李旭丹 林鐵強(qiáng)

廣東省普寧市康美醫(yī)院內(nèi)三科，廣東普寧 515300

雷替曲塞聯(lián)合奧沙利鉑方案二線治療晚期結(jié)直腸癌的有效性和安全性分析

李旭丹 林鐵強(qiáng)

廣東省普寧市康美醫(yī)院內(nèi)三科，廣東普寧 515300

目的探索分析針對(duì)晚期結(jié)直腸癌患者以雷替曲塞聯(lián)合奧沙利鉑方案進(jìn)行二線治療的有效性以及安全性。方法將我院2015年1月～2016年12月期間收治的晚期結(jié)直腸癌患者64例作為研究對(duì)象并隨機(jī)分組，對(duì)照組32例均實(shí)施常規(guī)5-Fu以及甲酰四氫葉酸鈣聯(lián)合奧沙利鉑化療，研究組32例均接受雷替曲塞聯(lián)合奧沙利鉑化療。將兩組患者的臨床療效以及安全性情況進(jìn)行對(duì)比。結(jié)果接受治療后，研究組臨床總有效率為37.50%，顯著高于對(duì)照組的15.63%（P＜0.05）；研究組疾病控制率為81.25%，顯著高于對(duì)照組的56.25%（P＜0.05）。兩組患者高發(fā)毒副反應(yīng)為骨髓抑制，以中性粒細(xì)胞減少以及血小板減少為主，兩組發(fā)生率相對(duì)接近（P＞0.05）；研究組轉(zhuǎn)氨酶升高發(fā)生率為21.88%，顯著低于對(duì)照組的46.88%（P＜0.05）；研究組嘔吐腹瀉發(fā)生率為31.25%，顯著低于對(duì)照組的56.25%（P＜0.05）。研究組平均疾病進(jìn)展時(shí)間及患者平均生存期均略長于對(duì)照組（P＞0.05）；研究組1年生存率為68.75%，顯著高于對(duì)照組的43.75%（P＜0.05）。結(jié)論針對(duì)晚期結(jié)直腸癌患者以雷替曲塞聯(lián)合奧沙利鉑方案進(jìn)行二線治療，臨床效果顯著，安全性高，具有推廣應(yīng)用價(jià)值。

雷替曲塞；奧沙利鉑；結(jié)直腸癌；二線化療；有效性；安全性

近年來，由于多種原因的交互作用，導(dǎo)致結(jié)直腸癌具有較高的發(fā)病率，嚴(yán)重影響患者健康以及生命安全[1-2]。該病屬于我國發(fā)病率較高的癌癥類型，僅次于肺癌和胃癌[3]。常規(guī)臨床實(shí)踐中，針對(duì)接受手術(shù)治療患者實(shí)施一線化療。盡管可以取得一定的效果，但部分患者治療后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移[4]。針對(duì)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移晚期患者而言，積極實(shí)施針對(duì)性的二線化療，可以有效提升患者的生活質(zhì)量，同時(shí)還可以有效延長患者的生存期[5]。目前針對(duì)該類患者所開展的標(biāo)準(zhǔn)化療方案方面，5-Fu屬于最基本化療藥物，雖然可以產(chǎn)生一定的效果，但該藥容易使患者產(chǎn)生耐藥性，而一旦發(fā)生5-Fu耐藥后，則難以實(shí)施有效的繼續(xù)化療[6]。我院積極探索新的二線化療方法，探索分析針對(duì)晚期結(jié)直腸癌患者以雷替曲塞聯(lián)合奧沙利鉑方案進(jìn)行二線治療的有效性以及安全性，取得了一定的經(jīng)驗(yàn)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究所納入患者均為我院2015年1月～2016年12月期間收治的晚期結(jié)直腸癌患者，共計(jì)64例，其中男38例﹑女26例；年齡36～75歲，平均（50.3±8.5）歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：具有明顯的結(jié)直腸癌相關(guān)臨床癥狀并經(jīng)病理學(xué)檢查確診為晚期結(jié)直腸癌；均曾經(jīng)實(shí)施5-Fu﹑甲酰四氫葉酸鈣聯(lián)合伊立替康方案一線治療，其效果均為失敗。排除標(biāo)準(zhǔn)：并發(fā)全身化療禁忌證患者；合并其他惡性腫瘤病患者。ECOG評(píng)分情況中，含0分患者26例﹑1分患者27例﹑2分患者11例。在原發(fā)腫瘤疾病類型方面，含結(jié)腸癌患者44例﹑直腸癌患者20例，其病理類型均屬于腺癌?；颊呔植繌?fù)發(fā)15例，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移49例。本研究經(jīng)相關(guān)醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者均知情同意納入本研究。隨機(jī)分組，各32例。研究組男18例﹑女14例；年齡36～74歲，平均（50.6±7.5）歲。ECOG0分患者13例﹑1分患者14例﹑2分患者5例。結(jié)腸癌患者21例﹑直腸癌患者11例。局部復(fù)發(fā)8例，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移24例。對(duì)照組男20例﹑女12例；年齡38～75歲，平均（49.5±8.6）歲。ECOG0分患者13例﹑1分患者13例﹑2分患者6例。結(jié)腸癌患者23例﹑直腸癌患者9例。局部復(fù)發(fā)7例，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移25例。兩組患者上述相關(guān)方面一般資料數(shù)據(jù)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

