徐如冰 馬政瑤 賈永艷

(河南中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，鄭州，450000)

星點(diǎn)設(shè)計(jì)優(yōu)選歸紅活血凝膠膏劑基質(zhì)處方

徐如冰 馬政瑤 賈永艷

(河南中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，鄭州，450000)

目的：優(yōu)化歸紅活血凝膠膏劑的基質(zhì)處方。方法：采用單因素考察法考察各個(gè)因素對基質(zhì)性能的影響。選擇影響最大的3個(gè)因素作為星點(diǎn)設(shè)計(jì)的考察因素，以綜合評分為考察指標(biāo)，進(jìn)行實(shí)驗(yàn)預(yù)測最優(yōu)處方，并進(jìn)行驗(yàn)證。結(jié)果：歸紅活血鎮(zhèn)痛凝膠膏劑基質(zhì)的最佳配比為：NP-700 2.38 g，PVP-K90 2.25 g，甘羥鋁1.0 g，酒石酸0.15 g，EDTA 0.025 g，高嶺土2 g，甘油19 g，1.2-丙二醇8 g，CMC-Na紅花水提溶液43 g，中藥浸提物10 g。結(jié)論：按最佳基質(zhì)處方配比制備的凝膠膏劑外觀平整光滑，黏度適中，皮膚追隨性好，性能良好。

凝膠貼膏劑；基質(zhì)處方；單因素試驗(yàn)；星點(diǎn)設(shè)計(jì)

凝膠貼膏劑是指將中藥提取物、化學(xué)藥物與適合的親水性基質(zhì)混合均勻后，涂布到背襯材料上制成的一種藥物劑型，源自泥罨劑，20世紀(jì)70年代，日本醫(yī)藥學(xué)者采用水溶性高分子材料作為泥罨制劑的基質(zhì)[1]，被稱為定型巴布劑，創(chuàng)造了較為可觀的經(jīng)濟(jì)效益。80年代打入歐美市場[2]。我國在80年代初期對中藥巴布劑開始進(jìn)行研究[3]，2015年版《中華人民共和國藥典》改稱為凝膠貼膏劑[4]。該劑型具有載藥量較大、可以反復(fù)粘貼、給藥劑量易于控制、血藥濃度平穩(wěn)、使用方便快捷等優(yōu)點(diǎn)[5]，促進(jìn)我國皮膚外用制劑的二次開發(fā)[6]。歸紅活血方劑來源于臨床驗(yàn)方，處方中包含當(dāng)歸、紅花、防風(fēng)、白芷等藥味，原方以散劑應(yīng)用于臨床，活血化瘀效果顯著，用以治療跌打損傷，瘀血腫痛。筆者運(yùn)用現(xiàn)代制藥技術(shù)將其制成凝膠貼膏劑，以達(dá)到高效、長效的目的。凝膠膏劑的基質(zhì)對主藥的療效有很大影響，因此選用合適的基質(zhì)及其配比非常重要[7]。實(shí)驗(yàn)中以初黏力，持黏力，剝離強(qiáng)度為指標(biāo)，篩選較優(yōu)的基質(zhì)處方，采用單因素考察結(jié)合星點(diǎn)設(shè)計(jì)優(yōu)選歸紅活血凝膠貼膏劑基質(zhì)處方。所優(yōu)選處方性能穩(wěn)定，適合于工業(yè)化生產(chǎn)。

1 儀器與試藥

1.1 儀器 BSA124S型電子分析天平(賽多利斯科學(xué)儀器(北京)有限公司)，DK-S22型恒溫水浴鍋(上海習(xí)仁科學(xué)儀器有限公司)，DHG-9123A型電熱鼓風(fēng)恒溫干燥箱(鄭州生元儀器有限公司)，LHS-150HC型恒溫恒濕箱(上海天呈試驗(yàn)儀器制造有限公司)，CZY-G型初黏力測試儀(濟(jì)南蘭光機(jī)電技術(shù)有限公司)，GB 308-77型測試鋼球(濟(jì)南蘭光機(jī)電技術(shù)有限公司)，CZY-6S型持黏力測試儀(濟(jì)南蘭光機(jī)電技術(shù)有限公司)，BLD-200N型電子剝離試驗(yàn)機(jī)(濟(jì)南蘭光機(jī)電技術(shù)有限公司)

