李越　楊豐文　張明妍　季昭臣　金鑫瑤　呂玲　張俊華

[摘要]該研究采用系統(tǒng)評(píng)價(jià)的方式，評(píng)價(jià)三七制劑對(duì)血小板相關(guān)指標(biāo)的影響作用。通過(guò)計(jì)算機(jī)檢索中文全文期刊數(shù)據(jù)庫(kù)（CNKI），萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)（WanFang），中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)（SinoMed），the Cochrane Library，PubMed，EMbase數(shù)據(jù)庫(kù)，搜集三七制劑對(duì)血小板相關(guān)指標(biāo)影響的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trial， RCT），檢索時(shí)限均為建庫(kù)至2017年5月，由2位研究者獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)篩選、資料提取及納入研究質(zhì)量評(píng)價(jià)。最終納入36個(gè)RCT，結(jié)局指標(biāo)包括血小板聚集率（MPAR）、血小板計(jì)數(shù)（PLT）、血漿血栓烷B2（TXB2）與不良反應(yīng)。分析結(jié)果顯示三七制劑與安慰劑[SMD=184，95%CI（133，235），P<0000 01]與非抗血小板西藥[SMD=074，95%CI（019，128），P=0008]對(duì)比可降低MPAR；與非抗血小板西藥聯(lián)用可降低MPAR[SMD=234，95%CI（114，354），P=0000 1]，TXB2（SMD=125，95%CI（075，176），P<0000 01]；與抗血小板西藥聯(lián)用可更好降低MPAR[SMD=093，95%CI（058，129），P<0000 01]，TXB2[SMD=116，95%CI（074，158），P<0000 01]。在出血性不良反應(yīng)方面，三七制劑聯(lián)用抗血小板西藥未增加生出血風(fēng)險(xiǎn)。結(jié)果表明，三七制劑可降低MPAR與TXB2，且三七制劑與西藥常規(guī)聯(lián)用可增加療效。受納入研究數(shù)量和質(zhì)量限制，上述結(jié)論尚需開(kāi)展更多高質(zhì)量研究予以驗(yàn)證。

[關(guān)鍵詞]三七； 血小板； 系統(tǒng)評(píng)價(jià)； Meta分析

[Abstract]To systematically evaluate the effect of Panax notoginseng preparations （PNPs） on platelet function six literature databases including PubMed， EMbase， the Cochrane Library， CNKI， WanFang， and SinoMed were searched to collect RCTs of PNPs RCTs reporting the outcomes of platelet function could be included Biases were evaluated by Cochrane handbook Two reviewers screened literature， extracted data and assessed the risk of bias of included studies independently Inconsistency were solved by discussionMetaanalysis was conducted by RevMan 53 softwareA total of 36 RCTs were involved with the outcome including MPAR， PLT， TXB2 and safety The results of systematic review showed that compared with placebo [SMD=184，95%CI（133，235），P<0000 01] and nonantiplatelet agents [SMD=074，95%CI（019，128），P=0008] PNPs can reduce the MPAR level； PNPs combined with nonantiplatelet agents can reduce MPAR [SMD=234，95%CI（114，354），P=0000 1] and TXB2（SMD=125，95%CI（075，176），P<0000 01]； PNPs combined with antiplatelet agents have better effect on MPAR [SMD=093，95%CI（058，129），P<0000 01] and TXB2 [SMD=116，95%CI（074，158），P<0000 01]. In terms of hemorrhagic adverse reactions， PNPs combined with antiplatelet agents haven′t increase adverse events Current evidences suggested that PNPs can reduce MPAR level and TXB2 PNPs combined with antiplatelet or nonantiplatelet agents can improve efficacy However， due to the huge clinical heterogeneity and poor methodological quality， the evidence is not strng enough Rigorous designed clinical trials are warranted.