1.2 治療方法

對(duì)照組[7]：均接受常規(guī)方式的5-Fu﹑甲酰四氫葉酸鈣聯(lián)合奧沙利鉑化療。奧沙利鉑（浙江海正藥業(yè)股份有限公司，H20093811）劑量為130mg每平方米體表面積，靜脈滴注，每日1次；甲酰四氫葉酸鈣（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，H32022391）劑量為200mg每平方米體表面積，靜脈滴注，每日1次；5-Fu（亞寶藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，H20057995）劑量為375mg每平方米體表面積，靜脈滴注，每日1次。

研究組[8]：均接受雷替曲塞聯(lián)合奧沙利鉑化療。雷替曲塞（南京正大天晴制藥有限公司，H20090325）劑量為3mg每平方米體表面積，靜脈滴注，每日1次；奧沙利鉑（浙江海正藥業(yè)股份有限公司，H20093811）劑量130mg每平方米體表面積，靜脈滴注，每日1次。上述二種化療方案，均以持續(xù)治療3周為1周期。所有研究對(duì)象在實(shí)施上述化療方案過程中，均常規(guī)接受護(hù)胃﹑保肝以及預(yù)防嘔吐等相關(guān)性處理。

1.3 觀察指標(biāo)[9-10]

（1）臨床療效：患者接受2周期治療后進(jìn)行療效評(píng)價(jià)，參照RECIST1.0標(biāo)準(zhǔn)，含完全緩解﹑部分緩解﹑病情穩(wěn)定﹑治療無效4種情況。前二者所占比例之和計(jì)入有效率，前三者所占比例之和計(jì)入疾病控制率。（2）毒副反應(yīng)情況。（3）平均疾病進(jìn)展時(shí)間﹑平均生存期﹑1年生存率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理[11]

應(yīng)用SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。結(jié)果以率（%）及（）表示，比較采用χ2或t檢驗(yàn)，P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者近期臨床療效情況比較

接受治療后，研究組臨床總有效率為37.50%，顯著高于對(duì)照組的15.63%（P＜0.05）；研究組疾病控制率為81.25%，顯著高于對(duì)照組的56.25%（P＜0.05）。見表1。

