呂鳳瓊， 黃偉， 林愛國， 周忠惠， 梅麗華， 魏厚祿

629000 四川 遂寧，遂寧市中心醫(yī)院 全科醫(yī)學(xué)科(呂鳳瓊、周忠惠、梅麗華)，腦外科(黃偉)；629000 四川 遂寧，遂寧市第一人民醫(yī)院 腦外科(林愛國、魏厚祿)

?臨床經(jīng)驗與技術(shù)交流?

108例腦膠質(zhì)瘤患者的預(yù)后影響因素分析

呂鳳瓊， 黃偉， 林愛國， 周忠惠， 梅麗華， 魏厚祿△

629000 四川 遂寧，遂寧市中心醫(yī)院 全科醫(yī)學(xué)科(呂鳳瓊、周忠惠、梅麗華)，腦外科(黃偉)；629000 四川 遂寧，遂寧市第一人民醫(yī)院 腦外科(林愛國、魏厚祿)

目的分析腦膠質(zhì)瘤患者的存活、預(yù)后的影響因素。方法對本院2006～2014年手術(shù)治療的108例腦膠質(zhì)瘤患者進行回顧性分析，運用COX回歸模型分析患者的性別、年齡、手術(shù)前的KPS評分、病理分級、是否完全切除腫瘤、術(shù)后放射治療等因素對預(yù)后的影響。結(jié)果全部患者1年、2年及3年生存率分別92%、84%、67%，中位生存時間49個月。全部患者的COX回歸模型結(jié)果顯示年齡、病理類型、KPS評分、放射治療以及Ki-67及EGFR表達情況是患者生存的獨立影響因素。病理高級別患者中，KPS評分、同步化療為患者生存的獨立影響因素。結(jié)論中等年齡、低病理類型、高KPS評分、進行放療以及Ki-67及EGFR低表達的膠質(zhì)瘤患者生存情況較好，而高病理級別患者中，高KPS評分以及進行同步化療的患者生存情況較好。

腦膠質(zhì)瘤； 預(yù)后因素； 生存分析

腦膠質(zhì)瘤是最常見的神經(jīng)上皮組織來源腫瘤，侵襲性強，容易復(fù)發(fā)，病死率高，是公認的惡性腫瘤中預(yù)后較差的腫瘤之一，手術(shù)切除是治療的首選方式[1]。腦膠質(zhì)瘤好發(fā)于青年，隨著同步放療、輔助化療以及單抗類藥物的應(yīng)用，本病的生存率雖然有一定提高[2-4]，但仍然不容樂觀，有效的病情及預(yù)后評估對于社會家庭至關(guān)重要。表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)是一種具有酪氨酸蛋白激酶活性的細胞膜受體，其與配體生長因子結(jié)合后自身磷酸化激活，進而通過多條信號轉(zhuǎn)導(dǎo)功能，促進內(nèi)皮細胞分裂增殖。Ki-67為人類細胞核抗原，在細胞增殖周期中表達，在G0期缺如，在G1期首次出現(xiàn)。其在識別增殖細胞方面更加特異，已經(jīng)廣泛應(yīng)用于腦膠質(zhì)瘤的評價。本文收集了108例腦膠質(zhì)瘤患者的個體特征、病理以及實驗室免疫組化等資料，對其臨床特征及影響預(yù)后的因素進行綜合分析，為臨床醫(yī)療預(yù)后判定提供決策支持。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2006年3月至 2014年10月本院收治108例手術(shù)治療并經(jīng)病理組織學(xué)以及免疫組織化學(xué)法診斷為腦膠質(zhì)瘤患者為研究對象，其中男性55(50.9%)例，女性53(49.1%)例；病理類型中，星形膠質(zhì)細胞瘤86(79.6%)例，少突膠質(zhì)細胞瘤11(10.2%)例，室管膜瘤7(6.5%)例，膠質(zhì)母細胞4(3.7%)例。術(shù)前CT 或MRI測量膠質(zhì)瘤直徑(多個病灶時，以各病灶最大單徑之總和進行計算)為1. 0 ～9. 0 cm，中位直徑為4.8cm。本研究獲得了本醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會的批準，符合國際以及國內(nèi)的醫(yī)學(xué)研究相關(guān)法律及倫理學(xué)原則。

