關 媛，高燕玲，李貴慶

225000 江蘇省揚州市第一人民醫(yī)院內(nèi)分泌科

·論著·

唑來膦酸注射液治療高齡老年性骨質(zhì)疏松的藥物不良反應發(fā)生情況研究

關 媛*，高燕玲，李貴慶

225000 江蘇省揚州市第一人民醫(yī)院內(nèi)分泌科

目的了解唑來膦酸注射液治療高齡老年性骨質(zhì)疏松的藥物不良反應發(fā)生情況，并探討高齡與藥物不良反應發(fā)生的相關性。方法選取2011年3月—2016年7月在揚州市第一人民醫(yī)院就診的老年性骨質(zhì)疏松患者45例，根據(jù)年齡分為老年組(年齡60～74歲，n=26)和高齡組(年齡75～88歲，n=19)。收集并比較兩組患者的基線資料和藥物不良反應發(fā)生情況，采用偏相關分析探討高齡與藥物不良反應發(fā)生的相關性。結果兩組患者性別、BMI、骨鈣素、鈣離子、磷離子、堿性磷酸酶(ALP)、甲狀旁腺激素(PTH)、25-羥維生素D〔25-(OH)D〕、腰椎L1-4和股骨頸骨密度、骨吸收抑制劑使用率及合并高血壓、糖尿病、心臟病發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。高齡組患者藥物不良反應發(fā)生率低于老年組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。是否發(fā)生藥物不良反應患者的年齡、骨吸收抑制劑使用率比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；控制骨吸收抑制劑使用情況因素后，高齡與藥物不良反應發(fā)生呈負相關(P<0.05)。結論唑來膦酸注射液治療75歲及以上高齡老年性骨質(zhì)疏松患者的急性期不良反應發(fā)生率低于75歲以下患者，高齡與不良反應發(fā)生呈負相關。

骨質(zhì)疏松；唑來膦酸；藥物毒性；高齡

關媛，高燕玲，李貴慶.唑來膦酸注射液治療高齡老年性骨質(zhì)疏松的藥物不良反應發(fā)生情況研究[J].中國全科醫(yī)學，2017，20(28)：3522-3526.[www.chinagp.net]

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骨質(zhì)疏松是一種因骨量低下和骨微結構損壞導致的以骨脆性增加、易發(fā)生骨折為特征的全身性骨病[1]。隨著人口平均壽命的增長，老年性骨質(zhì)疏松的發(fā)病率逐年增加，髖部或脊柱骨折是其嚴重并發(fā)癥，嚴重影響了老年人的生活質(zhì)量和壽命[1]。治療老年性骨質(zhì)疏松的藥物包括鈣劑、維生素D制劑、降鈣素、二膦酸鹽、甲狀旁腺激素(PTH)及鍶鹽等。其中，二膦酸鹽可以明顯提高老年性骨質(zhì)疏松患者的骨密度，降低髖部、脊柱及其他部位的骨折風險[2]；但隨著其在臨床上的廣泛應用，不良反應報道也逐漸增多。2005、2007、2010年，美國食品藥品管理局(FDA)分別發(fā)布了二膦酸鹽可增加下頜骨壞死、心房顫動、非典型股骨骨折風險的建議指南，臨床上對該藥不良反應的擔心導致其使用率明顯下降[3]。唑來膦酸是第三代二膦酸鹽制劑，每年使用1次，可大大提高患者依從性[4]。本研究旨在了解唑來膦酸注射液治療老年性骨質(zhì)疏松的藥物不良反應發(fā)生情況，并探討高齡與不良反應發(fā)生的相關性，從而為唑來膦酸治療老年性骨質(zhì)疏松的耐受性和安全性研究提供參考。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2011年3月—2016年7月在揚州市第一人民醫(yī)院就診的老年性骨質(zhì)疏松患者45例。納入標準：(1)符合1998年和2004年WHO發(fā)布的骨質(zhì)疏松癥診斷標準，經(jīng)雙能X線測定骨密度，低于同性別、同種族健康成年人骨峰值的2.5個及以上標準差[1]；(2)年齡>60歲[1]；(3)就診期間接受唑來膦酸注射液治療；(4)自愿參加本研究，并簽署知情同意書。排除標準：(1)非老年性骨質(zhì)疏松，如繼發(fā)性骨質(zhì)疏松、絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松；(2)伴有嚴重心肺疾病、肝腎功能異常，不能耐受本研究治療方法；(3)肌酐清除率≤35 ml/min，存在唑來膦酸注射液使用禁忌證；(4)近6個月內(nèi)接受過二膦酸鹽類抗骨質(zhì)疏松藥物治療。

