熊堅(jiān)

（信豐縣人民醫(yī)院感染性疾病科，江西 贛州 341600）

恩替卡韋聯(lián)合阿德福韋酯治療慢性乙肝的效果及其作用機(jī)制研究

熊堅(jiān)

（信豐縣人民醫(yī)院感染性疾病科，江西 贛州 341600）

目的 研究分析恩替卡韋聯(lián)合阿德福韋酯治療慢性乙肝的效果及其作用機(jī)制。方法 選取本院在2014年1月～2016年1月間收治的128例拉米夫定耐藥性慢性乙肝患者為研究對(duì)象，隨機(jī)等分為對(duì)照組和實(shí)驗(yàn)組，對(duì)照組采取拉米夫定聯(lián)合阿德福韋酯的治療方案，實(shí)驗(yàn)組采取恩替卡韋聯(lián)合阿德福韋酯的治療方案，兩組均連續(xù)給藥48周，比較兩者患者的各項(xiàng)指標(biāo)。結(jié)果 治療后12、24、48周較治療前，兩組患者的血清HBV DNA水平均明顯下降（P＜0.05），且實(shí)驗(yàn)組各時(shí)間節(jié)點(diǎn)的血清HBV-DNA水平明顯低于對(duì)照組（P＜0.05）；與治療前比較，治療后各時(shí)間節(jié)點(diǎn)患者血清ALT及AST水平比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），且實(shí)驗(yàn)組各時(shí)間節(jié)點(diǎn)患者血清ALT及AST水平明顯低于對(duì)照組（P＜0.05）；實(shí)驗(yàn)組治療后各時(shí)間節(jié)點(diǎn)HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率、HBeAg轉(zhuǎn)陰率、病毒學(xué)應(yīng)答率均明顯高于對(duì)照組（P＜0.05）。以上各數(shù)據(jù)比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論 恩替卡韋聯(lián)合阿德福韋酯治療拉米夫定耐藥性慢性乙肝具有較理想的治療效果，值得在臨床上推廣應(yīng)用。

恩替卡韋；阿德福韋酯；慢性乙肝；拉米夫定

慢性乙型肝炎病程較長(zhǎng)，會(huì)逐步發(fā)展導(dǎo)致肝硬化、肝癌等疾病，嚴(yán)重威脅著人們的生命健康[1]。目前臨床上尚無(wú)特效的治療方案，拉米夫定抑制HBV復(fù)制效果理想，長(zhǎng)期應(yīng)用耐藥性強(qiáng)，效果極差[2]。因此為探尋治療拉米夫定耐藥性慢性乙型肝炎患者的有效療法，為臨床治療提供充分的理論指導(dǎo)[3]，本研究采取對(duì)比研究的方法，研究分析了恩替卡韋聯(lián)合阿德福韋酯治療慢性乙肝的效果及其作用機(jī)制，取得了滿意的成效?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 研究對(duì)象為本院在2014年1月～2016年1月間收治的128例拉米夫定耐藥性慢性乙肝患者，經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)討論審核通過(guò)，隨機(jī)等分為對(duì)照組和實(shí)驗(yàn)組，各64例。對(duì)照組中男44例，女20例，年齡23～58歲，平均年齡（36.7±6.8）歲，病程10個(gè)月～16年，平均病程（5.9±1.3）年；實(shí)驗(yàn)組中男46例，女18例，年齡22～59歲，平均年齡（35.9±6.5）歲，病程9個(gè)月～17年，平均病程（6.1±1.4）年。兩組患者在年齡、性別、病程等臨床資料方面比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)[4-5]納入標(biāo)準(zhǔn)：①均符合2010年版《慢性乙型肝炎防治指南》中的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②拉米夫定口服半年以上，且治療前仍在使用；③HBV-DNA下降后反跳且幅度超過(guò)103拷貝/mL，ALT、AST水平異常升高；④均知曉此研究并自愿簽署知情同意書(shū)。

排除標(biāo)準(zhǔn)[6]：①合并其他各型肝炎病毒感染者、脂肪肝、自身免疫性肝病患者；②妊娠及哺乳期婦女；③近期接受過(guò)保肝、聚乙二醇干擾素等藥物治療的患者。

1.3 研究方法 對(duì)照組采取拉米夫定聯(lián)合阿德福韋酯的治療方案，具體為：拉米夫定[葛蘭素史克制藥（蘇州）有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20030581，100 mg/片]1片/次，1次/d，阿德福韋酯（齊魯制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20080032，10 mg/片）1片/次，1次/d；實(shí)驗(yàn)組采取恩替卡韋聯(lián)合阿德福韋酯的治療方案，具體為：恩替卡韋（中美上海施貴寶制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20052237，0.5 mg/片）1片/次，1次/d，阿德福韋酯（齊魯制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20080032，10 mg/片）1片/次，1次/d。連續(xù)治療48周。

