曹培龍，王 凱，王鴻雁，張冠軍，王春寶，蔣 娜，趙 熒

ALK陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌72例臨床病理分析

曹培龍，王 凱，王鴻雁，張冠軍，王春寶，蔣 娜，趙 熒

目的探討非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)伴間變性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase, ALK)蛋白陽(yáng)性患者的臨床病理學(xué)特征。方法應(yīng)用Ventana抗ALK試劑和全自動(dòng)免疫組化染色檢測(cè)1 047例NSCLC組織中ALK的表達(dá)，并對(duì)其中142例進(jìn)行RT-PCR檢測(cè)。結(jié)果1 047例NSCLC中，共篩出72例ALK陽(yáng)性，占(6.88%)；其中腺癌70例，腺鱗癌2例，男性40例，女性32例，中位年齡56歲，平均年齡55.60歲，37例有吸煙史，35例無吸煙史。組織形態(tài)學(xué)方面，43例以實(shí)性為主型，16例以腺泡樣為主型，13例以乳頭狀為主型，無以附壁樣為主型病例。結(jié)論ALK基因融合肺癌是NSCLC中的一種新的分子亞型，具有獨(dú)特的臨床表現(xiàn)和病理形態(tài)；Ventana抗ALK試劑和免疫組化染色是檢測(cè)ALK陽(yáng)性NSCLC的首選方法，對(duì)提高該類型肺癌的檢出率及個(gè)體化治療具有重要意義。

肺腫瘤；非小細(xì)胞肺癌；間變性淋巴瘤激酶；免疫組織化學(xué)

全球范圍內(nèi)肺癌的發(fā)病率和病死率均較高，其中非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)最為常見，約占肺癌的80%[1]。隨著分子醫(yī)學(xué)的進(jìn)展和靶向藥物的不斷涌現(xiàn)，晚期NSCLC的治療已進(jìn)入到個(gè)體化治療時(shí)代。目前以表皮生長(zhǎng)因子受體(epithelial growth factor receptor, EGFR)基因突變?yōu)榘悬c(diǎn)的新型小分子酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitors, TKIs)如吉非替尼、厄洛替尼等，在晚期NSCLC的治療上，已取得較好的臨床效果[2-3]。隨之研究發(fā)現(xiàn)棘皮動(dòng)物微管相關(guān)蛋白樣4(echinoderm microtubule associated protein-like 4, EML4)與間變性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase, ALK)融合基因EML4-ALK是肺癌的驅(qū)動(dòng)基因[4]。臨床研究顯示，ALK酪氨酸激酶抑制劑克唑替尼(crizotinib)對(duì)EML4-ALK融合基因陽(yáng)性患者的療效顯著[3]，2011年美國(guó)食品藥品管理局(FDA)和2013年我國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(CFDA)先后批準(zhǔn)克唑替尼用于治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性ALK陽(yáng)性NSCLC患者。因此，通過晚期NSCLC患者ALK狀態(tài)的檢測(cè)，找出適合接受針對(duì)這一靶向治療的患者已成為臨床和病理醫(yī)師的共同目標(biāo)。本實(shí)驗(yàn)收集1 047例NSCLC樣本，采用Ventana抗ALK試劑和全自動(dòng)免疫組化染色，部分病例同時(shí)行RT-PCR檢測(cè)，探討其臨床病理學(xué)特征。

1 材料與方法

1.1一般資料收集2012年4月～2015年12月西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院存檔的NSCLC石蠟包埋組織1 047份(鱗狀細(xì)胞癌93例，腺癌952例，腺鱗癌2例)，其中包括手術(shù)切除肺葉、經(jīng)皮肺穿刺、轉(zhuǎn)移病灶的標(biāo)本，獲取其臨床信息如年齡、性別、吸煙史、病理分型、原發(fā)部位、臨床分期、EGFR基因突變檢測(cè)結(jié)果等，通過電話隨訪患者本人或家屬獲取預(yù)后資料。

