療主要包括3方面：潛在腫瘤的治療，自身免疫現(xiàn)象的治療以及相關并發(fā)癥的治療。其中，良性腫瘤的切除將會使疾病得到緩解。對于伴發(fā)的惡性腫瘤則沒有一致意見，因為無論手術切除還是化療后，疾病仍會進展。對于免疫反應的治療，最常見是激素治療，可聯(lián)合硫唑嘌呤、環(huán)孢素A、麥考酚酯等藥物[11-12]。當患者伴發(fā)的內(nèi)在腫瘤為淋巴瘤或白血病時，利妥昔單抗或阿侖單抗也可用來誘導患者癥狀的長期緩解。PNP引起的閉塞性細支氣管炎是致死的主要原因，在切除內(nèi)在腫瘤時，圍手術期給予高劑量的免疫球蛋白將會降低其發(fā)生的風險[7]。

對PNP伴發(fā)的眼部病變治療也同樣非常棘手，包括藥物治療和手術治療。前者主要包括激素及免疫抑制劑眼劑型，以及抗生素及上皮修復類等眼劑型的治療。對于瞼球粘連者可行瞼球粘連分離及羊膜覆蓋術；對于角膜受累者或有角膜潰瘍者可行結(jié)膜羊膜覆蓋術、角膜板層移植術或穿透移植術[7]。由于眼表損害嚴重，手術成功率較低，同時粘連極易復發(fā)，因此，眼部的手術操作均應在聯(lián)合全身免疫抑制治療的情況下，病情處于靜止期，結(jié)膜炎癥反應控制時進行。

綜上所述，PNP發(fā)病率低，全身及眼部的臨床表現(xiàn)具有多樣性。對于Castleman病引起的PNP，準確認識及早期診斷，及時手術切除腫塊，全身及局部使用激素及免疫抑制劑是提高患者預后和保存患者視力的關鍵手段。

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2017-04-24)

(本文編輯 諸靜英)

Retrospectiveanalysisofeyechangesofparaneoplasticpemphigus

GONGHai-jun,LANYu-qing,WANGMei,HUYu-xin.

DepartmentofOphthalmology,SunYat-senMemorialHospitalofSunYat-senUniversity,Guangzhou510120,China

LAN Yu-qing, Email: lyqglp@163.com

ObjectiveTo analyze the ocular clinical characteristics and the causes of misdiagnosis of paraneoplastic pemphigus (PNP).MethodsIt was a retrospective series case study. Six patients referred for the evaluation of possible PNP from April 2008 to July 2016 in Departments of Ophthalmology and Dermatology of Sun Yat-sen Memorial Hospital of Sun Yat-sen University. The history, pathology, ocular and systematic clinical characterization of 6 cases(12 eyes) were analyzed to find the causes of misdiagnosis and to explore the reasonable treatment.ResultsAll cases complained recurrent mucous and skin symptoms. Four cases were diagnosed as Castleman disease, one case was diagnosed as Castleman disease combined with Follicular dendritic cell sarcoma, and one case was diagnosed as lymphoma. All cases presented chronic conjunctivitis during the early stage of the disease, three cases gradually appeared eyelid ulcer and conjunctival scarring, one case gradually appeared keratohelcosis. All cases were treated with antibiotic eye drops before PNP diagnosis.In four cases, scar healing and inflammation was controlled by neoplasms resection combined with systematic and ocular therapy. Cicatrization of two cases still progressed and failed to control, dead finally.ConclusionsOcular manifestation of PNP can mimic chronic conjunctivitis during the early stage. It is easy to be misdiagnosed. It may lead to severe ocular surface scars. Ophthalmologists need to increase awareness of PNP. Timely and standardized treatment is the key to preservation of vision.(Chin J Ophthalmol and Otorhinolaryngol,2017,17:392-394)

Paraneoplastic pemphigus; Castleman disease; Eye changes

中山大學孫逸仙紀念醫(yī)院眼科 廣州 510120

藍育青(Email: lyqglp@163.om)

10.14166/j.issn.1671-2420.2017.06.003