1.2 手術(shù)方法及病理分級

手術(shù)方式包括全切除術(shù)77例和次全切除術(shù)31例，按照WHO中樞神經(jīng)系統(tǒng)分級方法，低級別膠質(zhì)瘤(Ⅰ、Ⅱ級)60例，高級別膠質(zhì)瘤(Ⅲ、Ⅳ級)48例。

1.3 術(shù)后輔助治療

術(shù)后對患者進行身體狀況評估后進行放化療，多在術(shù)后 2～4周開始。①術(shù)后行放射治療者80例，其中55例給予整顱放療，25例給予局部大野照射，其中照射靶區(qū)根據(jù)CT或MRI所觀察的病灶范圍外放 2～3 cm，根據(jù)術(shù)后影像學(xué)檢查確定的手術(shù)后殘留腫瘤的劑量范圍16～72.8Gy，亞臨床病灶區(qū)域的劑量范圍是16～68Gy。②50例患者均接受化療，共 4～6 個周期。

1.4 免疫組化

利用術(shù)中切除的腫瘤組織標本經(jīng)甲醛固定、石蠟包埋然后切片，采用Envision法免疫組化染色檢測Ki-67、EGFR在腫瘤組織的表達。Ki-67的陽性表達為細胞核染色呈黃色或棕黃色，隨機觀察5個高倍鏡視野(400倍)，計算陽性細胞所占計數(shù)細胞總數(shù)百分比，判定標準：陽性細胞<1%為(-)，1%～10%為(+)，10%～20%為(++)，>20%為(+++)。而EGFR 陽性信號定位在腫瘤細胞胞質(zhì)內(nèi)，染色為棕黃色顆粒。陽性判定方法：陽性細胞百分率<10%為0分；10%～25%為1分，26%～50%為2分，51%～75%為3分，>75%為4分；染色強度評為無色記0分，淡黃色記1分，棕黃色記2分，棕色或棕褐色記3分，計分和染色強度評分乘積>4分定義為陽性。

1.5 隨訪方法

生存時間為從手術(shù)日期到死亡或最后隨訪日期之間時間間隔，刪失數(shù)據(jù)包括隨訪過程因非膠質(zhì)瘤因素死亡、患疾病需要參加可能影響本病生存的治療、隨訪結(jié)束存活者，研究隨訪截止日期為2016年12月31日。

1.6 統(tǒng)計分析

2 結(jié) 果

2.1 單因素生存分析

隨訪截止2016年12月31日，隨訪時間為8～94個月，中位隨訪時間32個月，患者1年、2年及3年生存率分別92%、84%、67%，中位生存時間49個月。生存分析的單因素分析結(jié)果顯示患者的年齡、病理分級、手術(shù)前KPS評分、腫瘤直徑、腫瘤切除情況、放療情況、同步化療以及Ki-67、EGFR表達情況是影響腦膠質(zhì)瘤的預(yù)后因素(P<0.05)，詳見表1。

表1 腦膠質(zhì)瘤的單因素生存分析結(jié)果(Log-rank法)

(續(xù)下表)

(接上表)

2.2 多因素COX分析

2.2.1 全部膠質(zhì)瘤患者 將單因素分析有統(tǒng)計學(xué)

意義的年齡、病理分級、放射治療等指標納入多因素COX模型多因素分析，結(jié)果顯示年齡、病理類型、KPS評分、放射治療以及Ki-67及EGFR表達情況是患者生存的獨立影響因素。見表2。

2.2.2 病理高級別膠質(zhì)瘤患者 選取病理類型為III～IV級高級別膠質(zhì)瘤患者進行COX回歸分析，結(jié)果顯示KPS評分、同步化療為影響高級別患者生存的影響因素。見表3。

