譚紅陽+++++萬建偉

[摘要] 臨床藥師通過對1例靜脈血栓栓塞癥（VTE）患者進(jìn)行連續(xù)性藥學(xué)監(jiān)護(hù)，對患者抗凝治療的安全性、有效性起到積極作用?；颊咦≡浩陂g，臨床藥師參與制訂初始治療方案并進(jìn)行藥學(xué)監(jiān)護(hù)；通過對抗凝效果和患者用藥情況，協(xié)助醫(yī)師為患者制訂了個(gè)體化給藥方案，并對患者進(jìn)行用藥教育。待患者病情穩(wěn)定出院后，臨床藥師對其進(jìn)行跟蹤隨訪，根據(jù)患者后續(xù)情況協(xié)助醫(yī)師再次調(diào)整用藥方案，使患者國際標(biāo)準(zhǔn)化測量值達(dá)標(biāo)并維持穩(wěn)定。

[關(guān)鍵詞] 靜脈血栓栓塞癥；抗凝治療；藥學(xué)服務(wù)；連續(xù)性

[中圖分類號(hào)] R543 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-7210（2017）10（c）-0157-04

Effect of continuous pharmaceutical care on anticoagulation in a patient with VTE

TAN Hongyang1 WAN Jianwei2

1.Department of Pharmacy， Pudong Center for Mental Health， Shanghai 200124， China； 2.Department of Pharmacy， Zhoupu Hospital of Shanghai Pudong New District， Shanghai 201318， China

[Abstract] Clinical pharmacists played active roles in the safety and effectiveness of anticoagulant therapy in a patient with VTE， by means of continuous pharmaceutical care. When the patient was hospitalized， clinical pharmacists participated in the formulation of initial therapeutic schedule and carried out pharmaceutical care. Then clinical pharmacists assisted physicians to develop individualized drug regimen， according to the anticoagulant effect and patient′s medication situation. After the patient was stable and discharged， clinical pharmacists offered regular follow-up， and assisted the physician to adjust the medication regimen again according to the patient′s follow-up situation， so that the international normalized ratio of the patient could reach the standard and maintain stability.

[Key words] VTE； Pharmaceutical care； Anticoagulation； Continuous

靜脈血栓栓塞癥（Venous thromboembolism，VTE）是一種嚴(yán)重的威脅生命的疾病，臨床包括深靜脈血栓（deep vein thrombosis，DVT）和肺血栓栓塞癥（pulmonary embolism，PE）兩種類型。VTE的發(fā)病率在心血管疾病中居第3位，10%的醫(yī)院死亡是由VTE導(dǎo)致的[1]。但VTE患者的明確診斷多在72 h的最佳溶栓治療窗之后，以抗凝和對癥處理為主，口服抗凝藥首選華法林。然而在抗凝同時(shí)也伴隨著出血風(fēng)險(xiǎn)，華法林作為“高風(fēng)險(xiǎn)藥物”，在應(yīng)用時(shí)需要評(píng)估出血風(fēng)險(xiǎn)及獲益[2]。由于華法林的有效治療窗較窄，在臨床上華法林的用藥劑量很難掌握，個(gè)體差異和種族差異很大，不同個(gè)體要達(dá)到相同療效劑量可相差20倍左右[3]。服用時(shí)需要經(jīng)常檢測國際標(biāo)準(zhǔn)化測量值（INR）[4]。根據(jù)國內(nèi)外指南推薦INR達(dá)標(biāo)范圍為2.0～3.0[5-6]。目前上海市正在推廣3+2+1的醫(yī)療服務(wù)模式，以提供連續(xù)性的醫(yī)療服務(wù)為理念，藥學(xué)服務(wù)也是其中關(guān)鍵的一環(huán)。本文就臨床藥師參與1例VTE患者用藥方案的制訂以及出院后的藥學(xué)服務(wù)，探討臨床藥師提供持續(xù)性藥學(xué)服務(wù)對改善患者治療效果的作用。

