晉 龍，眭玉霞，羅 敏，陳志忠，李艷輝，王麗萍

中樞神經(jīng)系統(tǒng)孤立性纖維性腫瘤/血管外皮瘤8例臨床病理分析

晉 龍1，眭玉霞2，羅 敏3，陳志忠1，李艷輝1，王麗萍1

目的探討中樞神經(jīng)系統(tǒng)孤立性纖維性腫瘤/血管外皮瘤(solitary fibrous tumors/hemangiopericytoma, SFT/HPC)的臨床病理學(xué)特點(diǎn)、免疫表型及鑒別診斷。方法回顧性分析8例中樞神經(jīng)系統(tǒng)SFT/HPC的臨床病理學(xué)和影像學(xué)資料、免疫表型特征，并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)。結(jié)果男性5例，女性3例，年齡38～58歲，平均45.38歲。腫瘤大小從2.9 cm×3.1 cm×2.3 cm到7.8 cm×7.4 cm×5.5 cm不等。鏡下根據(jù)WHO(2016)中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的分類，將SFT/HPC分為3級(jí)：1級(jí)2例，2級(jí)3例，3級(jí)3例。低倍鏡下腫瘤可見細(xì)胞豐富區(qū)和疏松區(qū)交替分布的經(jīng)典圖像，1級(jí)細(xì)胞密度相對(duì)較低，有豐富的膠原纖維；2級(jí)具有更多的細(xì)胞，較少的膠原，可見HPC圖像；3級(jí)細(xì)胞密度高，可見壞死，核分裂象≥5/10 HFP。免疫表型：vimentin、CD34、CD99和BCL-2(+)，并且所有腫瘤細(xì)胞核強(qiáng)陽性表達(dá)STAT6蛋白。有隨訪資料的6例中2例術(shù)后復(fù)發(fā)。結(jié)論中樞神經(jīng)系統(tǒng)SFT/HPC是一種少見的軟組織腫瘤，具有特征性病理形態(tài)表現(xiàn)。結(jié)合發(fā)生部位、影像學(xué)資料、組織病理學(xué)特點(diǎn)及免疫表型可明確診斷。中樞神經(jīng)系統(tǒng)SFT/HPC具有不同于發(fā)生于中樞神經(jīng)系統(tǒng)外腫瘤的分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)。根據(jù)分級(jí)不同，治療方法和預(yù)后均有所不同。

顱內(nèi)腫瘤；孤立性纖維性腫瘤/血管外皮瘤；免疫組織化學(xué)

孤立性纖維性腫瘤(solitary fibrous tumor, SFT)是一種少見的間葉來源的梭形細(xì)胞腫瘤。1931年，Klemperer和Rabin[1]首次報(bào)道了原發(fā)于臟層胸膜的孤立性纖維瘤后，其曾一度被認(rèn)為好發(fā)于漿膜腔，隨著認(rèn)識(shí)的加深，報(bào)道增多，目前認(rèn)為其可發(fā)生于全身各部位[2]。發(fā)生于顱內(nèi)的多為個(gè)案報(bào)道，大樣本的報(bào)道較少。血管外皮細(xì)胞瘤(hemangiopericytoma, HPC)首次作為軟組織腫瘤是在1942年由Stout和Murray[3]命名的。WHO(2016)中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類認(rèn)為SFT和HPC其實(shí)是重疊的，可能屬于同一腫瘤譜系的不同形態(tài)表現(xiàn)，并創(chuàng)建了一個(gè)聯(lián)合診斷術(shù)語來描述這類腫瘤：SFT/HPC。本文收集福建省立醫(yī)院診斷的8例SFT/HPC，按照WHO(2016)中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分類分級(jí)，探討中樞神經(jīng)系統(tǒng)SFT/HPC的臨床病理學(xué)特點(diǎn)、免疫表型、鑒別診斷、治療及預(yù)后，旨在提高認(rèn)識(shí)水平。