1.2方法

1.2.1標(biāo)本處理 標(biāo)本經(jīng)10%中性福爾馬林固定，脫水，石蠟包埋，4 μm厚切片，行HE染色。

1.2.2ALK蛋白免疫組化染色 ALK(D5F3)即用型兔單克隆抗體和OptiView DAB免疫組化檢測(cè)試劑盒以及擴(kuò)增試劑盒購(gòu)自Roche Diagnostics GmbH公司，在Ventana BenchMark XT全自動(dòng)免疫組化染色儀上進(jìn)行檢測(cè)，染色方法按Ventana全自動(dòng)免疫組化染色儀操作流程進(jìn)行(EnVision法)，均有陰性和陽(yáng)性細(xì)胞系對(duì)照。采用二元判別法，即ALK陽(yáng)性表達(dá)判斷標(biāo)準(zhǔn)：無論著色細(xì)胞多少，只要有腫瘤細(xì)胞胞質(zhì)內(nèi)出現(xiàn)強(qiáng)染色顆粒，即判定為陽(yáng)性[4]，反之為陰性。

1.2.3RT-PCR檢測(cè) 采用Qiagen純化試劑盒提取、純化石蠟組織中的RNA，用人類EML4-ALK融合基因檢測(cè)試劑盒(熒光PCR法，深圳艾德生物公司)，檢測(cè)9種融合基因突變。

1.2.4EGFR基因突變檢測(cè) 采用Qiagen DNA Kit石蠟包埋組織DNA提取試劑盒，抽提樣本中的DNA；采用ARMS法檢測(cè)EGFR基因的29種突變狀態(tài)；操作嚴(yán)格按照試劑盒(深圳艾德生物公司)說明書進(jìn)行。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用SPSS 18.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。組間率的比較用χ2檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1ALK陽(yáng)性NSCLC的臨床特征本組1 047例NSCLC組織中，共篩選出72例ALK陽(yáng)性病例，檢出率為6.88%。72例ALK陽(yáng)性肺癌患者中，男性40例，占55.56%，女性32例，占44.44%，男性患者例數(shù)略多于女性。年齡25～85歲，中位年齡56歲，平均(55.60±11.49)歲。42例(58.30%)患者年齡<60歲，30例(41.60%)患者年齡≥60歲，在本組病例中年齡<60歲者數(shù)量多于年齡≥60歲者。其中年齡<60歲的女性有27例，占女性患者的64.28%(27/42)，男性15例，占男性患者的35.71%(15/42)，顯示年齡<60歲ALK陽(yáng)性的NSCLC患者中女性患者多于男性患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=16.07，P<0.01)。本組72例肺癌患者，男性患者37例有吸煙史，僅3例無吸煙史，女性患者32例，均無吸煙史。發(fā)生于右肺者43例，占59.72%(43/72)，發(fā)生于左肺者29例，占40.28%(29/72)，右肺發(fā)病高于左肺。初發(fā)為轉(zhuǎn)移病灶6例，占8.33%(6/72)，其中頸部淋巴結(jié)及纖維組織內(nèi)轉(zhuǎn)移5例，骨轉(zhuǎn)移1例，后均被肺部活檢證實(shí)，EGFR檢測(cè)均為野生型，未行ALK融合基因檢測(cè)。本組患者病理組織學(xué)分級(jí)：Ⅰ級(jí)1例，Ⅱ級(jí)17例，Ⅲ級(jí)54例；臨床分期：Ⅰ期1例，Ⅱ期14例，Ⅲ期21例，Ⅳ期36例。提示ALK陽(yáng)性NSCLC患者發(fā)現(xiàn)時(shí)大多病理組織學(xué)顯示分化程度較低，且處于中、晚期的患者數(shù)量多。