1 病例資料

患者，男，77歲，因“右下肢發(fā)脹1周”于2017-04-15來上海市浦東新區(qū)周浦醫(yī)院（以下簡稱“我院”）治療。1周前無明顯誘因下出現(xiàn)右下肢發(fā)脹感，并逐漸出現(xiàn)水腫，但無明顯疼痛和乏力感，也無肢體表面顏色改變?；颊哂猩倭靠人?，咯白色痰，量少，不易咳出，有痰中帶血，無胸悶、氣促、無胸痛、心悸等癥狀。當(dāng)天門診下肢血管彩超檢查示：雙側(cè)下肢動(dòng)脈內(nèi)膜毛糙伴斑塊形成；右側(cè)腘靜脈血栓形成伴部分栓塞可能。為進(jìn)一步確定患者有無肺動(dòng)脈血栓形成，行肺動(dòng)脈CTA檢查示肺動(dòng)脈栓塞形成，兩上肺炎性病變，肺結(jié)核（tuberculosis，TB）可能?；颊咂剿亟】禒顩r良好，高血壓病史4年，最高血壓170/100 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），曾先后口服纈沙坦分散片80 mg bid，酒石酸美托洛爾50 mg bid控制血壓，現(xiàn)服用左旋氨氯地平片2.5 mg qd控制血壓，血壓控制情況不詳。否認(rèn)糖尿病病史、冠心病病史、慢性支氣管炎等病史等。以“肺動(dòng)脈栓塞、高血壓病2級(jí)（很高危）、右下肢靜脈栓塞和血栓形成”為診斷收治入院。因患者血壓、心功能均正常，且無明顯胸痛、喘憋癥狀，故未予溶栓治療。endprint

入院后給予華法林5 mg po qd，注射用低分子量肝素鈣5000 U sc q12 h聯(lián)合抗凝。前列地爾注射液10 μg加入0.9% NaCl 10 mL iv使用1 d，后換用法舒地爾30 mg加入0.9% NaCl 100 mL ivgtt qd，注射用血栓通300 mg加入0.9% NaCl 250 mL ivgtt qd 改善循環(huán)，并給予螺內(nèi)酯20 mg po qd，氫氯噻嗪25 mg po qd 利尿消腫對癥處理，另使用奧美拉唑預(yù)防應(yīng)激性潰瘍，同時(shí)絕對臥床、抬高患肢、低流量吸氧。入院第3天，右下肢發(fā)脹、水腫較前減輕，有少量咳嗽，咯白色痰，量少，無痰中帶血。4月19日查凝血全套示：D-二聚體0.16 mg/L（0～0.3），INR 1.59，暫不調(diào)整抗凝方案。4月22日，右下肢發(fā)脹感消失，右下肢水腫較前明顯減輕，左手注射部位見片狀出血性瘀斑，約3 cm×4 cm，全身其余各處未見瘀斑、瘀點(diǎn)，查APTT 81.4 s，INR 3.47，無D-二聚體數(shù)據(jù)，停用低分子肝素，華法林劑量不變。之后，患者左下肢腫脹及咳嗽癥狀完全緩解，復(fù)查INR 2.78，PT/APTT均在正常值內(nèi)，可穿彈力襪下地活動(dòng)，病情穩(wěn)定。4月25日痰涂片找到抗酸分支桿菌，要求赴傳染病醫(yī)院治療?；颊哂?016年4月26日出院。出院診斷：肺動(dòng)脈栓塞、右下肢靜脈栓塞、高血壓病2級(jí)（很高危）、肺結(jié)核。出院帶藥：華法林5 mg po qd，阿司匹林腸溶片0.1 g po qd，苯磺酸左旋氨氯地平2.5 mg po qd。出院后，來院門診隨訪：4月29日，INR 5.54，停用塞來昔布和華法林；5月4/11/17日INR分別為1.61、1.68、1.8，考慮到患者目前服用異煙肼等抗結(jié)核藥物，華法林按2.5 mg調(diào)整；5月26日和6月7日INR為2.68、2.78，INR基本平穩(wěn)，維持在2～3。住院期間主要治療藥物見表1，出院后主要用藥見表2。

