范大鉻，黃海建，吳春林

膀胱淋巴上皮瘤樣癌2例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

范大鉻1，黃海建2，吳春林1

目的探討膀胱淋巴上皮瘤樣癌(lymphoepithelioma-like carcinoma, LELC)的臨床病理特點(diǎn)、診斷及鑒別診斷。方法對2例膀胱LELC進(jìn)行形態(tài)學(xué)及免疫組化結(jié)果觀察，并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)。結(jié)果2例腫瘤最大徑4.5～6 cm。鏡下2例形態(tài)學(xué)表現(xiàn)相似，主要由大量合包體樣細(xì)胞和背景多量淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞組成，瘤細(xì)胞呈巢狀、片狀、結(jié)節(jié)樣排列，細(xì)胞異型明顯，核圓形、卵圓形，呈空泡狀，胞質(zhì)豐富，略呈嗜酸性，可見明顯小紅核仁，可見核分裂象，間質(zhì)見大量淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞浸潤，伴淋巴濾泡形成，部分區(qū)域見大量嗜酸性粒細(xì)胞，部分區(qū)域腫瘤細(xì)胞較密集，炎癥細(xì)胞稀少，浸潤性生長，侵及膀胱肌層或漿膜層。免疫表型：例1腫瘤細(xì)胞CK、p53均陽性，CK7、EBER、MLH1、MSH-6、MSH2、PMS2均陰性。例2腫瘤細(xì)胞CK、CK(H)、p63均陽性，CK20、EBER、MLH1、MSH-6、MSH2、PMS2均陰性。結(jié)論膀胱LELC是一種罕見的膀胱變異性尿路上皮癌，治療以手術(shù)切除和化療為主，預(yù)后較好。

膀胱腫瘤；淋巴上皮瘤樣癌；EB病毒；免疫組織化學(xué)

淋巴上皮瘤樣癌(lymphoepithelioma-like carcinoma, LELC)是一種伴有淋巴細(xì)胞間質(zhì)的未分化癌，主要發(fā)生于鼻咽部，其次還可發(fā)生于胸腺、胃、涎腺、肺、甲狀腺、肝等部位[1-3]，膀胱LELC罕見。本文報(bào)道2例膀胱LELC，探討其臨床病理特點(diǎn)、免疫表型、診斷及鑒別診斷，旨在提高認(rèn)識水平。

1 材料與方法

1.1臨床資料收集福建省立醫(yī)院病理科2008～2016年診斷的2例膀胱LELC。例1男性，73歲。因間歇無痛性全程肉眼血尿2個(gè)月伴血塊，于2014年9月24日入院。外院泌尿系彩超示膀胱實(shí)質(zhì)性占位伴右腎積水，左腎囊腫，前列腺鈣化灶。CTU提示：(1)膀胱底部右側(cè)輸尿管開口處占位，考慮膀胱癌可能性大，并侵犯外膜，伴右側(cè)腎盂輸尿管輕度擴(kuò)張及積水；(2)左側(cè)腎囊腫；(3)前列腺鈣化。既往高血壓5年。實(shí)驗(yàn)室檢查：血紅蛋白119 g/L，腫瘤標(biāo)志物正常。例2男性，84歲。因間歇肉眼血尿10天，于2015年10月21日入院。腹部CT示膀胱右側(cè)壁局部增厚。泌尿系CTU示膀胱右側(cè)壁不規(guī)則增厚(厚約1.4 cm)，考慮惡性腫瘤。既往高血壓10年，前列腺增生電切術(shù)后10年，糖尿病6年。實(shí)驗(yàn)室檢查：血紅蛋白101 g/L，葡萄唐9.30 mmol/L。腫瘤標(biāo)志物正常。

1.2方法切除標(biāo)本均經(jīng)10%中性福爾馬林固定24 h以上，常規(guī)脫水、石蠟包埋、4 μm厚切片，行常規(guī)HE染色和免疫組化EnVision法染色，鏡下觀察。所用一抗包括CK、CK(H)、p63、CK7、CK20、p53、EBER、MLH1、MSH-6、MSH2、PMS2、Ki-67、CD20、CD3，一抗和EnVision試劑盒均購自福州邁新公司。

2 結(jié)果

2.1病理檢查眼觀：例1結(jié)節(jié)狀組織一塊，大小6 cm×3 cm×2.5 cm，未見明顯包膜，切面灰白色，質(zhì)韌。例2不規(guī)則組織一塊，大小6 cm×5 cm×2 cm，未見包膜，切開見一瘤結(jié)，大小4.5 cm×3.5 cm×2 cm，切面灰白色，質(zhì)中，魚肉樣，界不清。鏡檢：2例腫瘤形態(tài)表現(xiàn)相似，主要由大量合包體樣細(xì)胞和背景多量淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞組成，腫瘤細(xì)胞呈巢狀、片狀、結(jié)節(jié)樣排列，浸潤肌層，并可見神經(jīng)侵犯(圖1)，腫瘤細(xì)胞異型明顯，胞核圓形、卵圓形，呈空泡狀，胞質(zhì)豐富，略呈嗜酸性，可見明顯小紅核仁，可見核分裂象(圖2)，間質(zhì)見大量淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞浸潤，伴淋巴濾泡形成(圖3)，部分區(qū)域見大量嗜酸性粒細(xì)胞，部分區(qū)域炎癥細(xì)胞稀少，以腫瘤細(xì)胞為主。例1腫瘤細(xì)胞浸潤肌層，例2腫瘤細(xì)胞侵及漿膜層。

