賈 超，李景輝，朱 琳

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對(duì)《中國(guó)藥典》2015年版一部含雄黃制劑標(biāo)準(zhǔn)的建議

賈 超，李景輝，朱 琳

目的完善《中國(guó)藥典》2015年版一部含雄黃制劑的標(biāo)準(zhǔn)。方法對(duì)《中國(guó)藥典》2015年版一部收載的含雄黃制劑標(biāo)準(zhǔn)中雄黃相關(guān)項(xiàng)目進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。結(jié)果《中國(guó)藥典》2015年版一部共收載含雄黃的制劑37個(gè)，在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)正文中雄黃炮制、雄黃鑒別、三氧化二砷限量檢查、雄黃含量測(cè)定及注意等項(xiàng)目中存在一些問(wèn)題。結(jié)論提出完善含雄黃制劑標(biāo)準(zhǔn)的建議。

《中國(guó)藥典》；雄黃；制劑

0 引言

雄黃為硫化物類礦物雄黃族雄黃，主含二硫化二砷(As2S2)；具有解毒殺蟲、燥濕祛痰、截瘧的功能；用于癰腫疔瘡、蛇蟲咬傷、蟲積腹痛、驚癇、瘧疾。辛、溫，有毒[1]。由于雄黃有毒，制定含雄黃的中藥制劑標(biāo)準(zhǔn)時(shí)應(yīng)關(guān)注其毒性，以確保用藥安全。筆者在檢驗(yàn)工作中發(fā)現(xiàn)含雄黃的中藥制劑標(biāo)準(zhǔn)尚需完善，為此對(duì)《中國(guó)藥典》2015年版一部收載的含雄黃的全部制劑標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，并對(duì)存在的問(wèn)題提出建議。

1 資料與方法

《中國(guó)藥典》2015年版一部[1]共收載含雄黃的制劑37個(gè)，將每個(gè)制劑標(biāo)準(zhǔn)中雄黃炮制、雄黃鑒別、三氧化二砷限量檢查、雄黃含量測(cè)定、兒童用藥情況及注意6個(gè)項(xiàng)目的內(nèi)容進(jìn)行列表分析；同時(shí)，將《中國(guó)藥典臨床用藥須知》中藥成方制劑卷2010年版[2](以下簡(jiǎn)稱“《臨床用藥須知》”)中相應(yīng)品種的禁忌和雄黃相關(guān)的注意事項(xiàng)也列入表內(nèi)進(jìn)行比較分析，具體情況見表1。

2 結(jié)果

2.1 雄黃的炮制 37個(gè)制劑中雄黃全部經(jīng)水飛法炮制；12號(hào)牛黃清宮丸僅要求雄黃水飛，沒(méi)有水飛后粉末的等級(jí)要求；18號(hào)六應(yīng)丸要求水飛成細(xì)粉，19號(hào)慶余辟瘟丹要求水飛成最細(xì)粉；其余34個(gè)品種均要求水飛成極細(xì)粉。

2.2 雄黃鑒別、三氧化二砷檢查及雄黃含量測(cè)定 37個(gè)品種中，32個(gè)品種有雄黃鑒別(其中29個(gè)品種為顯微鑒別，2個(gè)品種為理化鑒別，1個(gè)品種既有顯微鑒別又有理化鑒別)；11個(gè)品種有三氧化二砷限量檢查；1個(gè)品種有雄黃含量測(cè)定。從表1可以看出，僅1個(gè)品種3個(gè)項(xiàng)目都有。

2.3 《中國(guó)藥典》2015年版一部?jī)和盟幥闆r及注意項(xiàng)下內(nèi)容 通過(guò)藥品名稱、[功能與主治]和[用法與用量]項(xiàng)目可以確定7個(gè)品種為兒科專用品種，13個(gè)品種兒童可用，17個(gè)品種未提及兒童。10個(gè)品種無(wú)注意內(nèi)容，其中包括7個(gè)兒科專用品種，2個(gè)兒童可用品種，1個(gè)未提及兒童品種；27個(gè)品種有注意內(nèi)容，其中24個(gè)品種有關(guān)于孕婦的用藥提示(孕婦禁用12個(gè)品種、孕婦忌服5個(gè)品種、孕婦禁服3個(gè)品種及孕婦慎用4個(gè)品種)，另3個(gè)品種無(wú)孕婦用藥提示。37個(gè)品種均無(wú)哺乳期婦女用藥提示。