1 材料與方法

1.1臨床資料收集2004～2016年福建省立醫(yī)院存檔的中樞神經(jīng)系統(tǒng)SFT/HPC手術(shù)切除標(biāo)本，臨床資料見表1，其中男性5例，女性3例，復(fù)發(fā)2例，年齡38～58歲，中位年齡45.38歲，臨床癥狀表現(xiàn)為頭痛、頭暈、意識(shí)障礙、視物重影、視力下降、全身抽搐、四肢乏力、惡心嘔吐、反應(yīng)遲鈍等。影像學(xué)絕大多數(shù)表現(xiàn)為富于血供的腫瘤，有“腦膜尾征”，多數(shù)考慮腦膜來源腫瘤可能性大。例1較典型，大腦鐮后部右側(cè)旁顱內(nèi)見寬基底外形呈分葉狀的不規(guī)則形病灶，部分邊界不清，大小5.4 cm×5.4 cm×6.6 cm(左右徑×前后徑×上下徑)，呈混雜等稍短及稍長T1、混雜稍短及稍長T2信號(hào)，T2WI-FLAIR及DWI呈高低混雜信號(hào)，以低信號(hào)為主，增強(qiáng)掃描呈不均勻明顯強(qiáng)化，鄰近部分腦膜(大腦鐮)增厚且較明顯強(qiáng)化，與病灶相連，形成“腦膜尾征”(圖1)。

1.2方法標(biāo)本均經(jīng)10%中性福爾馬林固定，常規(guī)石蠟包埋，4 μm厚連續(xù)切片。采用免疫組化MaxVision兩步法染色，石蠟切片脫蠟、水化后PBS沖洗，過氧化物酶阻斷劑封閉內(nèi)源性過氧化酶活性，加入一抗，室溫孵育，加生物素標(biāo)記的二抗，加鏈霉素抗生物素的過氧化酶溶液，孵育后滴加DAB顯色，蘇木精復(fù)染，常規(guī)脫水，透明，封片。所用一抗(兔抗人單克隆抗體，即用型)和MaxVision試劑盒均購自福州邁新公司。

2 結(jié)果

2.1眼觀腫瘤大小從2.9 cm×3.1 cm×2.3 cm到7.8 cm×7.4 cm×5.5 cm不等，8例均為1個(gè)孤立性腫瘤，5例與周圍腦組織分界清楚，3例包膜不完整，切面魚肉狀，灰白、灰紅色或出血，可見多個(gè)血管腔。局部質(zhì)軟，易碎，局部略呈分葉狀，質(zhì)地中等偏硬。

2.2鏡檢低倍鏡下可見腫瘤細(xì)胞疏密相間分布，由交替分布的細(xì)胞豐富區(qū)和細(xì)胞稀疏區(qū)組成(圖2)。細(xì)胞豐富區(qū)瘤細(xì)胞呈束狀、漩渦狀或不規(guī)則狀等排列。疏松區(qū)瘤細(xì)胞稀少伴膠原纖維化及黏液樣變性。根據(jù)WHO(2016)中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類，將SFT/HPC分為3級(jí)，其中1級(jí)2例，細(xì)胞密度相對(duì)較低，有豐富膠原纖維(圖3)。瘤細(xì)胞以梭形細(xì)胞構(gòu)成為主，細(xì)胞形態(tài)變化較小，梭形細(xì)胞界限不清，細(xì)胞質(zhì)嗜酸性或淡染，細(xì)胞核呈梭形、短梭形或長桿狀，核兩端鈍圓或稍尖，可出現(xiàn)核內(nèi)空泡；2級(jí)3例，較1級(jí)具有更多的細(xì)胞，可見肥胖的上皮樣細(xì)胞，上皮樣細(xì)胞呈多角形、不規(guī)則形或星狀，核圓形，核膜薄，核染色質(zhì)分布較均勻，可有小核仁，核分裂象1～4/10 HFP，較少的膠原，可見HPC樣圖像(圖4)；3級(jí)3例，細(xì)胞密度高，瘤細(xì)胞呈圓形、卵圓形或上皮樣，異型性明顯，核染色質(zhì)增粗且不均勻，有豐富的血管網(wǎng)，血管口徑大小不一，可呈擴(kuò)張的血竇樣、裂隙樣、樹枝狀或鹿角狀，并相互連接成網(wǎng)?？梢娫钚猿鲅蛪乃?圖5)，核分裂象≥5/10 HFP。

表1 8例中樞神經(jīng)系統(tǒng)孤立性纖維性腫瘤/血管外皮瘤的臨床病理學(xué)特征

ABC

圖1頭顱MRI：增強(qiáng)T1WI矢狀位(A)、軸位(B)、冠狀位(C)：病灶不均勻明顯強(qiáng)化，鄰近部分腦膜(大腦鐮)增厚且較明顯強(qiáng)化，與病灶相連，形成“硬膜尾征”