2.2 兩組患者毒副反應(yīng)情況比較

兩組患者高發(fā)毒副反應(yīng)為骨髓抑制，以中性粒細(xì)胞減少以及血小板減少為主，兩組發(fā)生率相對(duì)接近（P＞0.05）；研究組轉(zhuǎn)氨酶升高發(fā)生率為21.88%，顯著低于對(duì)照組的46.88%（P＜0.05）；研究組嘔吐腹瀉發(fā)生率為31.25%，顯著低于對(duì)照組的56.25%（P＜0.05）。見表2。

表1 兩組患者近期臨床療效情況比較[n（%）]

表2 兩組患者毒副反應(yīng)情況比較[n（%）]

2.3 兩組患者平均疾病進(jìn)展時(shí)間、平均生存期及1年生存率情況比較

研究組平均疾病進(jìn)展時(shí)間及患者平均生存期均略長于對(duì)照組（P＞0.05）；研究組1年生存率為68.75%，顯著高于對(duì)照組的43.75%（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組患者平均疾病進(jìn)展時(shí)間、平均生存期及1年生存率情況比較（ ± s）

表3 兩組患者平均疾病進(jìn)展時(shí)間、平均生存期及1年生存率情況比較（ ± s）

組別 n 疾病進(jìn)展時(shí)間（月）1年生存[n（%）]研究組 32 6.86±3.25 11.53±4.53 22（68.75）對(duì)照組 32 5.55±3.48 10.24±4.25 14（43.75）t/χ2 1.56 1.18 4.06 P＞0.05 ＞0.05 ＜0.05生存期（月）

3 討論

臨床實(shí)踐認(rèn)為，晚期結(jié)直腸癌的化療有效率不高。目前條件下，隨著醫(yī)療技術(shù)的不斷提升，針對(duì)結(jié)直腸癌患者所開展的相關(guān)性治療已經(jīng)逐漸趨于標(biāo)準(zhǔn)化，一般是實(shí)施根治性手術(shù)并聯(lián)合實(shí)施術(shù)后標(biāo)準(zhǔn)化療[12]。目前指南以及共識(shí)建議晚期結(jié)直腸癌一線化療首選FOLFOX或FOLFIRI聯(lián)合生物靶向藥物治療，但生物靶向藥物具有一定的適應(yīng)證，加之其價(jià)格相對(duì)昂貴，無法得到普及使用。且部分患者在實(shí)施上述治療后，還是具有一定的復(fù)發(fā)率和轉(zhuǎn)移率，嚴(yán)重影響其預(yù)后。針對(duì)部分難以實(shí)施手術(shù)治療的患者而言，靶向治療以及二線化療已經(jīng)成為主要治療手段[13]。雷替曲塞屬于一類一種喹唑啉葉酸鹽類似物，其經(jīng)抑制胸腺嘧啶合成酶進(jìn)而產(chǎn)生抗癌效果。該要為細(xì)胞毒藥物，其可以通過還原型葉酸甲胺蝶琳細(xì)胞膜載體被細(xì)胞主動(dòng)攝取，在順利進(jìn)入細(xì)胞后，可以快速而完全地被葉酸基聚谷氨酸合成酶代謝為多聚谷氨酸類化合物。雷替曲塞在患者體內(nèi)，能夠形成較高的組織血漿藥物濃度比，可以在細(xì)胞內(nèi)停留較長時(shí)間，進(jìn)而有效延長細(xì)胞毒作用時(shí)間[14]。同5-Fu相比，雷替曲塞的針對(duì)性更強(qiáng)，既存在較為明顯的細(xì)胞毒活性，又毒副反應(yīng)低[15]。奧沙利鉑屬于一類新型治療藥物，起可以使DNA產(chǎn)生雙鏈斷裂，形成相應(yīng)的鏈間以及鏈內(nèi)的相應(yīng)交聯(lián)，進(jìn)而使DNA復(fù)制受到一定抑制。雷替曲塞與奧沙利鉑兩種藥物不存在相同的毒副反應(yīng)以及抗癌機(jī)制，所以也不會(huì)產(chǎn)生交叉的耐藥的作用效果。大量的臨床研究結(jié)果顯示，雷替曲塞聯(lián)合奧沙利鉑治療晚期結(jié)直腸癌，可以產(chǎn)生顯著的臨床療效，二者可實(shí)現(xiàn)協(xié)同增效的作用。