1.2 試藥 乙醇(天津市恒興化學(xué)試劑制造有限公司生產(chǎn))，1,2-丙二醇(天津市致遠(yuǎn)化學(xué)試劑有限公司生產(chǎn))，丙三醇(天津市致遠(yuǎn)化學(xué)試劑有限公司生產(chǎn))，聚乙烯吡咯烷酮PVP-K90(上海森君化工制劑輔料有限公司生產(chǎn))，乙二胺四乙酸EDTA(廣州千益精細(xì)化工有限公司生產(chǎn))，酒石酸(廣州千益精細(xì)化工有限公司生產(chǎn))，檸檬酸(廣州千益精細(xì)化工有限公司生產(chǎn))，甘羥鋁(上海麥克林實(shí)業(yè)有限公司生產(chǎn))，氯化鋁(廣州千益精細(xì)化工有限公司生產(chǎn))，高嶺土(上海麥克林實(shí)業(yè)有限公司生產(chǎn))，硅藻土(廣州千益精細(xì)化工有限公司生產(chǎn))，聚丙烯酸鈉VISCOMATE NP-700(上海森君化工制劑輔料有限公司生產(chǎn))，聚丙烯酸鈉VISCOMATE NP-800(上海森君化工制劑輔料有限公司生產(chǎn))，羧甲基纖維素鈉CMC-Na(天津市致遠(yuǎn)化學(xué)試劑有限公司生產(chǎn))，卡波姆(天津市致遠(yuǎn)化學(xué)試劑有限公司生產(chǎn))。

2 方法與結(jié)果

2.1 空白凝膠貼膏的制備 將NP-700、PVP-K90、EDTA、甘羥鋁、高嶺土分散于一定量的甘油中作為A相，將酒石酸溶解于一定量的CMC-Na水溶液中作為B相，A、B兩相各自在一定溫度水浴攪拌，攪拌均勻后，將B相加入到A相中繼續(xù)攪拌一定時(shí)間后，脫氣泡，涂布，即得。

2.2 考察指標(biāo)的確立

2.2.1 外表及感官 實(shí)驗(yàn)過程中觀察基質(zhì)水浴攪拌時(shí)有無膠塊，有無未溶的固體砂礫摩擦聲，基質(zhì)混勻時(shí)交聯(lián)時(shí)間長短，涂布時(shí)膏體軟硬程度、表面是否平整、氣泡是否較多?？偡譃?0分，各項(xiàng)評價(jià)占2分。膜殘留是將凝膠膏劑與聚酯薄膜分離后薄膜上殘留的膏體量，分無、較少、一般、較多和多5個(gè)等級?？偡譃?0分，各等級差為2分。皮膚追隨性是將凝膠膏劑貼于手臂上用力甩十下觀察是否脫落，需重復(fù)試驗(yàn)?？偡譃?0分，不脫落為滿分，部分脫落或脫落相應(yīng)減分。皮膚殘留是將凝膠膏劑貼于手臂上反復(fù)粘貼后觀察皮膚上殘留的膏體量，分無、較少、一般、較多和多5個(gè)等級?？偡譃?0分，各等級差為2分。

2.2.2 初黏力的測定[8]本實(shí)驗(yàn)采用濟(jì)南蘭光機(jī)電技術(shù)有限公司的CZY-G型初黏力測試儀和GB 308-77型測試鋼球進(jìn)行初黏力的測定。方法來自《中華人民共和國藥典》2015版第四部通則0952黏附力測定法第一法。采用滾球斜坡停止法測定初黏力。

2.2.3 持黏力的測定[9]本實(shí)驗(yàn)采用濟(jì)南蘭光機(jī)電技術(shù)有限公司CZY-6S型持黏力測試儀進(jìn)行持黏力的測定。方法來自《中華人民共和國藥典》2015版第四部通則0952黏附力測定法第2法。

2.2.4 剝離強(qiáng)度的測定[9]本實(shí)驗(yàn)采用濟(jì)南蘭光機(jī)電技術(shù)有限公司BLD-200N型電子剝離試驗(yàn)機(jī)進(jìn)行剝離強(qiáng)度的測定。方法來自《中華人民共和國藥典》2015版第四部通則0952黏附力測定法第三法。

2.2.5 綜合評分標(biāo)準(zhǔn)[9]初黏力、持黏力和剝離強(qiáng)度的倒數(shù)將最大值定值到10，其他按比例計(jì)算得到?？傇u分=初黏力×0.3+持黏力×0.3+剝離強(qiáng)度-1×0.3+感官評分×0.1。