2.3免疫表型8例腫瘤細(xì)胞vimentin(圖6)胞質(zhì)彌漫強(qiáng)陽性，并且8例STAT6細(xì)胞核強(qiáng)陽性(圖7)。5例1級(jí)和2級(jí)病例CD34(圖8)胞質(zhì)彌漫強(qiáng)陽性，3例3級(jí)病例CD34局灶陽性。同時(shí)不同程度表達(dá)CD99和BCL-2。均不表達(dá)CKpan、EMA、GFAP、S-100，Ki-67增殖指數(shù)2%～45%。

3 討論

SFT是一種間葉性腫瘤，瘤細(xì)胞可能起自于表達(dá)CD34抗原的樹突狀細(xì)胞[4]。其曾一度被認(rèn)為好發(fā)于漿膜腔，現(xiàn)研究認(rèn)為，目前認(rèn)為其好發(fā)于全身各部位，如頭顱、腹腔、腹膜后、四肢、眼眶等。WHO將孤立性纖維瘤歸入中間型腫瘤，大多數(shù)病例呈良性經(jīng)過，10%～20%屬非典型性及惡性[5]。

1996年Carneiro等[6]首次報(bào)道了發(fā)生于腦膜的SFT，WHO(2007)中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類將其列入腦膜腫瘤中間葉性腫瘤的一類[7]。研究發(fā)現(xiàn)顱內(nèi)SFT和HPC在組織形態(tài)上有相似之處，并且均具有12q13染色體倒置、NAB2和STAT6基因融合，并且可以通過免疫組化法檢測到腫瘤細(xì)胞核內(nèi)表達(dá)STAT6蛋白。因此，SFT和HPC可能屬于同一腫瘤。于是，WHO(2016)中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類創(chuàng)建了一個(gè)聯(lián)合診斷術(shù)語來描述這類腫瘤：SFT/HPC。

3.1臨床特點(diǎn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)SFT/HPC是一種罕見的軟組織腫瘤，大量研究顯示SFT/HPC占原發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤小于1%。中樞神經(jīng)系統(tǒng)SFT/HPC發(fā)病高峰在40～50歲，且男性發(fā)病率高于女性。本組實(shí)驗(yàn)亦發(fā)現(xiàn)男性患者(5例)多于女性患者(3例)，平均年齡45.38歲。絕大多數(shù)發(fā)生于成人幕上的腦膜或脊膜，不同程度侵襲中樞神經(jīng)系統(tǒng)實(shí)質(zhì)或神經(jīng)根以及顱底，10%發(fā)生于脊髓。臨床表現(xiàn)主要取決于腫瘤發(fā)生的部位和腫瘤大小不同而異，因腫瘤阻礙腦脊液回流，引起顱內(nèi)壓升高，可出現(xiàn)頭暈、惡心、嘔吐等癥狀。部分患者還會(huì)出現(xiàn)大面積顱內(nèi)出血及伴有低血糖等副瘤綜合征[8]，低血糖主要是因?yàn)槟[瘤細(xì)胞分泌胰島素樣生長因子，后者可產(chǎn)生降血糖效應(yīng)[9]。

②③④⑤⑥⑦⑧

圖2細(xì)胞豐富區(qū)和細(xì)胞稀疏區(qū)交替分布圖3膠原纖維豐富圖4腫瘤細(xì)胞豐富，可見血管外皮瘤樣圖像圖5局灶出血和壞死圖6中樞神經(jīng)系統(tǒng)孤立性纖維性腫瘤/血管外皮瘤：vimentin胞質(zhì)陽性，MaxVision兩步法圖7中樞神經(jīng)系統(tǒng)孤立性纖維性腫瘤/血管外皮瘤：STAT6細(xì)胞核陽性，MaxVision兩步法圖81和2級(jí)中樞神經(jīng)系統(tǒng)孤立性纖維性腫瘤/血管外皮瘤中CD34胞質(zhì)陽性，MaxVision兩步法

影像學(xué)上平面CT顯示無鈣化及周邊顱骨反應(yīng)的孤立的、不規(guī)則腫物。MRI顯示T1加權(quán)像等信號(hào)，T2加權(quán)像為高或混合性信號(hào)，伴隨不均勻強(qiáng)化。在病變周邊可見腦膜對(duì)比增強(qiáng)(腦膜尾征)和流動(dòng)的空隙[10]動(dòng)脈造影術(shù)顯示腫瘤富于血管。本組實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)4例影像學(xué)見“腦膜尾征”，全部病例發(fā)生于幕上，并且發(fā)生部位以大腦鐮旁多見。