2 藥學(xué)監(jiān)護(hù)和分析

2.1 初始抗凝方案的確立

對DVT/PE臨床高度懷疑者，即使沒有確診，也應(yīng)該行抗凝治療。在抗凝藥物使用和劑量確定之前，應(yīng)評(píng)估患者的基線凝血功能[7]，根據(jù)患者的性別、年齡、適應(yīng)癥、吸煙/酗酒以及合并的基礎(chǔ)疾病，參照HAS -BLED評(píng)分表[8]，對患者血栓栓塞的危險(xiǎn)程度和出血風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估，確定個(gè)體化的抗凝方案。按照相關(guān)文獻(xiàn)[9]推薦，DVT初始治療，應(yīng)給予注射用抗凝劑，同時(shí)合用華法林，兩者至少合用5 d，待INR升至2.0～3.0且超過24 h，停用非口服抗凝劑。有報(bào)道凝血功能存在種群差異，亞裔人群較歐美國家患者使用抗凝藥更易出血[10]，建議用低強(qiáng)度抗凝治療。

該患者入院時(shí)DVT/PE已經(jīng)確診，HAS-BLED評(píng)分為1分，為出血低危患者，無使用華法林禁忌證，確定使用華法林進(jìn)行抗凝，藥師建議從本院華法林最小規(guī)格2.5 mg開始使用，醫(yī)生考慮PE患者需迅速使INR達(dá)標(biāo)，實(shí)際醫(yī)囑為5 mg po qd；考慮華法林起效慢，給予皮下注射低分子肝素5000 U，1天2次[11]。以INR 2.0～3.0為抗凝目標(biāo)，2.5為宜，PT延長至正常參考值的1.5～2.5倍。

2.2 藥學(xué)監(jiān)護(hù)和用藥指導(dǎo)

患者采用抗凝方案，對患者進(jìn)行用藥教育，告知可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)并提醒患者避免隨意食用可能影響抗凝效果的食物（菠菜、花菜、甘藍(lán)、生菜、胡蘿卜等）。對患者進(jìn)行監(jiān)護(hù)，監(jiān)護(hù)的重點(diǎn)是患者的出血風(fēng)險(xiǎn)（皮下、牙齦、大小便等）及INR值。INR的監(jiān)測頻率：初始用藥后首周最遲第3天要監(jiān)測INR值，根據(jù)情況調(diào)整劑量和監(jiān)測頻率，第1周至少測量3次INR，1周后改為每周1次，直到第4周。INR值達(dá)到目標(biāo)值2.5并穩(wěn)定后（連續(xù)兩次在治療目標(biāo)范圍），每4周查1次INR。劑量調(diào)整后重新監(jiān)測INR值。

本例患者入院當(dāng)天開始服用華法林，應(yīng)在第3、5、7 d分別監(jiān)測INR，但患者實(shí)際在第5、10、15天監(jiān)測了3次INR，分別為1.59、3.47、2.78，所以第1周只監(jiān)測了1次INR，不利于華法林的劑量調(diào)整。第5天和第10天藥師進(jìn)行了兩次醫(yī)囑重整、直接溝通患者，了解近期用藥史并分析：第5天INR為1.59時(shí)，該患者除抗凝治療外還使用了脂溶維生素等對華法林抗凝療效有影響的藥物。我院脂溶維生素含維生素K1 150 μg，使患者對華法林敏感性下降[12]，需要增加華法林給藥劑量，另外華法林主要通過P450酶（CYP）代謝，其代謝同工酶包括CYP2C9、CYP1A2、CYP2C19等，奧美拉唑?yàn)镃YP2C19抑制劑，使得華法林代謝減慢，療效增加，于是藥師建議停用復(fù)方維生素并換用不通過酶代謝的PPI制劑雷貝拉唑口服[13]，醫(yī)師采納建議。4月22日（華法林使用第10天），注射部位見片狀出血性瘀斑，INR3.47，未見醫(yī)囑中存在影響華法林的藥物，藥師赴患者床邊詢問近期用藥史和飲食情況，發(fā)現(xiàn)前日開始患者由于腰背疼痛自行口服塞來昔布膠囊200 mg，1日1次。塞來昔布為選擇性Cox-2抑制劑，但仍存在減少血小板聚集的作用，與華法林有協(xié)同抗凝抗血栓作用。此外，塞來昔布可競爭抑制華法林結(jié)合血漿蛋白，抑制華法林通過CYP2C9在肝臟中的代謝，提高華法林濃度，使華法林的抗凝強(qiáng)度和作用時(shí)間提高。另外考慮到使用華法林5 mg聯(lián)用低分子肝素5000 U抗凝的強(qiáng)度較大，INR值已經(jīng)超過推薦的值，于是藥師向醫(yī)師建議停用低分子肝素，并要求患者停用塞來昔布，不得自行隨意用藥，醫(yī)生和患者均采納藥師意見，于4月25日測得INR 2.78，方案的調(diào)整取得良好的效果。