1.2 研究方法 根據(jù)2014年國際年齡標準的年齡劃分方法[5]，將納入患者分為老年組(年齡60～74歲，n=26)和高齡組(年齡75～88歲，n=19)。收集并比較兩組患者的基線資料(包括性別、年齡、BMI、合并癥、骨吸收抑制劑使用情況、實驗室檢查結果)和不良反應發(fā)生情況，分析高齡與不良反應發(fā)生的相關性。

1.2.1 治療方法 兩組患者均服用鈣爾奇D 600 mg/次、2次/d，阿法骨化醇或骨化三醇0.5 μg/次、1次/d。治療10 d左右，靜脈滴注唑來膦酸注射液(諾華制藥有限公司，生產(chǎn)批號：S0211，規(guī)格：5 mg/100 ml)，滴注時間≥15 min，用藥前采用500 ml 0.9%氯化鈉注射液靜滴水化，用藥后囑患者多飲水(>2 000 ml/d)。如出現(xiàn)發(fā)熱、肌痛，則采用復方對乙酰氨基酚對癥治療；部分疼痛較嚴重患者，在采用唑來膦酸注射液治療前皮下注射降鈣素(密鈣息)50 μg/次、1次/2 d。

1.2.2 實驗室檢查 (1)治療前采用美國GE公司Lunar Prodigy Advance PA+300164型雙能X線骨密度儀檢測腰椎L1-4、股骨頸的骨密度。(2)采用雅培C-16000生化儀，檢測鈣離子、磷離子(比色法，羅氏試劑盒)及堿性磷酸酶(ALP)(NPP底物-AMP緩沖液法，中生北控生物科技有限公司試劑盒)；采用羅氏170化學發(fā)光儀，檢測骨鈣素(電化學發(fā)光法，羅氏試劑盒)；采用貝克曼UniCel DxI800免疫發(fā)光儀，檢測PTH(化學發(fā)光法，貝克曼試劑盒)；采用MAGLUMI4000+全自動化學發(fā)光免疫分析儀，檢測25-羥維生素D〔25-(OH)D〕(化學發(fā)光法，深圳新產(chǎn)業(yè)試劑盒)。

1.2.3 藥物不良反應評價 (1)觀察并記錄兩組患者用藥后3 d內(nèi)的急性不良反應發(fā)生情況,包括發(fā)熱、骨痛、胸痛、頭昏、心房顫動等；(2)出院1個月后，采用電話隨訪方式記錄患者的下頜骨壞死、非典型股骨骨折情況。

2 結果

2.1 兩組患者基線資料比較 老年組患者年齡為60～74歲，平均年齡(69.3±3.8)歲；高齡組患者年齡為75～88歲，平均年齡(81.4±4.3)歲。兩組患者性別、BMI、骨鈣素、鈣離子、磷離子、ALP、PTH、25-(OH)D、L1-4和股骨頸骨密度、骨吸收抑制劑使用率及合并高血壓、糖尿病、心臟病發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05，見表1)。

2.2 兩組患者藥物不良反應發(fā)生率比較 兩組患者均無明顯腎功能損害、下頜骨壞死、非典型股骨骨折等嚴重不良反應發(fā)生。老年組患者的藥物不良反應發(fā)生率為61.5%(16/26)，高齡組患者的藥物不良反應發(fā)生率為31.6%(6/19)。兩組患者藥物不良反應發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=3.943，P=0.047，見表2)。

2.3 是否發(fā)生藥物不良反應患者的基線資料比較 是否發(fā)生藥物不良反應患者的性別、骨鈣素、鈣離子、L1-4和股骨頸骨密度比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；年齡、骨吸收抑制劑使用率比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05，見表3)。

表1 兩組患者基線資料比較

注：a為t值；ALP=堿性磷酸酶，PTH=甲狀旁腺激素，25-(OH)D=25-羥維生素D

表3 是否發(fā)生藥物不良反應患者的基線資料比較

注：a為t值

表2 兩組患者藥物不良反應發(fā)生情況比較(例)

Table2 Comparison of the adverse reactions to zoledronic acid injection between the two groups

組別例數(shù)發(fā)熱骨痛胸痛心房顫動頭昏老年組261110201高齡組19 5 5 010

2.4 高齡與藥物不良反應發(fā)生的相關性分析 控制骨吸收抑制劑使用情況因素后，對年齡和是否發(fā)生藥物不良反應進行偏相關分析。結果顯示，高齡與藥物不良反應發(fā)生呈負相關(r=-0.223，P=0.027)。