表1 《中國(guó)藥典》2015年版一部收載含雄黃制劑標(biāo)準(zhǔn)中相關(guān)項(xiàng)目情況

續(xù)表

2.4 《臨床用藥須知》收載的禁忌和雄黃相關(guān)的注意事項(xiàng) 10個(gè)品種未被收載入《臨床用藥須知》，其中8個(gè)品種《中國(guó)藥典》2010年版一部已收載，2個(gè)品種是《中國(guó)藥典》2015年版一部新增品種。27個(gè)品種已收載入《臨床用藥須知》，其中禁忌尚不明確的有6個(gè)品種，孕婦禁用的有20個(gè)品種，另6號(hào)牙痛一粒丸明確孕婦和哺乳期婦女禁用。20個(gè)品種已明確提示雄黃的注意事項(xiàng)；35號(hào)和37號(hào)2個(gè)品種雖未提及雄黃，但明確含有毒藥物或重金屬藥物；7號(hào)、28號(hào)和34號(hào)提示不宜久用等；27號(hào)和32號(hào)2個(gè)品種未明確提示雄黃相關(guān)的注意事項(xiàng)。

2.5 《中國(guó)藥典》2015年版一部與《臨床用藥須知》收載的有關(guān)孕婦用藥禁忌的比較 6號(hào)牙痛一粒丸、18號(hào)六應(yīng)丸、26號(hào)局方至寶散在《中國(guó)藥典》2015年版一部注意項(xiàng)下沒(méi)有關(guān)于孕婦的用藥提示，而在《臨床用藥須知》相應(yīng)品種禁忌項(xiàng)下明確為孕婦禁用。11號(hào)牛黃清心丸(局方)、20號(hào)安宮牛黃丸、21號(hào)安宮牛黃散、33號(hào)速效牛黃丸4個(gè)品種在《中國(guó)藥典》2015年版一部中注意項(xiàng)下為孕婦慎用，而在《臨床用藥須知》中11號(hào)牛黃清心丸(局方)、20號(hào)安宮牛黃丸、21號(hào)安宮牛黃散3個(gè)品種禁忌項(xiàng)下明確為孕婦禁用；33號(hào)速效牛黃丸未被收載入《臨床用藥須知》。

3 討論及建議

3.1 建議完善雄黃的炮制 《國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)(中藥)研究制定技術(shù)要求》各論中藥成方制劑中規(guī)定：標(biāo)準(zhǔn)中的“制法”項(xiàng)作為一個(gè)法定的公共標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)同品種要有其普適性，應(yīng)按實(shí)際生產(chǎn)情況簡(jiǎn)要表述工藝流程中的主要步驟[3]?！秶?guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)(中藥)正文各論編寫細(xì)則》第三部分中藥制劑標(biāo)準(zhǔn)編寫細(xì)則中規(guī)定：制法項(xiàng)應(yīng)如實(shí)概括藥品規(guī)模化生產(chǎn)的關(guān)鍵工藝過(guò)程；并舉例說(shuō)明了書寫格式[3]。按照該要求，建議12號(hào)牛黃清宮丸在標(biāo)準(zhǔn)中應(yīng)明確水飛炮制后的粉末等級(jí)。

生雄黃與雄黃粉為雄黃的不同炮制品種，解毒殺蟲、燥濕祛痰、截瘧等作用相似，雄黃粉為經(jīng)炮制水飛而成的極細(xì)粉，可除雜質(zhì)，降低毒性，便于內(nèi)服、外用[4]。18號(hào)六應(yīng)丸中雄黃水飛成細(xì)粉，19號(hào)慶余辟瘟丹中雄黃水飛成最細(xì)粉，應(yīng)考察其在毒性與療效上與極細(xì)粉是否存在差異，是否有必要水飛成極細(xì)粉，以進(jìn)一步降低毒性。