2.3 連續(xù)性藥學(xué)服務(wù)

患者出院后來我院隨訪并檢查INR值6次，每次間隔時(shí)間約為1周，首次INR為5.54，隨后3次INR值約為1.6，最后跟蹤的兩次INR約為2.6。我院尚未建立臨床藥師抗凝門診，連續(xù)性藥學(xué)服務(wù)模式正初步建立中，藥師于復(fù)診前日電話聯(lián)系患者，預(yù)約就診時(shí)間和就診醫(yī)師（該患者出院科室主任的專家門診就診），就診當(dāng)日，由醫(yī)師和藥師共同制訂抗凝方案。華法林最主要不良反應(yīng)為出血，其出血發(fā)生率與INR呈正相關(guān)，INR 3.0～4.5時(shí)不良反應(yīng)發(fā)生率比INR 2.0～3.0時(shí)高3倍，INR > 4時(shí)出血風(fēng)險(xiǎn)增加，INR > 5時(shí)出血發(fā)生率尤為明顯。華法林過量的處理除了停藥，必要時(shí)根據(jù)患者INR值及有無出血給予維生素K1拮抗。此例患者INR為5.54，暫未見血尿，考慮華法林抗凝過量。藥師建議立即停華法林，密切監(jiān)測PT和INR，并查找分析INR過高原因，發(fā)現(xiàn)患者出院醫(yī)囑中有阿司匹林0.1 g po qd，阿司匹林為抗血小板類藥物，與血漿蛋白結(jié)合率比華法林強(qiáng)，增多游離華法林，使抗凝作用增強(qiáng)，建議停用；另患者已于當(dāng)?shù)貍魅静♂t(yī)院進(jìn)行常規(guī)抗結(jié)核治療，抗結(jié)核方案為異煙肼、利福平、吡嗪酰胺和乙胺丁醇（2HRZE），其中異煙肼為CYP2C9抑制劑和利福平均為CYP2C9誘導(dǎo)劑[14]，對華法林的代謝存在影響，可能也是造成本次INR值達(dá)到5.54的原因，由于抗結(jié)核治療與VTE抗凝用藥之間存在矛盾，建議患者改用新型抗凝藥物，如利伐沙班。患者考慮到經(jīng)濟(jì)原因，未采納，要求堅(jiān)持華法林抗凝方案。停用華法林及阿司匹林后每周復(fù)查INR分別為1.61、1.68、1.8，考慮患者目前用藥穩(wěn)定，醫(yī)師征求藥師意見后加用華法林2.5 mg[15]，5 d后INR 2.68，隨后1次INR 2.72（與前次間隔7 d）。endprint