3 討 論

腦膠質(zhì)瘤是顱內(nèi)最常見的惡性腫瘤，其具有發(fā)病率高、治療難度大、預(yù)后差的特點，一直都是神經(jīng)外科領(lǐng)域研究的難點和熱點。由于不同醫(yī)院在病例特征、手術(shù)水平、放化療方案、病理技術(shù)等方面的差異，相關(guān)研究報道的膠質(zhì)瘤預(yù)后的因素也不同。目前國內(nèi)外學(xué)者一致公認病理分級越高、高齡或者低齡的腦膠質(zhì)瘤患者預(yù)后較差[5]，但其他因素如手術(shù)切除程度、放療、化療方案，尤其是免疫組化的指標等因素是否會對預(yù)后造成影響目前仍不明確[6]。近年來膠質(zhì)瘤手術(shù)全切成功率逐漸提高, 手術(shù)效果隨著腫瘤切除程度的提高也得到明顯提高, 但由于膠質(zhì)瘤具有的浸潤性生長特點, 即使術(shù)中肉眼和CT、MRI等影像學(xué)證實全切, 最終的仍有可能復(fù)發(fā)，如果有效監(jiān)測復(fù)發(fā)、延長生存時間是目前的研究熱點[7]。目前國內(nèi)外公認的膠質(zhì)瘤治療策略為手術(shù)配合術(shù)后綜合治療，其他有助于延緩復(fù)發(fā)、改善預(yù)后[8]。因此了解可能影響膠質(zhì)瘤預(yù)后的因素，將會對提高臨床治療效果有著重要的影響。

表2 108例腦膠質(zhì)瘤患者生存的多因素分析(COX回歸)

表3 病理類型為高級別膠質(zhì)瘤患者生存的多因素分析(COX回歸)

多項研究均顯示不同病理分級的腦膠質(zhì)瘤預(yù)后不同，病理分級是影響腦膠質(zhì)瘤的預(yù)后獨立因素，病理分級越高，腫瘤的惡性程度越高，預(yù)后越差[5, 9-10]。本次研究結(jié)果與國內(nèi)外結(jié)果一致，單因素分析以及多因素COX回歸分析均顯示病理分級是影響腦膠質(zhì)瘤預(yù)后的獨立因素，高級別腫瘤患者死亡風險是低級別者的5.52倍，提示高級別腫瘤生物學(xué)上更加惡性，但同時研究結(jié)果也顯示高級別腫瘤患者也具有生存時間較長的個體，提示存在其他影響預(yù)后的因素。本次研究同樣顯示低齡或者高齡患者的死亡風險較中間年齡組高，也與既往研究結(jié)果相似。另外一項預(yù)后重要影響因素為術(shù)前機體功能的KPS(Karnofsky Performance Status)評分，本次研究顯示KPS評分≥70是預(yù)后良好的一個獨立因素，原因可能為該部分患者身體狀況好，能耐受各項治療所帶來的副作用，從而更容易接受全面的綜合治療。而且KPS評分高者，可能提示腫瘤尚未波及功能區(qū)，利于手術(shù)全切腫瘤。而KPS評分低者也從側(cè)面提示腫瘤惡性程度高、進展快或患者病程較長[11]。

目前膠質(zhì)瘤生物、細胞因子研究顯示多種因子可能是判斷預(yù)后的良好指標。腫瘤生長、侵襲能力與細胞增殖程度密切相關(guān)，通過石蠟標本免疫組化檢測多種分子指標，為從基因水平上探討膠質(zhì)瘤的生物學(xué)行為、預(yù)后及治療提供新的思路。Ki-67是一種核蛋白質(zhì)由MKI-67基因編碼，已經(jīng)成為研究細胞的增殖活躍程度的重要依據(jù)[12-13]。由于Ki-67在細胞增生間期不表達，被認為是膠質(zhì)瘤治療效果預(yù)測的良好指標。研究顯示Ki-67陽性指數(shù)越高，膠質(zhì)瘤越容易復(fù)發(fā)，患者的死亡風險越高[14]。本次研究顯示Ki-67高表達者的死亡風險是低表達者的2.77倍，進一步高級別腫瘤的影響因素分析其無統(tǒng)計學(xué)意義，因此考慮該因子可能與腫瘤的惡性程度相關(guān)。EGFR是表皮生長因子受體家族成員之，其在細胞增殖過程中發(fā)揮重要的調(diào)節(jié)作用。研究顯示EGFR表達與腫瘤惡性程度密切相關(guān)[15]，但其對預(yù)后的影響目前還不明確。謝欣等研究顯示[15]，EGFR的表達對患者預(yù)后存在一定影響，但不可作為預(yù)后獨立危險因素。而本次研究COX回歸顯示EGFR表達是預(yù)后的獨立因素，表達陽性患者的死亡風險是陰性者的2.69倍。