2.3 單因素考察試驗(yàn) 凝膠膏劑的基質(zhì)主要有骨架材料、黏合劑、增稠劑、交聯(lián)劑、交聯(lián)調(diào)節(jié)劑、填充劑和保濕劑等?；|(zhì)中各組分性質(zhì)不同，在基質(zhì)中發(fā)揮的作用也不相同，選用合適的基質(zhì)種類及合適的比例對凝膠膏劑的成形性、黏度、皮膚追隨性等有較大影響。經(jīng)查閱資料結(jié)合預(yù)實(shí)驗(yàn)，本實(shí)驗(yàn)選用NP-700作為骨架材料，采用CMC-Na、PVP-K90混合作為增稠劑，采用甘羥鋁作為交聯(lián)劑，酒石酸、EDTA為交聯(lián)調(diào)和劑、高嶺土作為填充劑，甘油：丙二醇(2∶1)為保濕劑。

2.3.1 NP-700用量的考察 固定PVP-K90，甘羥鋁，酒石酸，EDTA，高嶺土，甘油，丙二醇，CMC-Na水溶液的用量，NL-700用量分別為2.25、3.00、3.75、4.50、5.25 g。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，隨著NP-700用量的增加，膏體硬度逐漸增加。同時(shí)初黏力先增加后降低，持黏力逐漸減少，剝離強(qiáng)度也越來越小，當(dāng)NP-700用量在3.75 g時(shí)綜合評分最高。

2.3.2 PVP-K90用量的考察 固定NP-700，甘羥鋁，酒石酸，EDTA，高嶺土，甘油，丙二醇，CMC-Na水溶液的用量，PVP-K90用量分別為0，0.75、1.50、2.25、3.00 g。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，隨著PVP-K90用量的增加，攪拌時(shí)黏度越來越大，初黏力逐漸增加，持黏力也逐漸增加，剝離強(qiáng)度先增加后減少，當(dāng)PVP-K90用量在2.25 g時(shí)綜合評分最高。

2.3.3 甘羥鋁用量的考查 固定處方中各成分用量，甘羥鋁用量分別為0，0.25、0.50、0.75、1.00 g。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，隨著甘羥鋁用量的增加，膏體硬度逐漸增加，初黏力先增加后降低，初黏力逐漸增加，剝離強(qiáng)度逐漸減小，當(dāng)甘羥鋁用量在1.00 g時(shí)綜合評分最高。

2.3.4 酒石酸用量的考察 固定處方中各成分用量，酒石酸用量分別為0、0.05、0.10、0.15、0.20 g。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，隨著酒石酸用量的增加，交聯(lián)速度逐漸加快，涂布時(shí)較困難，初黏力先增加后降低，持黏力先減小后增加，剝離強(qiáng)度逐漸減小，當(dāng)酒石酸用量在0.15 g時(shí)綜合評分最高。

2.3.5 EDTA用量的考察 固定處方中各成分用量，EDTA用量分別為0、0.012、0.025、0.038、0.050 g。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，隨著EDTA用量的增加，膜殘留逐漸減少，初黏力無明顯差異，持黏力先增加后降低，剝離強(qiáng)度逐漸減小，當(dāng)EDTA用量在0.025 g時(shí)綜合評分最高。

2.3.6 高嶺土用量的考察 固定處方中各成分用量，高嶺土用量分別為0、1.25、2.50、3.75、5.00 g。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，隨著高嶺土用量的增加，膏體顏色逐漸增白，初黏力先增加后降低，持黏力也是先增加后降低，剝離強(qiáng)度逐漸增大，當(dāng)高嶺土用量在2.5 g時(shí)綜合評分最高。

2.3.7 甘油、丙二醇用量的考察 固定處方中各成分用量，甘油：丙二醇為2∶1，總重分別為20、25、30、35、40 g。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，隨著醇用量的增加，膏體硬度越來越軟，膜殘留逐漸增多，初黏力先增加后降低，持黏力逐漸降低，玻璃強(qiáng)度逐漸降低，當(dāng)醇量在17.7 g時(shí)綜合評分最高。

2.3.8 CMC-Na水溶液用量的考察 固定處方中各成分用量，CMC-Na水溶液用量分別為23.5、28.5、33.5、38.5、43.5 g。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，隨著CMC-Na水溶液用量的增加，初黏力先增加后降低，持黏力先降低后增加，剝離強(qiáng)度逐漸增加，當(dāng)CMC-Na水溶液用量在43 g時(shí)綜合評分最高。

2.3.9 實(shí)驗(yàn)結(jié)果 由實(shí)驗(yàn)得出基質(zhì)處方中各成分的最佳范圍，且在評分中可看出NP-700、高嶺土和保濕劑的用量對基質(zhì)性質(zhì)的影響較大，所以選取這3個(gè)因素進(jìn)行星點(diǎn)設(shè)計(jì)試驗(yàn)，進(jìn)一步優(yōu)選處方。