1.4 觀察指標(biāo) 比較兩組患者治療前以及治療后12、24、48周血清HBV-DNA水平、血清肝功能指標(biāo)ALT及AST水平，計(jì)算HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率、HBeAg轉(zhuǎn)陰率、病毒學(xué)應(yīng)答率。血清肝功能指標(biāo)ALT及AST用全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)，血清HBV-DNA水平用PCR分析儀檢測(cè)，HBeAg用ELISA法檢測(cè)。HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率、HBeAg轉(zhuǎn)陰率、病毒學(xué)應(yīng)答率參照2010年版《慢性乙型肝炎防治指南》中的標(biāo)準(zhǔn)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 本研究數(shù)據(jù)均用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件處理。正態(tài)分布計(jì)量資料應(yīng)用“x±s”表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，多組間比較采用方差分析；計(jì)數(shù)資料用率（%）表示，組間比較采用卡方（χ2）檢驗(yàn)；P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療前后血清HBV-DNA水平比較 治療后12、24、48周較治療前，兩組患者的血清HBV-DNA水平均明顯下降（P＜0.05），且實(shí)驗(yàn)組各時(shí)間節(jié)點(diǎn)的血清HBV-DNA水平明顯低于對(duì)照組（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

表1 治療前后血清HBV DNA水平比較（l g拷貝/mL）Table 1 Comparison of serum HBV DNAlevel before and after treatment（l g copy/mL）

2.2 治療前后血清ALT及AST水平比較 與治療前比較，治療后各時(shí)間節(jié)點(diǎn)患者血清ALT及AST水平明顯降低（P＜0.05），且實(shí)驗(yàn)組各時(shí)間節(jié)點(diǎn)患者血清ALT及AST水平明顯低于對(duì)照組（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 治療前后血清ALT及AST水平比較（x±s，U/L）Table 2 Comparison of serumALT andAST levels before and after treatment(x±s,U/L)

2.3 兩組患者HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率、HBeAg轉(zhuǎn)陰率、病毒學(xué)應(yīng)答率比較 實(shí)驗(yàn)組治療后各時(shí)間節(jié)點(diǎn)HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率、HBeAg轉(zhuǎn)陰率、病毒學(xué)應(yīng)答率均明顯高于對(duì)照組（P＜0.05）。見(jiàn)表3。

表3 兩組患者HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率、HBeAg轉(zhuǎn)陰率、病毒學(xué)應(yīng)答率比較[n（%）]Table 3 Comparison of HBV-DNAconversion rate，HBeAg conversion rate and virological response rate in two groups of patients[n(%)]

3 討論

乙肝已成為全球范圍內(nèi)最具威脅的傳染病中之一，相關(guān)報(bào)道指出全球每年由于乙型肝炎病毒感染引起肝硬化、肝癌最終導(dǎo)致死亡的患者高達(dá)百萬(wàn)，慢性乙型肝炎病程較長(zhǎng)，會(huì)逐步發(fā)展導(dǎo)致肝硬化、肝癌等疾病，嚴(yán)重威脅著人們的生命健康[7-8]。目前臨床上尚無(wú)特效的治療方案，降低HBV的復(fù)制是降低肝硬化、肝癌發(fā)生率的關(guān)鍵[9-10]，臨床多用核苷酸類似物抑制HBV復(fù)制，具有一定的效果，但是隨著藥物應(yīng)用廣泛，長(zhǎng)期服用等原因，導(dǎo)致HBV病毒的耐藥性逐漸增強(qiáng)，拉米夫定為此類藥物中上市最早的代表藥物，抑制HBV復(fù)制效果理想，但是1年HBV耐藥率達(dá)到20%，5年HBV耐藥率則高達(dá)70%，長(zhǎng)期應(yīng)用效果極差[11-12]。

本研究中實(shí)施恩替卡韋聯(lián)合阿德福韋酯治療后12、24、48周較治療前，各時(shí)間節(jié)點(diǎn)的血清HBV-DNA水平明顯低于對(duì)照組（P＜0.05）；各時(shí)間節(jié)點(diǎn)患者血清ALT及AST水平明顯低于對(duì)照組（P＜0.05）；治療后各時(shí)間節(jié)點(diǎn)HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率、HBeAg轉(zhuǎn)陰率、病毒學(xué)應(yīng)答率均明顯高于對(duì)照組（P＜0.05）。以上各數(shù)據(jù)比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

綜上所述，恩替卡韋聯(lián)合阿德福韋酯治療拉米夫定耐藥性慢性乙肝具有較理想的治療效果，值得在臨床上推廣應(yīng)用。

[1] 胡長(zhǎng)征.阿德福韋酯聯(lián)合恩替卡韋治療對(duì)拉米夫定耐藥的慢性乙型肝炎臨床療效觀察[J].中國(guó)醫(yī)藥指南，2011，9（16）：178-179.