WHO分級為Ⅲ級及Ⅳ級的膠質(zhì)瘤統(tǒng)稱為高級別腦膠質(zhì)瘤，當前治療的主要方式為手術(shù)、放療及放化療的聯(lián)合治療，但大部分患者仍在首次治療后短期內(nèi)出現(xiàn)腫瘤進展或復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)性高級別膠質(zhì)瘤患者的預(yù)后極差。國內(nèi)外的諸多研究顯示，術(shù)后化療能夠提高腦膠質(zhì)瘤特別是高分級腦膠質(zhì)瘤的治療效果，并有可能與放射治療有協(xié)同作用，尤其是替莫唑胺(TMZ)在膠質(zhì)瘤化療中占有越來越重要的地位[16]。研究顯示TMZ化療較6周期TMZ化療延長高級別膠質(zhì)瘤患者生存期，且未明顯增加藥物的不良反應(yīng)[17-18]。本次研究顯示高級別膠質(zhì)瘤患者中，沒有進行化療者的死亡風險是接受者的4.30倍。

綜上所述，年齡、病理類型、KPS評分、放射治療以及Ki-67及EGFR表達情況是影響腦膠質(zhì)瘤預(yù)后的獨立因素。高病理級別患者中，患者的機體狀態(tài)以及術(shù)后化學(xué)治療可以提高高級別腦膠質(zhì)瘤的遠期生存率。

作者聲明：本文第一作者對于研究和撰寫的論文出現(xiàn)的不端行為承擔相應(yīng)責任；

利益沖突：本文全部作者均認同文章無相關(guān)利益沖突；

學(xué)術(shù)不端：本文在初審、返修及出版前均通過中國知網(wǎng)(CNKI)科技期刊學(xué)術(shù)不端文獻檢測系統(tǒng)學(xué)術(shù)不端檢測；

同行評議：經(jīng)同行專家雙盲外審，達到刊發(fā)要求。

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PrognosticFactorsAnalysisof108PatientswithBrainGlioma

Lv Fengqiong1, Huang Wei2, Lin Aiguo3, Zhou Zhonghui1, Mei Lihua1, Wei Houlu3△

(1.DepartmentofGeneralMedicine,SuiningCentralHospital,Suining629000,Sichuan,China; 2.DepartmentofCerebralSurgery,SuiningCentralHospital,Suining629000,Sichuan,China;3.DepartmentofCerebralSurgery,SuiningFirstPeople'sHospital,Suining629000,Sichuan,China)

Objective: To explore the related factors of survival and prognosis of brain glioma.Methods108 patients who have been confirmed with brain glioma during surgery from 2006 to 2014 were included for analysis retrospectively. The factors including sex, age, and Karnosky Performance Scale (KPS) score before surgery, surgical excision of part or all of the tumor, radiation treatment and so on were recorded. The COX regression was performed for the prognostic analysis.ResultsThe 1-, 2- and 3- year survival rate was 92%, 84% and 67%, respectively; the median survival time was 49 months. The COX regression analysis showed age, pathological grading, KPS score, radiotherapy and the level of Ki-67/EGFR were independently related to prognosis. In high pathological grading population, the result showed the KPS score and chemotherapy were the independently prognostic factors.ConclusionBetter prognostic glioma patients was depending on median age, low pathological grading, high KPS score, radiotherapy and low expression of Ki-67/EGFR. In the patients with high pathological grading, high KPS scores and chemotherapy were positively related to better survival outcome.

Brain glioma; Prognostic factors; Survival analysis

2017- 01- 03

2017- 06- 20

△魏厚祿，E-mail：weihoulu@163.com

R739.41

A

10.3969/j.issn.1674- 0904.2017.05.007

Lv FQ, Huang W, Lin AG, et al. Prognostic factors analysis of 108 patients with brain glioma [J]. J Cancer Control Treat, 2017,30(5): 359-363.[呂鳳瓊，黃偉，林愛國，等. 108例腦膠質(zhì)瘤患者的預(yù)后影響因素分析[J]. 腫瘤預(yù)防與治療，2017, 30(5): 359-363]