3 討論

3.1 唑來膦酸注射液治療高齡老年性骨質(zhì)疏松的療效 二膦酸鹽已經(jīng)成為預防和治療骨質(zhì)疏松的一線藥物，研究表明，二膦酸鹽可以明顯降低骨轉換標志物、增加骨密度、減少骨折風險[6]。目前，二膦酸鹽已經(jīng)被廣泛應用于Paget′s病、腫瘤骨轉移、多發(fā)性骨髓瘤、高鈣血癥、骨質(zhì)疏松等疾病[7]。但口服二膦酸鹽的依從性較差，CRAMER等[8]的研究結果顯示，雖然每周服用二膦酸鹽較每日服用的依從性稍好，患者堅持治療1年的比例從17.9%到78.0%不等，但總體依從性仍欠佳。而唑來膦酸注射液每年使用1次，可大大提高患者的依從性[4]。連續(xù)3年應用唑來膦酸5 mg治療，可明顯提高髖部和椎體骨密度、降低髖部和椎體骨折發(fā)生率[2]。SANDERSON等[9]的meta分析結果顯示，二膦酸鹽預防脆性骨折的效果確切，但沒有證據(jù)表明其在不同性別和年齡患者中的效果存在差異。同時，也有研究結果表明，唑來膦酸注射液治療老年性骨質(zhì)疏松的療效確切[6]。因此，唑來膦酸注射液治療老年性骨質(zhì)疏松的療效是肯定的，對于高齡患者同樣具有良好療效。

3.2 唑來膦酸注射液的藥物不良反應 近年來，F(xiàn)DA多次發(fā)布了二膦酸鹽可以升高患者下頜骨壞死、心房顫動及非典型股骨骨折的發(fā)生風險[3]。但國外的一項meta分析結果顯示，唑來膦酸在治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松患者中，無明顯嚴重不良事件發(fā)生，患者具有良好的耐受性[10]。本研究中，患者出現(xiàn)發(fā)熱、骨痛、胸痛、頭暈等常見藥物不良反應，多發(fā)生在用藥后3 d內(nèi)，為自限性，可通過應用非甾體抗炎藥緩解，且高齡組患者的藥物不良反應發(fā)生率低于老年組。未發(fā)現(xiàn)腎功能損害、下頜骨壞死、非典型股骨骨折等嚴重藥物不良反應，僅1例患者用藥后發(fā)生心房顫動，為老年組患者，該例患者既往有陣發(fā)性心房顫動病史，經(jīng)美托洛爾對癥治療后恢復竇性心律。

3.2.1 發(fā)熱 發(fā)熱是唑來膦酸的主要藥物不良反應，KOTIAN等[11]研究發(fā)現(xiàn)，在應用唑來膦酸注射液治療的女性骨質(zhì)疏松患者中，發(fā)熱的發(fā)生率達到78%，一般集中在用藥后16～72 h發(fā)生?？紤]與體內(nèi)的某些炎性遞質(zhì)，如腫瘤壞死因子α(TNF-α)、白介素(IL-6)的釋放有關[12]。唑來膦酸注射液引起的急性不良反應在非日本的亞洲人群中更常見，多發(fā)于年輕、未使用非甾體抗炎藥的患者，而在吸煙、合并糖尿病、既往應用過二膦酸鹽藥物、拉丁美洲人群中相對較少[13]。本研究中，高齡組患者的發(fā)熱例數(shù)相對較少，與上述研究結果相符。

3.2.2 腎損傷 二膦酸鹽可能會導致腎損傷發(fā)生，其發(fā)病機制為腎前性氮質(zhì)血癥和藥物導致的急性腎小管壞死[14]。既往有腎臟病病史、高齡、應用其他腎毒性藥物(尤其是利尿劑)的患者是二膦酸鹽導致腎損害的高危人群，而治療前后的大量水化會明顯降低腎臟損害的發(fā)生率[15]。同時，靜脈輸注速度過快也是導致腎損害的原因之一[16]。研究表明，對于肌酐清除率>35 ml/min的患者，唑來膦酸注射液引起的腎損害發(fā)生率較低[17]；但也有研究證明，唑來膦酸注射液與安慰劑在腎毒性方面無差異[18]。本研究中并無發(fā)生腎損害的病例，這可能與應用唑來膦酸注射液治療前后的水化、減慢輸液速度及用藥前患者的篩選有關。因此，建議在應用唑來膦酸注射液前常規(guī)應用0.9%氯化鈉溶液500 ml，治療后囑患者大量飲水(>2 000 ml/d)，輸注時間>15 min。另外，在應用唑來膦酸注射液治療前，充分評估患者腎功能十分重要，對于肌酐清除率<35 ml/min的患者應避免使用。