2.4 星點(diǎn)設(shè)計(jì)試驗(yàn) 通過單因素考察試驗(yàn)得出NP-700、高嶺土和保濕劑的用量是對基質(zhì)性質(zhì)的影響較大的3個(gè)因素，選取這3種影響因素進(jìn)行星點(diǎn)設(shè)計(jì)試驗(yàn)[10]，其他基質(zhì)用量選用單因素考察中綜合得分最高的比例用量，設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)、分析數(shù)據(jù)并預(yù)測最優(yōu)處方后進(jìn)行驗(yàn)證。

2.4.1 試驗(yàn)方法 采用星點(diǎn)設(shè)計(jì)軟件Design-Expert安排試驗(yàn)，試驗(yàn)選取NP-700(A)、高嶺土(B)和甘油(C)的用量等3個(gè)因素作為星點(diǎn)設(shè)計(jì)試驗(yàn)的考察指標(biāo)，甘油與丙二醇比固定為2∶1。其余基質(zhì)選用單因素考察中綜合得分最高的用量，進(jìn)行優(yōu)化實(shí)驗(yàn)。

稱取NP-700、PVP-K90、甘羥鋁、EDTA、高嶺土、甘油、1,2-丙二醇為A相，酒石酸、CMC-Na紅花水提液，醇提藥膏為B相，將兩相置60 ℃水浴鍋水浴加熱并沿單方向勻速攪拌5 min，將B相迅速加入A相中攪拌均勻，脫氣泡后涂布，置60 ℃烘箱中烘3 h后放置過夜，測其初黏力、持黏力及剝離強(qiáng)度。

表1 星點(diǎn)設(shè)計(jì)-響應(yīng)面法因素水平表

表2 星點(diǎn)設(shè)計(jì)-響應(yīng)面法實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)及結(jié)果

圖1 總歸一值與AB等值線圖

圖2 總歸一值與AC等值線圖

圖3 總歸一值與BC等值線圖

圖4 總歸一值與AB關(guān)系3D圖

通過星點(diǎn)設(shè)計(jì)軟件Design-Expert計(jì)算得出：

OD=0.28-0.079*A-0.06*B+0.14*C+0.033*AB-0.044*AC+0.009*BC+0.079*A2+0.049*B2+0.061*C2

試驗(yàn)結(jié)果中，R-Squared值為91.49%,回歸P值為0.000，失擬P值為0.739，方程擬合效果好，試驗(yàn)結(jié)果和預(yù)測值較為接近。經(jīng)過星點(diǎn)試驗(yàn)預(yù)測歸紅活血鎮(zhèn)痛凝膠膏劑空白基質(zhì)最優(yōu)處方NP-700 2.38 g，PVP-K90 2.25 g，甘羥鋁1.0 g，酒石酸0.15 g，EDTA0.025 g，高嶺土2 g，甘油19 g，1,2-丙二醇8 g，CMC-Na紅花水提溶液43 g，浸膏10 g。

2.4.2 驗(yàn)證試驗(yàn) 驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)中，平行3次，膏劑外觀平整光滑，黏度適中，膜殘留較少，皮膚追隨性好，初黏力、持黏力，剝離強(qiáng)度較優(yōu)且接近預(yù)測值，所以此處方為最優(yōu)處方。

3 結(jié)果

歸紅活血鎮(zhèn)痛凝膠貼膏劑基質(zhì)處方優(yōu)化后的制備方法為：稱取處方量NP-700、PVP-K90、甘羥鋁、EDTA、高嶺土、甘油、1,2-丙二醇為A相，酒石酸、CMC-Na紅花水提溶液，醇提藥膏為B相，將兩相置60 ℃水浴鍋水浴加熱并沿單方向勻速攪拌5 min，將B相迅速加入A相中攪拌均勻，脫氣泡后涂布，置60 ℃烘箱中烘3 h。最佳配比為：NP-700 2.38 g，PVP-K90 2.25 g，甘羥鋁1.0 g，酒石酸0.15 g，EDTA0.025 g，高嶺土2 g，甘油19 g，1,2-丙二醇8 g，CMC-Na紅花水提溶液43 g，浸膏10 g。

4 討論

凝膠貼膏劑的質(zhì)量要求中對初黏力、持黏力、剝離強(qiáng)度、外觀性狀等均有要求，選擇單一指標(biāo)不能全面反映產(chǎn)品質(zhì)量，故選擇綜合評分作為評價(jià)指標(biāo)，經(jīng)實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證達(dá)到較好的實(shí)驗(yàn)結(jié)果。