[Key words]Panax notoginseng； platelet function； systematic review； Metaanalysis

三七為五加科植物三七的干燥根莖，又名田七、參三七、金不換等，始載于《本草綱目》，“甘，微苦，溫，無(wú)毒?！庇兄寡?、化瘀、定痛之功效，主要應(yīng)用于出血證、跌打損傷和瘀血腫痛[1]。有研究調(diào)查顯示，在《中國(guó)藥典》與《中藥成方制劑》中含有“三七”的方劑共有197首[2]。三七是臨床常用活血化瘀中藥，主要活性成分為皂苷類(lèi)物質(zhì)，包含Rg1，Rb1，Re，Rd等[3]，研究發(fā)現(xiàn)三七皂苷具有抗血小板、抑制血小板聚集、抑制血栓形成等作用[46]?？寡“搴涂鼓桥R床防治血栓性疾病的重要途徑[7]。目前三七制劑臨床用于冠心病心絞痛、中風(fēng)、高血壓等疾病[8]，與抗血小板藥物聯(lián)合用藥的現(xiàn)象也較為普遍，并有許多臨床研究發(fā)表，其相互作用是臨床關(guān)注的重要問(wèn)題。三七制劑對(duì)血小板功能的作用如何？與抗血小板抗凝西藥聯(lián)用是否能增加獲益，或是增加出血風(fēng)險(xiǎn)，還缺乏臨床研究的系統(tǒng)評(píng)價(jià)證據(jù)。本研究對(duì)已發(fā)表的三七制劑治療不同疾病的研究，進(jìn)行全面收集和系統(tǒng)評(píng)價(jià)，圍繞單用三七制劑對(duì)血小板有何影響、三七制劑與抗血小板藥物聯(lián)用是否增加療效、三七制劑與抗血小板藥物聯(lián)用是否增加出血風(fēng)險(xiǎn)等問(wèn)題展開(kāi)研究，以期為三七制劑臨床安全合理的使用提供有價(jià)值的證據(jù)。endprint

1資料與方法

11納入標(biāo)準(zhǔn)

①研究類(lèi)型：床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT），不論是否采用盲法或?qū)嵤┓峙潆[藏。限定中、英文文獻(xiàn)；②研究對(duì)象：納入人群、病種等均不設(shè)限；③干預(yù)措施：試驗(yàn)組采用中藥三七或三七提取物制劑，對(duì)照組為安慰劑或陽(yáng)性藥對(duì)照，對(duì)于基礎(chǔ)治療和抗血小板藥物，試驗(yàn)組與對(duì)照組應(yīng)該相同；④結(jié)局指標(biāo)：主要結(jié)局指標(biāo)：血小板聚集率；次要結(jié)局指標(biāo)：血漿血栓烷B2、血小板計(jì)數(shù)以及出血性不良反應(yīng)。

12排除標(biāo)準(zhǔn)

①不含主要結(jié)局指標(biāo)的研究；②無(wú)法獲取數(shù)據(jù)的研究；③治療組或?qū)φ战M含有其他中藥制劑的研究。

13檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索CNKI，WanFang Data，SinoMed，EMbase，the Cochrane Library以及PubMed，搜集有關(guān)三七制劑對(duì)血小板相關(guān)指標(biāo)影響的RCTs，檢索時(shí)限均為自建庫(kù)至2017年5月，采用自由詞與主題詞相結(jié)合的方式檢索，由2名研究者分別獨(dú)立檢索、收集文獻(xiàn)，并交叉核對(duì)。中文檢索詞包括三七、血栓通、血塞通以及血小板。英文檢索詞包括Panax notoginseng，panax pseudoginseng，panax pseudoginseng，ginsenoside，gypenoside，dencichine，xuesaitong，xue sai tong，xueshuantong，xue shuan tong，thrombocytes，thrombocyte，platelets，platelet。

14文獻(xiàn)篩選和資料提取

2位研究者按照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立篩選文獻(xiàn)，意見(jiàn)不同時(shí)討論解決。提取內(nèi)容主要包括：①一般資料：題目、作者、文獻(xiàn)發(fā)表時(shí)間和來(lái)源；②研究對(duì)象特征：性別、年齡、病程、例數(shù)等；③干預(yù)措施：藥物、劑量、頻次等；④結(jié)局指標(biāo)；⑤隨訪時(shí)間等其他信息。

15方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

采用Cochrane Handbook偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具評(píng)價(jià)納入研究的方法學(xué)質(zhì)量，評(píng)價(jià)內(nèi)容包括：①隨機(jī)方法；②分配隱藏；③盲法；④數(shù)據(jù)完整性；⑤選擇性報(bào)告；⑥其他偏倚。對(duì)每篇納入文章進(jìn)行評(píng)估并作出“高風(fēng)險(xiǎn)”、“低風(fēng)險(xiǎn)”、“不清楚”的判斷。