2.2免疫表型例1腫瘤細(xì)胞CK、p53均陽性，CK7、EBER、MLH1、MSH-6、MSH2、PMS2均陰性，Ki-67增殖指數(shù)為30%。例2腫瘤細(xì)胞CK、CK(H)(圖4)、p63(圖5)均陽性，CK20、EBER(圖6)、MLH1、MSH-6、MSH2、PMS2均陰性，Ki-67增殖指數(shù)為50%。

3 討論

3.1概述膀胱LELC屬于膀胱尿路上皮癌的少見變異亞型，最早于1991年由Zukerberg等[4]報(bào)道。在泌尿系統(tǒng)惡性上皮性腫瘤中LELC的發(fā)病率為0.4%～1.3%[4-5]。臨床以男性患者多見(男女比為10 ∶3)，常見于老人，范圍44～90歲，平均69歲，大部分患者有血尿癥狀，診斷時(shí)常已達(dá)T2～T3期[6]。本組2例患者年齡分別為73歲及84歲，均以出現(xiàn)肉眼血尿癥狀就診。文獻(xiàn)報(bào)道[7]炎癥反應(yīng)引起的肉眼血尿及尿頻癥狀有助于早期發(fā)現(xiàn)腫瘤。鼻咽部、胃、涎腺、肺、胸腺LELC與EB病毒(EBV)感染密切相關(guān)。鼻咽外的LELC發(fā)病機(jī)制、生物學(xué)及流行病學(xué)知之甚少[8]。Haga等[9]發(fā)現(xiàn)鼻咽部等與外界相通的LELC中EBER常呈陽性，但膀胱等內(nèi)臟器官發(fā)生的LELC中EBER常呈陰性。本組2例患者臨床檢查鼻咽部未見異常，實(shí)驗(yàn)室檢查EBV陰性。

①②③④⑤⑥

圖1高倍鏡下腫瘤細(xì)胞侵犯神經(jīng)組織，間質(zhì)炎癥細(xì)胞明顯，大量嗜酸性粒細(xì)胞浸潤圖2高倍鏡下腫瘤細(xì)胞呈合體細(xì)胞樣，細(xì)胞核空泡狀，核仁明顯，間質(zhì)見淋巴細(xì)胞浸潤，可見核分裂象圖3中倍鏡下見大量淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞浸潤，伴淋巴濾泡形成圖4腫瘤細(xì)胞胞質(zhì)、胞膜CK(H)強(qiáng)陽性，EnVision法圖5腫瘤細(xì)胞核p63強(qiáng)陽性，EnVision法圖6腫瘤細(xì)胞EBER陰性，EnVision法

3.2診斷膀胱LELC屬于尿路上皮癌的特殊變異亞型，LELC的診斷主要依賴于病理組織學(xué)及免疫表型。(1)病理學(xué)特征：腫瘤大體呈實(shí)性，常位于膀胱頂部、后壁或三角區(qū)，表現(xiàn)為無蒂的生長方式。鏡下腫瘤細(xì)胞有兩種生長模式，最常見的是腫瘤細(xì)胞呈巢狀、片狀排列，另一種是腫瘤細(xì)胞呈散在單個(gè)或簇狀分布，瘤細(xì)胞稀疏，類似于淋巴瘤。本組2例均為第一種模式。兩種模式的腫瘤細(xì)胞特征相似，瘤細(xì)胞大、空泡狀，合體細(xì)胞樣，可見明顯核仁，細(xì)胞界不清，胞質(zhì)豐富，嗜酸性，可見核分裂象；間質(zhì)細(xì)胞見大量淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞浸潤，幷可有組織細(xì)胞浸潤，偶見中性粒細(xì)胞及嗜酸性粒細(xì)胞浸潤。LELC?；旌掀渌愋湍蚵飞掀ぐ?。Amin等[10]依據(jù)腫瘤細(xì)胞所占腫瘤整體的百分比分成單純型(100%)、優(yōu)勢型(腫瘤細(xì)胞50%～99%)，局灶型(腫瘤細(xì)胞<50%)，其中優(yōu)勢型及局灶型?；旌系湫湍蚵飞掀ぐ?、鱗狀細(xì)胞癌及腺癌等成分。(2)免疫表型：腫瘤細(xì)胞CKpan、CK7、CK8、p63、GATA3均陽性，此外文獻(xiàn)報(bào)道[11]在多形區(qū)域β-catenin胞質(zhì)陽性，但是無特征性，β-catenin陽性定位于細(xì)胞核，參與Wnt信號通路。EBER原位雜交檢測多數(shù)呈陰性，CK20罕見陽性。(3)分子遺傳學(xué)：LELC和EBV感染有關(guān)，部分病例與腫瘤細(xì)胞的微衛(wèi)星不穩(wěn)定有關(guān)，本組2例EBER陰性，微衛(wèi)星不穩(wěn)定蛋白陰性，提示本組與這2個(gè)潛在的腫瘤發(fā)生機(jī)制可能無關(guān)。文獻(xiàn)報(bào)道[12]低級別腫瘤經(jīng)過RAS-MAPK基因的激活，高級別腫瘤是TP53腫瘤抑制基因的異位和突變及視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤(RB-1)基因途徑，但是不能預(yù)測腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)和預(yù)后。