[2] 鮑軍，梁軍才，龔力，等.恩替卡韋聯(lián)合阿德福韋酯治療拉米夫定耐藥慢性乙型肝炎患者的療效觀察[J].臨床肝膽病雜志，2014（10）：1031-1034.

[3] 嵇愛(ài)平，羅義根.恩替卡韋聯(lián)合阿德福韋酯治療拉米夫定耐藥慢性乙型肝炎患者臨床療效觀察[J].淮海醫(yī)藥，2015（5）：435-437.

[4] 周培，陳輝，王魯文，等.恩替卡韋治療慢性乙型肝炎肝硬化失代償期患者的近期療效及安全性[J].中西醫(yī)結(jié)合肝病雜志，2014，24（1）：27-30.

[5] 何兵.恩替卡韋聯(lián)合六味五靈片治療慢性乙型肝炎肝硬化的近期療效及安全性研究[J].中國(guó)醫(yī)刊，2015，50（2）：83-86.

[6] 鐘恢海，李林濤，周敏，等.雙環(huán)醇聯(lián)合恩替卡韋分散片治療慢性乙肝的療效觀察[J].當(dāng)代醫(yī)學(xué)，2014，20（29）：143-144.

[7] 熊水印.恩替卡韋治療HBeAg陽(yáng)性慢性重度乙型肝炎療效觀察[J].當(dāng)代醫(yī)學(xué)，2016，22（20）：151-152.

[8] Chen EQ,Tang H.The curative efficiency of tenofovir for patients with chronic hepatitis B after failure of nucleoside/nucleotide analogues[J].Hepatology,2010,52(2):802.

[9]ChotiyaputtaW,LokAS.EndpointsofhepatitisB treatment[J]. Journal of viral hepatitis, 2010,17(10):675-684.

[10]Laurent Castera,Pierre Bedossa.How to assess liver fibrosis in chronic hepatitis C:serum markers or transient elastography vs.liver biopsy?[J].Liver international:official journal of the International Association for the Study of the Liver,2011,31(Suppl 1):13-17.

[11]Shruti H,Mehta,Geoffrey C,et al.Assessment of liver disease(noninvasive methods)[J].Current opinion in HIV and AIDS,2011,6(6):465-471.

[12]K Steinbereithner,O Wagner.The pressure of arterial oxygen after intravenous lipid and levulose perfusions in serious cranial trauma[J].Agressologie:revue internationale de physio-biologie et de pharmacologie appliquées aux effets de l'agression,1900,8(4):389-393.

Effect of entecavir combined with adefovir dipivoxil on chronic hepatitis B and its mechanism

Xiong Jian
(Department of Infectious Diseases,Xinfeng County People's Hospital,Gangzhou,Jiangxi,341600,China)

Objective To study the effect of entecavir combined with adefovir dipivoxil on chronic hepatitis B and its mechanism.Methods 128 patients with chronic hepatitis B were treated with lamivudine-resistant chronic hepatitis B from January 2014 to January 2016.The patients were randomly divided into control group and experimental group.The control group was treated with lamivudine Adefovir dipivoxil treatment regimen,the experimental group to take entecavir combined with adefovir dipivoxil treatment program,the two groups were continuous administration of 48 weeks,compared the two patients with the indicators.Results The levels of serum HBV-DNA in the two groups were significantly decreased(P＜0.05)at 12,24 and 48 weeks after treatment,and the levels of serum HBV-DNA in the experimental group were significantly lower than those in the control group(P＜0.05).Compared with the control group,the levels of serum ALT and AST in the patients after treatment were significantly lower than those in the control group(P＜0.05).The HBV-DNA negative rate,HBeAg negative rate and virological response rate were significantly higher in the experimental group than in the control group(P＜0.05).The above data were significantly different,with statistical significance.Conclusion Entecavir combined with adefovir dipivoxil in the treatment of lamivudine-resistant chronic hepatitis B has an ideal therapeutic effect and is worthy of clinical application.

Entecavir;Adefovir dipivoxil;Chronic hepatitis B;Lamivudine

10.3969/j.issn.1009-4393.2017.30.008