16統(tǒng)計(jì)分析

采用RevMan53進(jìn)行Meta分析，計(jì)數(shù)資料采用風(fēng)險(xiǎn)比（RR）為效應(yīng)指標(biāo)，計(jì)量資料采用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（SMD）為效應(yīng)指標(biāo)，各效應(yīng)量均給出其點(diǎn)估計(jì)值和可信區(qū)間（95%CI）。納入研究結(jié)果間異質(zhì)性采用卡方檢驗(yàn)（檢驗(yàn)水準(zhǔn)為α=01），I2定量分析異質(zhì)性的大小。若各研究間異質(zhì)性較小則采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；若各研究結(jié)果間異質(zhì)性較大，則進(jìn)一步分析異質(zhì)性來(lái)源，并進(jìn)行亞組分析或敏感性分析，采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)量，或采用描述性分析。

2結(jié)果

21文獻(xiàn)篩選

共檢索中文文獻(xiàn)2 380篇，英文文獻(xiàn)160篇。經(jīng)過(guò)篩選后最終納入36個(gè)RCT，均為中文文獻(xiàn)。文獻(xiàn)篩選流程圖及結(jié)果見(jiàn)圖1。

22納入研究概述

221研究方案納入研究均采用隨機(jī)平行對(duì)照設(shè)計(jì)，見(jiàn)表1。

222研究對(duì)象36個(gè)研究共納入3 153例患者，年齡3～93歲。平均每個(gè)研究納入88例受試者，最少40例，最多200例。涉及到13種疾病，有23個(gè)研究提及診斷標(biāo)準(zhǔn)，有1個(gè)研究提及中醫(yī)分型診斷標(biāo)準(zhǔn)。有17個(gè)研究同時(shí)描述納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，有4

個(gè)研究?jī)H描述納入標(biāo)準(zhǔn)，另有5個(gè)研究?jī)H描述排除標(biāo)準(zhǔn)。

223干預(yù)措施試驗(yàn)組共有6種三七制劑，包括3個(gè)注射劑（血塞通、血栓通、田七注射液）、2個(gè)片劑（血塞通片、三七總皂苷片）和1個(gè)膠囊制劑（三七通舒膠囊）制劑。用藥療程7 d～1年。以不同治療方案分亞組，包含5種對(duì)照方式：①三七制劑vs安慰劑；②三七制劑vs非抗血小板西藥；③三七制劑vs抗血小板西藥；④三七制劑+非抗血小板西藥vs非抗血小板西藥；⑤三七制劑+抗血小板西藥vs抗血小板西藥。非抗血小板西藥包括強(qiáng)的松、胰島素、甲氨蝶呤、依達(dá)拉奉、柳氮磺吡啶、硝酸酯類(lèi)、硝

酸甘油、阿托伐他丁等藥物，也包括吸氧、抗感染、降壓、降糖等?？寡“逦魉幇ò⑺酒チ?、氯吡格雷、肝素、藻酸雙酯鈉、丁苯酞等藥物?？寡“宄Ｒ?guī)治療包括阿司匹林、氯吡格雷等。

224結(jié)局指標(biāo)結(jié)局指標(biāo)包括血小板聚集率、血小板計(jì)數(shù)、血漿血栓烷B2。不良反應(yīng)包括口干、口苦咽干、惡心、乏力、頭痛、皮疹，出血性不良反應(yīng)包括胃腸道出血、大便潛血與皮膚出血點(diǎn)。

23偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)

①隨機(jī)方法：所有研究均提及“隨機(jī)”字樣，有14個(gè)研究描述具體的隨機(jī)方法（隨機(jī)數(shù)字表法、抽簽法、入院順序、治療方案分組）。②分配方案隱藏：36項(xiàng)研究均未描述。③盲法：31項(xiàng)研究未描述是否對(duì)研究者和受試者設(shè)盲，有1項(xiàng)研究實(shí)施雙盲，1項(xiàng)研究實(shí)施受試者盲法。④評(píng)價(jià)者盲法：35項(xiàng)研究未具體描述是否對(duì)研究結(jié)局進(jìn)行盲法評(píng)價(jià)，1項(xiàng)研究進(jìn)行了盲法評(píng)價(jià)。⑤數(shù)據(jù)完整性：34項(xiàng)研究結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)均完整，2項(xiàng)研究存在受試者脫落情況，且具體描述數(shù)據(jù)完整性。⑥選擇性報(bào)告：33個(gè)研究結(jié)局指標(biāo)報(bào)告完全，3個(gè)研究報(bào)告不完全。⑦其他偏倚：36項(xiàng)研究均未描述，見(jiàn)圖2。