2.2ALK陽(yáng)性NSCLC的病理形態(tài)學(xué)特征本組72例NSCLC中腺癌70例，占97.22%，腺鱗癌2例，占2.78%，陽(yáng)性部位為腺癌成分，無單純鱗狀細(xì)胞癌病例。其中41例以實(shí)性為主型，占58.57%(41/70)，癌細(xì)胞呈大小不等巢團(tuán)狀排列，大部分胞質(zhì)較豐富，嗜酸性，類似鱗狀細(xì)胞癌，但核膜薄、均一，細(xì)胞核染色質(zhì)細(xì)或呈空泡狀，可見明顯核仁。本組中有20例呈現(xiàn)一種細(xì)胞黏附性差的改變，細(xì)胞呈多邊形，胞質(zhì)豐富細(xì)顆粒狀或泡沫狀，核居中或偏位似橫紋肌樣細(xì)胞(圖1)。實(shí)性為主型中有7例合并黏液產(chǎn)生，3例以印戒細(xì)胞癌樣為主。16例以腺泡樣為主型，占22.86%(16/70)，表現(xiàn)為含大量腺體成分，細(xì)胞圓形或卵圓形，圍繞中央空腔排列或呈篩狀排列(圖2)。腺泡樣為主型中8例伴有明顯黏液分泌。13例以乳頭狀為主型，占18.57%(13/70)，該型腺癌顯示其主要成分為沿中心纖維血管軸心生長(zhǎng)的腺癌細(xì)胞，部分區(qū)可出現(xiàn)附壁樣生長(zhǎng)，但肺泡腔內(nèi)有乳頭狀結(jié)構(gòu)(圖3)，乳頭為主型中有4例伴有黏液分泌。本組ALK陽(yáng)性NSCLC患者中無以附壁樣為主型病例，以實(shí)性為主型所占比例最大。三組不同組織形態(tài)學(xué)患者病死率之間差異無顯著性(χ2=2.761，P>0.05)。

圖1A.細(xì)胞多邊形，胞質(zhì)豐富細(xì)顆粒狀或泡沫狀，核居中或偏位似橫紋肌樣細(xì)胞；B.實(shí)性型非小細(xì)胞肺癌ALK陽(yáng)性，EnVision法圖2A.細(xì)胞圓形或卵圓形，圍繞中央空腔排列或呈篩狀排列；B.腺泡型非小細(xì)胞肺癌ALK陽(yáng)性，EnVision法圖3A.細(xì)胞沿中心纖維血管軸心生長(zhǎng)，部分區(qū)可出現(xiàn)伏壁樣生長(zhǎng)，肺泡腔內(nèi)有乳頭狀結(jié)構(gòu)；B.乳頭型非小細(xì)胞肺癌ALK陽(yáng)性，EnVision法

2.3ALK陽(yáng)性NSCLC的基因檢測(cè)情況本組72例免疫組化染色ALK陽(yáng)性病例中20例行RT-PCR檢測(cè)9種EML4-ALK融合基因突變，結(jié)果突變率占95%(19/20)，1例未檢測(cè)到突變。本組病例均行EGFR基因突變檢測(cè)，其中4.17%(3/72)合并該基因突變(圖4)，2例為19-del突變，組織學(xué)類型為腺泡型為主，1例為L(zhǎng)858R突變，組織學(xué)類型為實(shí)體型，其余均為野生型。