3 討論

對于VTE患者，通常口服華法林進(jìn)行抗凝。在抗凝方案確定之前，須評(píng)價(jià)患者的獲益與風(fēng)險(xiǎn)，尋求抗凝與出血風(fēng)險(xiǎn)的最佳平衡點(diǎn)，確定初始抗凝強(qiáng)度。INR值是評(píng)估華法林抗凝效果的最重要指標(biāo)。臨床應(yīng)用抗凝藥物存在一定的不規(guī)范情況：①INR監(jiān)測不規(guī)范，特別是用藥前期需要頻繁監(jiān)測時(shí)，臨床經(jīng)常漏測或延長監(jiān)測時(shí)間，給華法林療效評(píng)價(jià)和抗凝方案調(diào)整造成困難。②華法林肝和肝素配合的問題，由于華法林起效緩慢且前期有致凝作用，所以需聯(lián)合低分子肝素過渡，該例患者早期即聯(lián)合使用，較為恰當(dāng)。③華法林作為多種酶促酶抑反應(yīng)的底物，其包括CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19等多種同工酶，其代謝過程易被多種其他藥物所影響，如：甲硝唑、異煙肼、非甾體抗炎藥等。④另外由于治療窗窄，血漿蛋白結(jié)合率高，易被阿司匹林等藥物競爭結(jié)合位點(diǎn)，升高華法林的血藥濃度；多種行維生素K的復(fù)方制劑和廣譜抗菌藥物的使用，通過維生素K影響華法林療效。藥師在臨床應(yīng)提醒醫(yī)師藥物相互作用情況，尤其關(guān)注與華法林存在相互作用的藥物的臨床使用，并做好藥學(xué)監(jiān)護(hù)工作。

院外延伸的藥學(xué)服務(wù)也可以發(fā)揮積極的作用：①開展用藥教育，宣傳華法林用藥的影響因素和不良反應(yīng)發(fā)生的辨識(shí)能力[16]，引導(dǎo)患者避免造成潛在的藥物相互作用，提高用藥安全；②為重點(diǎn)患者建立用藥檔案，制訂復(fù)診檢查日期表，電話隨訪[17]，能夠很好地提高抗凝治療的規(guī)范性和效果。臨床藥師通過院內(nèi)和院外藥學(xué)工作的結(jié)合，能夠在提供連續(xù)性藥學(xué)服務(wù)中起積極作用。

4 總結(jié)

多種藥物聯(lián)合使用，除了容易引發(fā)不良反應(yīng)之外，也往往因相互作用而影響治療效果，尤其當(dāng)藥物中有肝藥酶抑制劑或誘導(dǎo)劑、高血漿蛋白結(jié)合藥物以及治療窗比較窄的藥物時(shí)，這些情況發(fā)生率更高，會(huì)對華法林抗凝的效果造成較大影響，研究表明有1/3的栓塞疾病患者再次住院是對藥物治療方案以及飲食的依從性差造成的[18]。臨床藥師可以從藥學(xué)角度參與臨床治療方案的制訂和調(diào)整，優(yōu)化患者用藥方案，并提供出院后持續(xù)性藥學(xué)服務(wù)，告知患者怎樣區(qū)分出血和栓塞的癥狀，采取適當(dāng)?shù)姆乐未胧┑龋岣呋颊叩恼J(rèn)知度以及自我抗凝管理的水平[19]，可以對患者家屬進(jìn)行宣教，使家屬全面支持患者[20-21]，以保證患者用藥的安全性和有效性。持續(xù)性藥學(xué)服務(wù)在國內(nèi)尚處于初步開展階段，本案例中臨床藥師通過院內(nèi)和院外的藥學(xué)服務(wù)，對患者的抗凝效果起到良好的作用。

[參考文獻(xiàn)]

[1] National Clinical Guidenline Centre（UK）.Venous thromboembolic disease： the management of venous thromboembolic diseases and the role of thrombophilia testing.[J].Thorax，2012，68（4）：2-5.

[2] Dager WE，Gulseth M P，Nutescu EA.抗凝治療醫(yī)護(hù)指南[M].師水軍，呂永寧，譯.北京：人民衛(wèi)生出版社，2012.

[3] 李苒. CYP2C9和VK0RC1基因多態(tài)性對肺血栓栓塞癥患者華法林維持劑量影響的臨床研究[D].昆明：昆明醫(yī)科大學(xué)，2015.