3.3鑒別診斷膀胱LELC需與以下腫瘤鑒別：(1)淋巴瘤：LELC腫瘤細(xì)胞稀疏時(shí)，間質(zhì)伴有較多反應(yīng)性炎癥細(xì)胞，易誤診為淋巴瘤，后者大體呈灰白色、魚肉狀，病理學(xué)上瘤細(xì)胞常呈結(jié)節(jié)樣、成片、彌漫性生長，失黏附性，細(xì)胞核扭曲，瘤細(xì)胞不呈巢狀分布。免疫組化標(biāo)記瘤細(xì)胞表達(dá)CD45、CD3或CD20等淋巴細(xì)胞標(biāo)記，不表達(dá)CK、p63等上皮標(biāo)志物，可資鑒別。(2)其它類型尿路上皮癌(淋巴細(xì)胞樣和漿細(xì)胞樣尿路上皮癌、鱗狀細(xì)胞癌)：指腫瘤細(xì)胞呈小淋巴細(xì)胞樣或漿細(xì)胞樣，具有一定的形態(tài)學(xué)特征，無LELC大量的淋巴細(xì)胞背景，與EBV感染無關(guān)。LELC細(xì)胞呈合體細(xì)胞樣，細(xì)胞核空泡狀，核仁突出、明顯，免疫組化標(biāo)記表達(dá)CK7、CK8、p63、GATA3，CK20罕見表達(dá)。低分化鱗狀細(xì)胞癌大體呈灰白色、質(zhì)脆，鏡下腫瘤細(xì)胞呈巢、片狀排列，細(xì)胞異型明顯，核可呈空泡狀，可見核仁，間質(zhì)炎癥細(xì)胞稀少，大部分為淋巴漿細(xì)胞，免疫組化標(biāo)記CK7、GATA3均陰性，可資鑒別。(3)大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌：大體呈灰白色，質(zhì)實(shí)，鏡下腫瘤細(xì)胞大，呈巢狀，可見器官樣排列，細(xì)胞核呈空泡狀，間質(zhì)炎癥細(xì)胞少，免疫組化染色顯示腫瘤細(xì)胞明確表達(dá)神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物，如CD56、CgA、Syn及NSE等均陽性，一般2個(gè)及以上陽性，可資鑒別。(4)轉(zhuǎn)移性LELC：結(jié)合病史及EBER表達(dá)情況可進(jìn)一步鑒別。

3.4治療及預(yù)后目前膀胱LELC無標(biāo)準(zhǔn)的治療方法，主要采用手術(shù)切除后輔以放、化療。手術(shù)方法有：經(jīng)尿道腫瘤切除、膀胱部分切除、根治性膀胱切除。LELC呈高浸潤性，80%浸潤肌層[5-13]，但淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移少見，僅10%～20%的病例發(fā)生[13]。LELC預(yù)后不良，也有報(bào)道認(rèn)為與類型有關(guān)，單純型、優(yōu)勢型對放、化療敏感而存活率高，存活率分別為93%、93%和0[14-15]。此外Serrano等[16]學(xué)者總結(jié)50例膀胱LELC，也發(fā)現(xiàn)單純型與優(yōu)勢型預(yù)后較好，而局灶型預(yù)后較差，預(yù)后生存率與合并的尿路上皮癌類型、分化程度及分期有關(guān)。但也有學(xué)者認(rèn)為三種亞型的預(yù)后與傳統(tǒng)尿路上皮癌相似[7]。本組2例病理學(xué)上表現(xiàn)為實(shí)性片狀生長模式，按照Amin等[10]提出的分型標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)該歸類為單純型。本組例1采用膀胱部分切除+輔助化療，例2采用膀胱部分切除，未行化療，2例隨訪至今，患者均無瘤存活，提示患者預(yù)后較好。

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1001-7399(2017)10-1153-03

時(shí)間：2017-10-23 13:30 網(wǎng)絡(luò)出版地址：http://kns.cnki.net/kcms/detail/34.1073.R.20171023.1330.024.html

10.13315/j.cnki.cjcep.2017.10.024

接受日期：2017-04-12

1福建醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院病理科，泉州 362000

2福建醫(yī)科大學(xué)省立臨床醫(yī)學(xué)院/福建省立醫(yī)院病理科，福州 350001

范大鉻，男，醫(yī)師。Tel: (0595)22781079，E-mail: fjpathologyfdg@163.com

黃海建，男，碩士，主治醫(yī)師，通訊作者。Tel: (0591)87557768-9099，E-mail: huanghaijian2008@sina.com