凝膠膏劑的基質(zhì)中各組分比例和性質(zhì)各不相同，在基質(zhì)中所起作用各異，選用合適的基質(zhì)種類及合適的比例對凝膠膏劑的成形性、黏度、皮膚追隨性等有較大影響[11-14]。實(shí)驗(yàn)中NP-700、NP-800作為候選骨架材料進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)，NP-700組初黏力與NP-800組無明顯差異，但持黏力、剝離強(qiáng)度等方面明顯優(yōu)于NP-800組。對CMC-Na、卡波姆、PVP-K90為候選增稠劑進(jìn)行比較，實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，卡波姆組膜殘留和皮膚殘留較多，外觀性能較差，同時(shí)加入PVP-K90可以降低分子內(nèi)聚力，故采用CMC-Na、PVP-K90混合作為增稠劑。實(shí)驗(yàn)采用酒石酸、檸檬酸、EDTA為候選交聯(lián)調(diào)和劑進(jìn)行比較。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，檸檬酸組初黏力較好但持黏力較差且外觀性能較差；酒石酸組初黏力一般但持黏力較好、外觀優(yōu)良，用量不宜過多；EDTA加入少量即可有效調(diào)節(jié)交聯(lián)速度，故試驗(yàn)采用EDTA輔助酒石酸作為交聯(lián)調(diào)和劑。對甘油、丙二醇為候選保濕劑進(jìn)行比較，保濕劑用量固定，考察甘油，甘油∶丙二醇1∶1，2∶1，1∶2，丙二醇對凝膠膏劑性質(zhì)的影響。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，隨著甘油用量的減少、丙二醇用量的增加，基質(zhì)初黏力逐漸增加，持黏力、剝離強(qiáng)度逐漸降低，但甘油比例降低到一定量時(shí)初黏力也會(huì)由增大再變小。所以試驗(yàn)采用甘油、丙二醇混合使用作為保濕劑，且最佳比例為2∶1。

單因素試驗(yàn)中，各成分的改變對基質(zhì)性質(zhì)均有影響，其中對膏體性質(zhì)影響最大的3個(gè)因素為NP-700用量、高嶺土用量、醇用量?？紤]到成分之間的相互作用，將影響較小的成分固定用量，將這3個(gè)成分作為星點(diǎn)設(shè)計(jì)的影響因素設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)，經(jīng)方程擬合預(yù)測得出最優(yōu)處方，更有說服力。星點(diǎn)設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)中，方程擬合效果好，試驗(yàn)結(jié)果和預(yù)測值較為接近，由此確定最優(yōu)處方。

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CentralCompositeDesigninOptimizedSelectionofMatrixFormulationofGuihongHuoxueGelPaste

Xu Rubing，Ma Zhengyao，Jia Yongyan

(CollegeofPharmacy，HenanUniversityofTraditionalChineseMedicine，Zhengzhou450000，China)

Objective:To optimize the matrix formulation of the Guihong Huoxue gel paste.MethodsThe effects of various factors on the properties of matrix were investigated by single factor investigation.The three factors with largest effects were selected as the study factors of central composite design.The optimal prescription was predicted by the comprehensive score，and would be verified by clinical practice.ResultsGuihong Huoxue analgesic gel paste matrix optimum of ratio was：NP-700 2.38 g，PVP-K90 2.25 g，aluminium glycinate 1 g，tartaric acid 0.15 g，EDTA 0.025 g，kaolin 2 g，glycerin 19 g，propylene glycol 8 g，CMC-Na-water extract of safflower 43 g，ointment 10 g.ConclusionThe Guihong Huoxue of the optimal preparation matrix formula of analgesic gel paste looks smooth，moderate viscosity，good skin following and good performances.

Gel paste; Matrix formulation; Single-factor; Central composite design

河南省協(xié)同創(chuàng)新中心創(chuàng)新基金項(xiàng)目(201521)——呼吸疾病診療與新藥研發(fā)

徐如冰(1991.06—)，女，碩士，研究方向：中藥學(xué)，E-mail：heibingcaiyu@163.com

賈永艷(1965.09—),女，本科，教授，碩士研究生導(dǎo)師，研究方向：藥物制劑新技術(shù)與新劑型研究，E-mail：hnzyjyy@126.com

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10.3969/j.issn.1673-7202.2017.10.047

(2016-10-27收稿 責(zé)任編輯：張文婷)