EML4-ALK融合基因Exon-6、13、20融合突變，樣本信號(hào)曲線有升起(呈S型曲線)表示該位點(diǎn)突變陽(yáng)性

2.4ALK陽(yáng)性NSCLC患者靶向治療預(yù)后情況本組72例ALK陽(yáng)性NSCLC患者隨訪3～56個(gè)月，截止隨訪結(jié)束，死亡37例，生存29例，6例失訪。死亡患者確診后生存時(shí)間最短1個(gè)月，最長(zhǎng)34個(gè)月，平均生存時(shí)間(10.69±6.32)個(gè)月。獲取隨訪資料而未用靶向藥克唑替尼治療的52例患者中34例死亡，占65.38%(34/52)，而使用克唑替尼治療的14例患者中10例治療后病情緩解或穩(wěn)定，1例因肝損害治療1個(gè)療程后停藥，病情進(jìn)展，3例在服藥9、27及32個(gè)月后死亡，病死率為21.4%(3/14)，平均生存時(shí)間為22.67個(gè)月，高于本組死亡患者的平均生存時(shí)間。這提示使用靶向藥物(克唑替尼)治療的患者預(yù)后好于未使用靶向治療患者，兩者差異有顯著性(χ2=8.941，P<0.01，圖5)。

3 討論

自從2007年Soda等[5]和Rikova等[6]兩個(gè)小組分別在NSCLC中發(fā)現(xiàn)EML4-ALK融合基因變異現(xiàn)象后，該基因便迅速成為肺癌分子靶向治療領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。2009年Shaw等[7]將ALK基因重排陽(yáng)性的NSCLC定義為肺癌的一個(gè)新分子亞型，這被認(rèn)為是近年來肺癌研究史上的一個(gè)里程碑式的事件。對(duì)于ALK融合基因在NSCLC的陽(yáng)性率，不同人種和不同地區(qū)之間存在明顯差異，總體來說，其陽(yáng)性率范圍為0.4%～11.6%，平均3.4%[5,8-9]，東亞地區(qū)中的日本、韓國(guó)和中國(guó)的陽(yáng)性率分別為2.0%～6.7%、3.6%和2.9%～11.6%[9-11]，而高加索人的陽(yáng)性率為0.4%～2.7%[8]。林小梅等[12]在對(duì)102例國(guó)人NSCLC患者的研究中發(fā)現(xiàn)EML4-ALK融合基因的陽(yáng)性率為7.8%，本組中ALK融合基因的陽(yáng)性率為6.88%(72/1 047)，與東亞人及我國(guó)的報(bào)道數(shù)據(jù)基本吻合。以往部分研究[7]認(rèn)為EML4-ALK融合基因型者多為年輕男性、不吸煙或輕度吸煙的腺癌患者，但是也有一些獨(dú)立研究結(jié)果顯示在有吸煙史的患者也會(huì)觀測(cè)到基因返轉(zhuǎn)事件，并且認(rèn)為吸煙狀態(tài)的統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示并非顯著的輔助因素[5,7]。本組ALK陽(yáng)性肺癌患者中，男性40例，占55.56%(40/72)，女性32例，占44.44%(32/72)，男性患者略多于女性，但是男性患者吸煙例數(shù)較多，占92.50%(37/40)，而女性患者均不吸煙，所以無法判斷吸煙與ALK融合基因變異有關(guān)聯(lián)。但是年齡<60歲的女性患者有27例，占女性患者的84.38%(27/32)，男性僅15例，占男性患者的37.5%(15/40)，所以在本組年齡<60歲的ALK陽(yáng)性NSCLC患者中女性患者多于男性患者，差異有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=16.07，P<0.01)，與以往研究報(bào)道相符。