3.2 建議完善質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中雄黃鑒別、三氧化二砷檢查及雄黃含量測(cè)定 雄黃主要成分是As2S2，并含有少量三氧化二砷(As2O3)；As2S2在加熱時(shí)也可轉(zhuǎn)化為As2O3；As2O3即為構(gòu)成砒霜的主要成分，是雄黃主藥的毒性成分[4]?！秶?guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)(中藥)研究制定技術(shù)要求》各論中藥成方制劑中規(guī)定含有毒性藥材的制劑，原則上應(yīng)制定有關(guān)毒性成分的檢查項(xiàng)目，以確保用藥安全；含雄黃、朱砂的制劑應(yīng)采用專屬性的方法對(duì)可溶性砷、汞進(jìn)行檢查并制定限度[3]。含量測(cè)定項(xiàng)目測(cè)定成分的選定應(yīng)以臨床功效為導(dǎo)向，首選制劑處方中君藥、臣藥的主要藥效作用的活性成分、類別成分或組分，貴細(xì)藥及毒性藥材中的有效成分、有毒成分進(jìn)行含量測(cè)定[3]?！秶?guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)(中藥)正文各論編寫細(xì)則》第三部分中藥制劑標(biāo)準(zhǔn)編寫細(xì)則中規(guī)定毒性成分的限量檢查應(yīng)在標(biāo)準(zhǔn)中單列檢查項(xiàng)[3]。檢測(cè)指標(biāo)為毒性藥中的成分，其含量限度均須規(guī)定被測(cè)成分的限量范圍[3]。24號(hào)克痢痧膠囊的含量測(cè)定規(guī)定為：“本品每粒含雄黃以As2S2計(jì)，應(yīng)為6.3～10.8 mg”，符合該要求。按照該要求，建議26個(gè)無(wú)As2O3限量檢查的品種及36個(gè)無(wú)雄黃含量測(cè)定的品種，應(yīng)依據(jù)處方量的大小、用法用量等因素，經(jīng)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估確定是否需增加該兩項(xiàng)，同時(shí)制定雄黃含量測(cè)定項(xiàng)目時(shí)，應(yīng)規(guī)定雄黃的限量范圍。對(duì)于無(wú)雄黃鑒別的5個(gè)品種，應(yīng)考慮是否需增加其顯微鑒別或理化鑒別。

3.3 建議明確兒童用藥情況及完善注意項(xiàng)下內(nèi)容 《國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)(中藥)正文各論編寫細(xì)則》第三部分中藥制劑標(biāo)準(zhǔn)編寫細(xì)則對(duì)注意的書寫要求包括藥物的不良反應(yīng)、用藥禁忌和注意事項(xiàng)3個(gè)方面的內(nèi)容。不良反應(yīng)指在常規(guī)劑量下出現(xiàn)的與治療無(wú)關(guān)的副作用、毒性和過(guò)敏反應(yīng)；用藥禁忌系指忌用和禁用該藥品的人群和疾病情況；注意事項(xiàng)系指用藥時(shí)必須注意的問(wèn)題，如飲食禁忌等[3]。建議《中國(guó)藥典》按照該要求補(bǔ)充完善注意項(xiàng)目的內(nèi)容，同時(shí)應(yīng)特別關(guān)注特殊人群的用藥注意。

在[功能與主治]和[用法與用量]項(xiàng)目中均未提及兒童的藥物兒童是否可用，建議在凡例中統(tǒng)一說(shuō)明。關(guān)于孕婦“禁用”、“忌服”和“禁服”，建議統(tǒng)一說(shuō)法或在凡例中明確其定義。