[4] 于向東，孫躍民. 新型口服抗凝藥物在非瓣膜性房顫卒中預(yù)防中的應(yīng)用進(jìn)展[J].中國慢性病預(yù)防與控制，2015， 23（6）：455-459.

[5] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì).華法林抗凝治療的中國專家共識(shí)[J].中華內(nèi)科雜志，2013，52（1）：76-82.

[6] Eikelboom JW，Hirsh J，Spencer FA，et al. Executive summary：antithrombotic therapy and prevention of thrombosis，9th ed：American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. [J]. Chest，2012，141（2）：e419S.

[7] Klok FA，Huisman MV. Assessment of bleeding risk in patients with venous thromboembolism：we are still a long way from home[J].Ned Tijdschr Geneesk，2016，160：D140.

[8] Lip GY，F(xiàn)rison L，Halperin JL，et al. Comparative validation of a novel risk score for predicting bleeding risk in anticoagulated patients with atrial fibrillation：the HAS-BLED （hypertension，abnormal renal/liver function，stroke，bleeding history or predisposition，labile INR，elderly，drugs alcohol concomitantly score.[J].J Am Coll Cardiol，2011，57（2）：173-180.

[9] Guyatt G，Akl EA，Crowther M. Schuünemann and for the American College of Chest Physicians Antithrombotic Ther？鄄apy and Prevention of Thrombosis Panel[J]. Chest，2012， 141（Suppl 2）：7S.endprint

[10] Luengo-Fernandez R，Yiin GS，Gray AM，et al. Population-based study of acute- and long-term care costs after stroke in patients with AF [J]. Int J Stroke，2013，8（5）：308-314.

[11] 張春來，梁穎，左萬里，等.尿激酶、低分子肝素和華法林的不同聯(lián)合方案治療肺栓塞的臨床研究[J].臨床合理用藥雜志，2011，4（14）：5-6.

[12] 鄭策，梅丹.影響華法林抗凝血作用的有關(guān)因素[J].藥物不良反應(yīng)雜志，2007，9（4）：256-261.

[13] 郭芮彤，于鋒，徐航，等.質(zhì)子泵抑制劑對華法林抗凝效果影響的研究進(jìn)展[J].藥學(xué)與臨床研究，2015（5）：479-483.

[14] 孟慧杰，石偉龍，胡永芳. 1例利福平與華法林相互作用的案例報(bào)道及文獻(xiàn)分析[J].中國藥學(xué)雜志，2015，50（6）：550-553.

[15] 況赟，孫雪 陽喜定，等.華法林定量藥理學(xué)的研究進(jìn)展[J].中國臨床藥理學(xué)與治療學(xué)，2015，20（7）：814-821.

[16] 葛衛(wèi)紅.華法林抗凝治療臨床藥師指導(dǎo)手冊[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，2009.

[17] Wittkowsky AK，Nutescu EA，Blackburn J，et al. Outcomes of oral anticoagulant therapy managed by telephone vs in-office visits in an anticoagulation clinic setting [J]. Chest，2006，130（5）：1385-1389.

[18] 黃月初，韋冬玲，韋冬蕾，等.臨床護(hù)理路徑在肺栓塞患者抗凝治療及健康教育中的應(yīng)用效果[J].當(dāng)代護(hù)士：學(xué)術(shù)版，2015（5）：18-19.

[19] 蔣捷，謝秋芬，向倩，等.藥師干預(yù)對華法林抗凝患者治療認(rèn)知度的影響研究[J].中國臨床藥理學(xué)雜志，2015（13）：1315-1317.

[20] 古憶. 2011美國大面積肺栓塞、深靜脈血栓形成及慢性血栓栓塞性肺動(dòng)脈高壓治療指南解讀[J].心血管病學(xué)進(jìn)展，2012，33（2）：164-167.

[21] 楊苓，張敏，方杰.房顫患者應(yīng)用華法令抗凝治療的影響因素與對策[J].中外醫(yī)療，2015，24（4）：130-132.

（收稿日期：2017-07-24 本文編輯：李岳澤）endprint