本實(shí)驗(yàn)還發(fā)現(xiàn)發(fā)生于右肺者43例，占59.72%(43/72)，發(fā)生于左肺者29例，占40.28%(29/72)，因此推測(cè)，ALK融合基因陽(yáng)性肺癌可能多見于右肺。2011年Yoshida等[13]在對(duì)EML4-ALK融合基因陽(yáng)性肺癌的研究中發(fā)現(xiàn)，所有ALK陽(yáng)性患者均存在局部腺癌成分，本組72例NSCLC中腺癌70例，占97.22%(70/72)，腺鱗癌2例，無單純鱗狀細(xì)胞癌病例，與其研究結(jié)果相似。未發(fā)現(xiàn)單純鱗狀細(xì)胞癌病例，可能與肺鱗狀細(xì)胞癌EML4-ALK融合基因突變率極低，以及本實(shí)驗(yàn)未把所有鱗狀細(xì)胞癌病例納入檢測(cè)有關(guān)，有待后續(xù)研究進(jìn)一步證實(shí)。本實(shí)驗(yàn)通過對(duì)肺癌不同組織學(xué)類型的對(duì)比發(fā)現(xiàn)ALK陽(yáng)性NSCLC患者中未發(fā)現(xiàn)以附壁樣為主型病例，以實(shí)性為主型所占比例最大(占58.57%)，與文獻(xiàn)[13-14]報(bào)道相符。作者發(fā)現(xiàn)在實(shí)性為主型腺癌中有20例呈現(xiàn)一種細(xì)胞黏附性差的改變，細(xì)胞呈多邊形，胞質(zhì)豐富，細(xì)顆粒狀或泡沫狀，核居中或偏位似橫紋肌樣細(xì)胞，這類癌細(xì)胞很少有黏液分泌，與印戒細(xì)胞癌不同，與其它類型肺癌對(duì)比有顯著特征性，或許能成為ALK陽(yáng)性NSCLC的一個(gè)組織學(xué)特征。本組有22例癌組織中有多少不等的黏液分泌，其中以印戒樣癌細(xì)胞為主的病例3例，提示黏液分泌也是ALK陽(yáng)性肺腺癌的一個(gè)特征，這與以往文獻(xiàn)報(bào)道類似。值得注意的是這些有黏液分泌的癌組織均呈中度或低度分化，組織學(xué)以篩狀和印戒狀細(xì)胞為主，這也與Yoshida等[13]的發(fā)現(xiàn)一致，而有著明顯黏液分泌的貼壁生長(zhǎng)型腺癌(黏液性)(原來的黏液性BAC)，卻未發(fā)現(xiàn)ALK融合基因突變。作者對(duì)20例免疫組化染色ALK陽(yáng)性的肺癌標(biāo)本行RT-PCR法檢測(cè)9種EML4-ALK融合基因突變，結(jié)果突變率占95%(19/20)，僅1例未檢測(cè)到突變。不同研究的特異性和敏感性在80%～100%和90%～100%[15-16]，本組實(shí)驗(yàn)結(jié)果與上述文獻(xiàn)相符。這個(gè)結(jié)果顯示ALK(D5F3)免疫組化染色方法簡(jiǎn)單易行，價(jià)格低廉，可以作為可靠的篩查手段。過去人們認(rèn)為ALK融合基因與EGFR突變?cè)贜SCLC中相互排斥，但本組中37例患者同時(shí)采用ARMS法進(jìn)行EGFR基因檢測(cè)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)3例患者共同存在EGFR突變和ALK基因融合，2例為19-del突變，組織學(xué)類型為腺泡型為主，1例為L(zhǎng)858R突變，組織學(xué)類型為實(shí)體型，這3例患者同時(shí)也進(jìn)行了ALK融合基因RT-PCR檢測(cè)，均為陽(yáng)性，證實(shí)是確切的EGFR、ALK雙突變患者。近年來也有越來越多的研究發(fā)現(xiàn)EGFR與ALK雙突變的人群，并且這些患者可能會(huì)對(duì)EGFR-TKI或ALK-TKI有不同程度的療效[17]，本組3例術(shù)后給予易瑞沙治療，目前分別隨訪10個(gè)月、11個(gè)月和13個(gè)月，患者病情穩(wěn)定，以后是否進(jìn)一步應(yīng)用克唑替尼治療還有待進(jìn)一步隨訪證實(shí)。