3.2病理學(xué)特征中樞神經(jīng)系統(tǒng)SFT/HPC組織學(xué)上有其特殊的形態(tài)特征，低倍鏡下可見腫瘤細(xì)胞疏密相間分布，由交替性分布的細(xì)胞豐富區(qū)和細(xì)胞稀疏區(qū)組成。細(xì)胞豐富區(qū)瘤細(xì)胞呈束狀、旋渦狀或不規(guī)則狀等排列。疏松區(qū)瘤細(xì)胞稀少伴膠原纖維化及黏液樣變性。隨著腫瘤分級(jí)的增高，細(xì)胞密度增高，膠原纖維逐漸減少，出現(xiàn)血管外皮瘤樣圖像，并見灶性出血及壞死。

傳統(tǒng)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的WHO分類將分級(jí)作為惡性程度的考量，往往是每一種腫瘤對(duì)應(yīng)一個(gè)具體的分級(jí)，而非一種腫瘤對(duì)應(yīng)多重分級(jí)。對(duì)于低級(jí)別的SFT和較高級(jí)別的HPC(過去稱為HPC和間變型HPC)創(chuàng)建的聯(lián)合診斷術(shù)語，與傳統(tǒng)的其他中樞神經(jīng)細(xì)胞腫瘤相比較，WHO(2016)中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類打破了傳統(tǒng)分級(jí)的原則，建立了新分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)。將中樞神經(jīng)系統(tǒng)SFT/HPC分為3個(gè)級(jí)別：Ⅰ級(jí)，對(duì)應(yīng)有豐富的膠原，相對(duì)低的細(xì)胞密度，可見類似于過去診斷為SFT的梭形細(xì)胞；Ⅱ級(jí)，具有更多的細(xì)胞，較少的膠原，可見肥胖的上皮樣細(xì)胞和“鹿角”狀血管，類似于過去診斷的HPC；出現(xiàn)肥胖的上皮樣細(xì)胞往往提示腫瘤的生物行為轉(zhuǎn)化[11]；Ⅲ級(jí)，更多的表現(xiàn)為過去稱為間變型HPC的特征，具有核分裂象≥5/10 HFP。然而，一些組織學(xué)類似于傳統(tǒng)的SFT的腫瘤具有惡性特征，當(dāng)其具有核分裂象≥5/10 HFP時(shí)[7,12]，也被劃分為WHOⅢ級(jí)。

SFT和HPC的進(jìn)展及命名經(jīng)歷了長時(shí)間變化。WHO(2002)軟組織腫瘤分類中以胸膜外SFT/HPC命名。WHO(2013)軟組織腫瘤分類[13]又以SFT命名，屬于中間性腫瘤，而且廢棄了“血管外皮瘤”名稱。同時(shí)沿用了England等[14]提出的胸膜外惡性SFT的診斷標(biāo)準(zhǔn)：細(xì)胞豐富密集；核分裂象增多(≥4/10 HFP)；細(xì)胞有不同程度異型性；腫瘤細(xì)胞壞死；和(或)浸潤性邊界。而對(duì)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)這個(gè)特殊部位，SFT/HPC分級(jí)與其略有不同。Bouvier等[15]研究發(fā)現(xiàn)SFT和HPC之間不僅有重疊的組織學(xué)和免疫表型特征。在單因素相關(guān)分析中，與無瘤生存期和總生存期最相關(guān)的組織學(xué)預(yù)后因素是細(xì)胞密度增高、核分裂象計(jì)數(shù)(≥5/10 HPF)和壞死。

免疫表型：SFT通常表達(dá)CD34(80%～90%)、CD99(70%)、BCL-2(30%)、EMA(30%)、actin(20%)，不表達(dá)desmin、CK和S100[16]。目前認(rèn)為絕大多數(shù)SFT均表達(dá)CD34、CD99、BCL-2，其中CD34是公認(rèn)的比較特異和準(zhǔn)確的免疫標(biāo)志物，但大量研究顯示，CD34的陽性率與腫瘤的分化有關(guān)，一般情況下，在形態(tài)學(xué)良性區(qū)域CD34陽性率較高，而在明顯間變區(qū)域，CD34陽性率往往下降或缺失[17]。這也與本實(shí)驗(yàn)結(jié)果相符，2例1級(jí)和3例2級(jí)的SFT/HPC彌漫強(qiáng)陽性表達(dá)CD34，而3例3級(jí)SFT/HPC表達(dá)強(qiáng)弱不等。