3.4 建議完善《臨床用藥須知》收載的禁忌和有關(guān)雄黃的注意事項(xiàng) 《臨床用藥須知》(中藥卷成方制劑)編寫細(xì)則中規(guī)定：注意事項(xiàng)根據(jù)中藥理論和用藥禁忌要求，分別從證候禁忌、配伍禁忌、妊娠禁忌、飲食禁忌、特殊人群(老年人、兒童、過(guò)敏體質(zhì))的使用禁忌及毒副作用來(lái)分項(xiàng)說(shuō)明[4]。其中特殊人群禁忌應(yīng)明確哺乳期、老年人、兒童、過(guò)敏體質(zhì)者使用的注意事項(xiàng)；毒副作用應(yīng)明確處方中是否配伍有毒及重金屬元素的藥物，如馬兜鈴酸、番木鱉堿及朱砂、雄黃等藥物[3]。

《臨床用藥須知》中[禁忌]和[注意事項(xiàng)]內(nèi)容較全，但有7個(gè)品種未按要求明確提及雄黃，27個(gè)品種中僅1個(gè)品種明確哺乳期婦女禁用，其他品種均無(wú)哺乳期婦女的用藥提示，建議進(jìn)一步完善明確；同時(shí)建議《臨床用藥須知》再版時(shí)，將《中國(guó)藥典》相應(yīng)品種全部收載。

3.5 《中國(guó)藥典》與《臨床用藥須知》收載的有關(guān)孕婦用藥禁忌應(yīng)一致 《中國(guó)藥典》2015年版一部雄黃項(xiàng)下[注意]規(guī)定內(nèi)服宜慎；不可久用；孕婦禁用[1]。那么，是否含雄黃的制劑孕婦都要禁用，建議明確說(shuō)明。

《中國(guó)藥典》是國(guó)家為保證人民用藥安全有效、質(zhì)量可控而制定的技術(shù)規(guī)范，是我國(guó)藥品生產(chǎn)、經(jīng)營(yíng)、使用以及檢驗(yàn)和監(jiān)督管理所共同遵循的法定依據(jù)[5]；《臨床用藥須知》是《中國(guó)藥典》配套叢書之一。建議二者內(nèi)容應(yīng)一致；同時(shí)建議在《中國(guó)藥典》凡例或《臨床用藥須知》中明確禁用、慎用的定義，以指導(dǎo)臨床用藥。

[1] 國(guó)家藥典委員會(huì).中華人民共和國(guó)藥典(一部)[S].北京:中國(guó)醫(yī)藥科技出版社,2015:336-337.

[2] 國(guó)家藥典委員會(huì).《中國(guó)藥典臨床用藥須知》中藥成方制劑卷[S].北京:中國(guó)醫(yī)藥科技出版社,2011.

[3] 國(guó)家藥典委員會(huì).國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)工作手冊(cè)[S].第4版.北京:中國(guó)醫(yī)藥科技出版社,2013:15-17,53,66-67,79,82,463-464.

[4] 國(guó)家藥典委員會(huì).《中國(guó)藥典臨床用藥須知》中藥飲片卷[S].北京:中國(guó)醫(yī)藥科技出版社,2010:1211-1213.

[5] 張偉,蘭奮,洪小栩.2015年版《中國(guó)藥典》編制概況[J].中國(guó)藥品標(biāo)準(zhǔn),2015,16(5):323.

SuggestiononstandardforpreparationscontainingrealgarinChinesePharmacopoeia(2015editionVolumeⅠ)

JIA Chao，LI Jing-hui，ZHU Lin

(Liaoning Benxi Institute for Drug Control，Benxi 117000，China)

ObjectiveTo improve the standard for preparations containing realgar in Chinese Pharmacopoeia (2015 edition Volume Ⅰ).MethodsThe seleted items of realgar-containing preparation standard in Chinese Pharmacopoeia (2015 edition Volume Ⅰ) were analyzed statistically.ResultsThere were 37 preparations containing realgar in Chinese Pharmacopoeia (2015 edition Volume Ⅰ).There were some problems in the quality standard text,including processing and identification of realgar,limit test of arsenic trioxide,determination of realgar content and attention items.ConclusionSuggestions on improvement of standard of preparations containing realgar.

Chinese Pharmacopoeia；Realgar；Preparation

2017-02-06

遼寧省本溪市藥品檢驗(yàn)所，遼寧 本溪 117000

10.14053/j.cnki.ppcr.201710031