本研究中，對(duì)照組均接受常規(guī)方式的5-Fu﹑甲酰四氫葉酸鈣聯(lián)合奧沙利鉑化療，研究組均接受雷替曲塞聯(lián)合奧沙利鉑化療。接受治療后，研究組臨床總有效率顯著性高于對(duì)照組；研究組疾病控制率顯著性高于對(duì)照組。這證明了針對(duì)患者實(shí)施雷替曲塞聯(lián)合奧沙利鉑方案化療的有效性和科學(xué)性。兩組患者高發(fā)毒副反應(yīng)為骨髓抑制，以中性粒細(xì)胞減少以及血小板減少為主，兩組發(fā)生率相對(duì)接近；研究組轉(zhuǎn)氨酶升高發(fā)生率顯著性低于對(duì)照組；研究組嘔吐腹瀉發(fā)生率顯著性低于對(duì)照組。這表明，針對(duì)化療所造成的胃腸道反應(yīng)方面以及預(yù)防肝臟損傷方面，雷替曲塞存在著明顯的優(yōu)勢。研究組平均疾病進(jìn)展時(shí)間及患者平均生存期均略長于對(duì)照組（P＞0.05）；研究組1年生存率為顯著性高于對(duì)照組。這證明雷替曲塞聯(lián)合奧沙利鉑化療可言有效改善患者預(yù)后。因此，針對(duì)晚期結(jié)直腸癌患者予以雷替曲塞聯(lián)合奧沙利鉑方案化療，可以有效改善患者的有效率﹑疾病控制率以及無疾病進(jìn)展生存期。值得推廣應(yīng)用。

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Efficacy and safety of second-line chemotherapy with pemetrexed and oxaliplatin in patients with advanced colorectal cancer

LI Xudan LIN Tieqiang
Department of Internal Medicine, Kanmei Hospital of Puning City, Puning 515300, China

ObjectiveTo investigate the efficacy and safety of second-line chemotherapy with pemetrexed and oxaliplatin in patients with advanced colorectal cancer.Methods64 patients with advanced colorectal cancer who were treated in our hospital from January 2015 to December 2016 were selected as the research object and were randomly divided into two groups, 32 patients in the control group were treated with routine methods of 5-Fu,leucovorin and oxaliplatin chemotherapy, 32 patients of the study group were treated with pemetrexed combined with oxaliplatin chemotherapy. The clinical efficacy and safety of the two groups were compared.ResultsAfter treatment, the total effective rate of the study group was 18.75%, which was significantly higher than 15.63% of the control group(P＜0.05). The disease control rate of the study group was 62.50%, which was significantly higher than 56.25% of the control group(P＜0.05). Two groups of patients with high incidence of adverse reactions were bone marrow suppression, neutrophil and thrombocytopenia were the main, the incidence of two groups was relatively close(P＞0.05). The incidence of transaminase elevation in the study group was 21.88%, which was significantly lower than 46.88% in the control group(P＜0.05). The incidence of vomiting and diarrhea in the study group was 31.25%,which was significantly lower than 56.25% of the control group(P＜0.05).The average disease progression time and the average survival time of the study group were slightly longer than those of the control group (P＞0.05). the 1 year survival rate of the study group was 68.75%, which was slightly higher than 43.75% of the control group(P＜0.05).ConclusionFor the patients with advanced colorectal cancer, the second-line therapy with the combination of pemetrexed and oxaliplatin has significant clinical effect, high safety, and is worthy of popularization and application.

Pemetrexed; Oxaliplatin; Colorectal cancer; Second-line chemotherapy; Efficacy; Safety

R735.3

A

2095-0616（2017）19-246-04

2017-05-19）