24Meta分析

241血小板聚集率分析共有23個(gè)研究報(bào)告了血小板聚集率，其中腦梗死11篇，冠心病4篇，肺源性心臟病3篇，糖尿病、腎病綜合征、慢阻肺、高黏血癥和紫癜性腎病各1篇。三七制劑與安慰劑[9]對(duì)比[SMD=184，95%CI（133，235），P<0000 01]，顯示三七制劑可有效降低血小板聚集率；與非抗血小板西藥[10]比較[SMD=074，95%CI（019，128），P=0008]，顯示三七制劑療效優(yōu)于非抗血小板西藥組；三七制劑與非抗血小板西藥聯(lián)用[1117]對(duì)比非抗血小板西藥[SMD=234，95%CI（114，354），P=0000 1]，顯示三七制劑與非抗血小板西藥聯(lián)用療效優(yōu)于非抗血小板西藥組；三七制劑對(duì)比抗血小板西藥[1823][SMD=-025，95%CI（-073，023），P=031]，顯示組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。三七制劑與抗血小板西藥聯(lián)合應(yīng)用[2431]結(jié)果[SMD=093，95%CI（058，129），P<0000 01]，顯示聯(lián)合用藥組療效優(yōu)于抗血小板西藥組，見(jiàn)圖3。endprint

242血小板計(jì)數(shù)分析共有15項(xiàng)研究報(bào)告了血小板計(jì)數(shù)，其中腦梗死6篇，類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎2篇，心絞痛、膿毒癥、下呼吸道感染、糖尿病并發(fā)癥、深靜脈血栓形成、門(mén)靜脈系統(tǒng)血栓形成以及髖部骨科手術(shù)各1篇。有3個(gè)研究顯示三七制劑治療組患者血小板計(jì)數(shù)呈上升趨勢(shì)[33，36，43]，其余研究顯示治療組患者血小板計(jì)數(shù)下降，根據(jù)不同對(duì)照方案分亞組。三七制劑與安慰劑比較[32]結(jié)果[SMD=-123，95%CI（-184，-062），P<0000 1]，顯示三七制劑對(duì)血小板計(jì)數(shù)的影響不如安慰劑；三七制劑與非抗血小板西藥組比較[33]結(jié)果[SMD=-531，95%CI（-651，-412），P<0000 01]，顯示三七制劑對(duì)血小板計(jì)數(shù)的影響不如非抗血小板西藥組；三七制劑聯(lián)合非抗血小板西藥對(duì)比非抗血小板西藥組[3438]，結(jié)果[SMD=036，95%CI（-022，093），P=022]顯示組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；三七制劑與抗血小板西藥組對(duì)比[3940]，結(jié)果[SMD=-010，95%CI（-085，066），P=080]顯示組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；三七制劑與抗血小板西藥聯(lián)用對(duì)比抗血小板西藥[25，28，4144]，結(jié)果[SMD=-002，95%CI（-051，047），P=093]顯示組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)圖4。

243血漿血栓烷B2分析共有5個(gè)研究報(bào)告了血漿血栓烷B2，其中腦梗死3篇，高黏血癥、髖部骨科手術(shù)各1篇。根據(jù)不同對(duì)照方案分亞組，數(shù)據(jù)分析如下。三七制劑聯(lián)用非抗血小板西藥[13]，對(duì)降低血漿血栓烷B2療效優(yōu)于非抗血小板西藥組[SMD=125，95%CI（075，176），P<0000 01]；三七制劑與抗血小板西藥比較 [21，39]，組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[SMD=053，95%CI（-062，169），P=037]；三七制劑與抗血小板西藥聯(lián)用 [24，28]療效優(yōu)于抗血小板西藥組[SMD=116，95%CI（074，158），P<0000 01]，見(jiàn)圖5。

25不良反應(yīng)