圖5靶向藥物(克唑替尼)治療對(duì)非小細(xì)胞肺癌患者預(yù)后的影響

克唑替尼治療ALK陽(yáng)性NSCLC患者客觀有效率達(dá)60%，無進(jìn)展生存期達(dá)8～10個(gè)月，總生存期顯著延長(zhǎng)[18]。本組14例ALK陽(yáng)性NSCLC患者服用克唑替尼治療，僅3例患者死亡，病死率為21.4%，明顯低于未用克唑替尼組的病死率(65.38%)，平均生存時(shí)間22.67個(gè)月，明顯高于本組死亡患者的平均生存期[(10.69±6.32)個(gè)月]，兩組間差異也有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，所以本組實(shí)驗(yàn)也驗(yàn)證了克唑替尼對(duì)ALK陽(yáng)性NSCLC患者作用顯著，但是本實(shí)驗(yàn)使用克唑替尼治療患者例數(shù)較少，還有待增加患者數(shù)量及隨訪時(shí)間進(jìn)一步驗(yàn)證。

綜上所述，本組實(shí)驗(yàn)顯示ALK融合蛋白陽(yáng)性的NSCLC多見于年齡小于60歲的患者，尤其是女性患者，數(shù)量明顯多于男性患者。組織學(xué)類型中，以實(shí)性為主型腺癌所占比例最大，組織學(xué)分化較低，部分病例癌細(xì)胞黏附性差和有黏液分泌，中晚期患者較多，預(yù)后差。使用克唑替尼治療，效果比較顯著。通過ALK融合基因RT-PCR法進(jìn)行驗(yàn)證，敏感性為100%，特異性為95%，因此認(rèn)為Ventana抗ALK試劑和免疫組化染色是篩選ALK陽(yáng)性NSCLC患者的一種非常有效的方法，對(duì)提高該類肺癌的檢出率具有重要意義。

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Non-smallcelllungcancerwithEML4-ALKpositiveexpression:aclinicopathologicalanalysisof72cases

CAO Pei-long, WANG Kai, WANG Hong-yan, ZHANG Guan-jun, WANG Chun-bao, JIANG Na, ZHAO Ying

(DepartmentofPathology,theFirstAffiliatedHospitalofXi’anJiaotongUniversity,Xi’an710061,China)

PurposeTo investigate the frequency of anaplastic lymphoma kinase (ALK) expression in non-small cell lung cancer (NSCLC) patients and its correlation with the clinicopathologic features.Methods1 047 cases of non-small cell lung cancer diagnosed by pathological examination were enrolled in this study. The status of ALK was detected by Ventana anti ALK reagent and IHC staining, and the clinical characteristics and pathological features of ALK gene were analyzed.ResultsAmong 1 047 patients with non-small cell lung cancer, there are 72 cases with positive ALK (6.88%). These cases included 70 cases of adenocrcinoms and 2 adenosquamous carcinomas, with 40 males and 32 females, or 37 smokers and 35 non-smokers. The median age was 56 years and the mean age was 55.60 years. Histopathologically, 43 cases were solid predominant adnocarcinomas, 16 cases were acinar predominant adenocarcinomas, and 13 cases were papillary predominant adenocarcinomas. None were lepidic predominant adenocarcinomas.ConclusionALK gene fusion lung cancer is a new molecular subtype of non-small cell lung cancer. It has unique clinical feature and pathological morphology. Ventana anti ALK reagent and IHC staining method are the first choice for the test of ALK positive non-small cell lung cancer, which has important significance to improve the detection rate and individual treatment for this type of lung cancer.

lung neoplasms; non-small cell lung cancer; anaplastic lymphoma kinase; immunohistochemistry

R 734.2

A

1001-7399(2017)10-1092-05

時(shí)間：2017-10-23 13:30 網(wǎng)絡(luò)出版地址：http://kns.cnki.net/kcms/detail/34.1073.R.20171023.1330.007.html

10.13315/j.cnki.cjcep.2017.10.007

接受日期：2017-08-30

西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院病理科，西安 710061

曹培龍，男，碩士，主治醫(yī)師。E-mail: cpl0208@163.com