由于SFT/HPC在遺傳學(xué)上具有12q13染色體倒置、NAB2和STAT6基因融合，導(dǎo)致STAT6蛋白在瘤細(xì)胞核內(nèi)強(qiáng)表達(dá)，利用免疫組化技術(shù)檢測STAT6蛋白有很高的特異性和敏感性[18]。本組8例中樞神經(jīng)系統(tǒng)SFT/HPC腫瘤細(xì)胞核均陽性，與其研究結(jié)果一致。

3.3鑒別診斷中樞神經(jīng)系統(tǒng)SFT/HPC需與以下腫瘤鑒別：(1)纖維性腦膜瘤：梭形細(xì)胞可以與SFT腫瘤細(xì)胞相似，但是腦膜瘤細(xì)胞典型表達(dá)EMA，且CD34和STAT6陰性。(2)尤因肉瘤/原始神經(jīng)外胚瘤：細(xì)胞豐富區(qū)可見血管外皮瘤樣圖像，且CD99膜陽性，但缺失核的STAT6陽性且絕大多數(shù)EWS/PNET病例有EWSR1融合基因重排。(3)顱內(nèi)原發(fā)或轉(zhuǎn)移的單相纖維型滑膜肉瘤：單相纖維型滑膜肉瘤?？梢娧芡馄ち鰳咏Y(jié)構(gòu)，免疫組化染色EMA和TLE1陽性，且可以行FISH檢測到SS18融合基因。(4)間葉性軟骨肉瘤：間葉性軟骨肉瘤是一種由分化較成熟的透明軟骨小島和未分化原始間葉細(xì)胞組成的軟骨肉瘤，當(dāng)軟骨小島成分較少時(shí)，未分化間葉細(xì)胞又有血管外皮瘤樣結(jié)構(gòu)，易與SFT/HPC混淆，全面取材及鏡下尋找軟骨小島可以與其鑒別，且間葉性軟骨肉瘤細(xì)胞核缺失表達(dá)STAT6蛋白。(5)惡性外周神經(jīng)鞘膜瘤：惡性外周神經(jīng)鞘膜瘤很少發(fā)生于腦膜部位，可以有血管外皮瘤樣結(jié)構(gòu)，但是通常不表達(dá)CD34和STAT6，而表達(dá)S100和SOX10蛋白。

3.4治療與預(yù)后中樞神經(jīng)系統(tǒng)SFT/HPC的3級(jí)分類法對(duì)臨床治療和預(yù)后有指導(dǎo)意義。1級(jí)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)SFT/HPC屬良性病變，治療以單純手術(shù)切除為主。但是局部有非典型性或有腦膜和顱骨侵犯的1級(jí)病變目前臨床預(yù)后尚不清楚。2級(jí)和3級(jí)腫瘤病變，即使腫瘤手術(shù)切除后，仍然有高的復(fù)發(fā)率，手術(shù)切除后超過10年期間復(fù)發(fā)率高于75%，并且可以發(fā)生顱外轉(zhuǎn)移，特別常見于骨、肺和肝臟組織[19]，除單純手術(shù)切除外，患者可以從放療中受益[20]。

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R 739.41

A

1001-7399(2017)10-1156-04

時(shí)間：2017-10-23 13:30 網(wǎng)絡(luò)出版地址：http://kns.cnki.net/kcms/detail/34.1073.R.20171023.1330.025.html

10.13315/j.cnki.cjcep.2017.10.025

接受日期：2017-08-11

福建省自然科學(xué)基金(2015J01424)、福建省立醫(yī)院院內(nèi)優(yōu)秀青年基金(2014074)

福建醫(yī)科大學(xué)省立臨床醫(yī)學(xué)院、福建省立醫(yī)院1病理科、2藥劑科、3放射科，福州 350001

晉 龍，男，副主任醫(yī)師。E-mail: jinlongdoctor@163.com

眭玉霞，女，博士，副主任藥師，通訊作者。E-mail: suiyuxia0467@sina.com