7個(gè)研究報(bào)告了不良反應(yīng)，治療組共發(fā)生13例，對(duì)照組共發(fā)生19例，主要癥狀為咽干、惡心、畏寒發(fā)熱、全身癥狀、頭痛、頭昏、嗜睡、心悸、皮疹、皮膚瘙癢、胃腸道反應(yīng)、皮下出血與胃腸道出血。其中三七制劑單用組發(fā)生不良反應(yīng)僅為2例大便潛血陽(yáng)性，見(jiàn)圖6。

有2個(gè)研究使用三七制劑聯(lián)合非抗血小板西藥[13，37]，出現(xiàn)3例胃腸道出血，非抗血小板西藥組出現(xiàn)2例胃腸道出血，組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=152，95%CI（026，884），P=064]。有2個(gè)研究單用三七制劑對(duì)比抗血小板西藥[2122]，三七制劑單用組大便潛血共2例，抗血小板西藥對(duì)照組共出現(xiàn)2例皮下出血、1例大便潛血，組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=205，95%CI（035，1209），P=043]。3個(gè)研究使用三七制劑聯(lián)合抗血小板西藥[2526，28]，未出現(xiàn)出血性不良反應(yīng)，與抗血小板西藥組比較，組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=021，95%CI（001，407），P=030]。

3討論

本研究采用系統(tǒng)評(píng)價(jià)方法，對(duì)已發(fā)表有關(guān)三七的RCTs（包含會(huì)議論文）進(jìn)行分析，結(jié)果顯示：三七制劑可降低血小板聚集率與血漿血栓烷B2。目前尚不能得出三七制劑對(duì)血小板計(jì)數(shù)是否有影響。在聯(lián)合用藥治療方案中，三七制劑與西藥聯(lián)用時(shí)，對(duì)降低血小板聚集率與血漿血栓烷B2的療效均顯示出增效作用，在出血性不良反應(yīng)方面，三七制劑聯(lián)合抗血小板西藥對(duì)比抗血小板西藥并未增加出血性風(fēng)險(xiǎn)，組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

三七具有活血止血的功效，與不同的藥物配伍將產(chǎn)生不同的功效。研究出現(xiàn)的大便潛血和胃腸道出血事件，三七制劑組與對(duì)照組均有報(bào)告，由于病情復(fù)雜且報(bào)告不清，不能確定是三七制劑造成的不良反應(yīng)。三七制劑與抗血小板西藥聯(lián)用，數(shù)據(jù)顯示沒(méi)有增加出血風(fēng)險(xiǎn)，其機(jī)制需要基礎(chǔ)研究予以闡述。

研究局限性：①納入文獻(xiàn)數(shù)量少，樣本量較小，缺乏大樣本、多中心的研究；②納入文獻(xiàn)中受試人群

疾病、年齡、病程、療程不一，干預(yù)方案復(fù)雜、試驗(yàn)藥品多樣，結(jié)局指標(biāo)報(bào)告模糊或未報(bào)告指標(biāo)檢測(cè)、計(jì)算方法，因此導(dǎo)致的臨床異質(zhì)性可能影響Meta分析結(jié)果；③納入文獻(xiàn)中部分研究不良反應(yīng)未詳細(xì)描述，且隨訪時(shí)間較短或未報(bào)告，故存在一定的信息偏倚和混雜偏倚；④本研究均為中文文獻(xiàn)，不排除語(yǔ)言偏倚的可能；⑤大多數(shù)納入文獻(xiàn)均存在方法學(xué)問(wèn)題，質(zhì)量較低，潛在偏倚的可能性較大，可能影響研究結(jié)果。

通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)，關(guān)于三七的臨床研究存在諸多問(wèn)題。提示今后的研究要注意以下幾個(gè)問(wèn)題：①臨

床研究方案應(yīng)在臨床研究注冊(cè)平臺(tái)預(yù)先注冊(cè)；②臨床研究的開(kāi)展首先應(yīng)有合理的設(shè)計(jì)方案，和嚴(yán)質(zhì)控。樣本量的估算、隨機(jī)分配的方法、盲法的實(shí)施、結(jié)果的評(píng)價(jià)、數(shù)據(jù)報(bào)告的完善、結(jié)局指標(biāo)的檢測(cè)方法以及數(shù)據(jù)的完整性均應(yīng)當(dāng)嚴(yán)格執(zhí)行；③研究的報(bào)告應(yīng)嚴(yán)格按照CONSORT報(bào)告規(guī)范進(jìn)行報(bào)告，以提高研究結(jié)果的透明度。

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[責(zé)任編輯張燕]endprint