3.2.3 下頜骨壞死、心房顫動、非典型股骨骨折 下頜骨壞死是罕見及毀滅性的并發(fā)癥，既往牙周疾病病史、吸煙、飲酒、類固醇激素使用是其發(fā)生的高危因素[19]。二膦酸鹽抑制了破骨細胞的活性，導致下頜骨缺血壞死[20]。目前尚沒有證據(jù)證明二膦酸鹽會增加心血管事件的發(fā)生風險，但有研究顯示其可以小幅度增加患者的心房顫動發(fā)生風險[21]。本研究中的心房顫動患者通過對癥治療后，很快恢復竇性心律。非典型股骨骨折的特點是在缺乏明顯創(chuàng)傷的情況下發(fā)生，位置局限于股骨轉子下方和股骨頸區(qū)域的橫形或斜形非粉碎性骨折，伴有內(nèi)側尖銳凸起[22]。BLACK等[2]的研究發(fā)現(xiàn)，非典型股骨骨折的發(fā)生率較低，約為2.3·萬人-1·年-1。本研究隨訪過程中，未發(fā)現(xiàn)上述罕見藥物不良反應，也未發(fā)現(xiàn)皮膚紅疹、皮膚瘙癢、局部疼痛、低鈣血癥等藥物不良反應。

3.3 高齡與藥物不良反應發(fā)生的相關性 本研究中，高齡組患者的藥物不良反應發(fā)生率明顯低于老年組，未發(fā)現(xiàn)嚴重藥物不良反應。這可能是因為年齡低的患者體內(nèi)有較高水平的γδ T淋巴細胞，而高齡患者的免疫功能偏低[23]。既往研究結果顯示，應用唑來膦酸注射液治療前，應用骨吸收抑制劑、鈣劑、維生素D是唑來膦酸注射液發(fā)生藥物不良反應的保護性因素[24]。在控制了骨吸收抑制劑使用情況這一因素后，進行偏相關分析，結果顯示，高齡與藥物不良反應發(fā)生呈負相關。

綜上所述，唑來膦酸注射液對75歲及以上的高齡老年性骨質(zhì)疏松患者具有良好的安全性和耐受性，且可通過實施保護性措施減少其藥物不良反應的發(fā)生。但本研究也存在一定的局限性，包括樣本量較小、未對合并用藥進行分析、未監(jiān)測肌酐和血鉀等生化指標、未對患者生活質(zhì)量改善情況進行評價、缺乏長期藥物不良反應監(jiān)測等，因此所得結論尚有待進一步研究的證實。

作者貢獻：關媛負責文章的構思與設計、研究的實施與可行性分析、數(shù)據(jù)整理、統(tǒng)計學處理、結果的分析與解釋、論文的撰寫與修訂，對文章整體負責，監(jiān)督管理；高燕玲負責數(shù)據(jù)收集；李貴慶負責英文的修訂、文章的質(zhì)量控制及審校。

本文無利益沖突。

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AdverseReactionstoZoledronicAcidInjectioninChineseEldersAged75orOverwithOsteoporosis

GUANYuan*,GAOYan-ling,LIGui-qing

DepartmentofEndocrinology,YangzhouFirstPeople′sHospital,Yangzhou225000,China

ObjectiveTo investigate the adverse reactions to zoledronic acid injection in Chinese elders with osteoporosis,and based on this,to evaluate the correlation between advanced age(≥75 years) and the occurrence of adverse drug reactions.MethodsForty-five consecutive elderly patients with osteoporosis who were treated with zoledronic acid injection in Yangzhou First People′s Hospital from March 2011 to July 2016 were enrolled and divided into elderly group(aged 60-74 years,n=26) and very elderly group(aged 75-88 years,n=19).The baseline data and information about adverse reactions to zoledronic acid injection of both groups were collected.Partial correlation analysis was performed to find the correlation between advanced age and the incidence of adverse drug reactions.ResultsSex distribution,values of BMI,osteocalcin,calcium ion,phosphorus ion,alkaline phosphatase(ALP),parathyroid hormone(PTH),25-hydroxyvitamin D〔25-(OH)D〕 and bone mineral density of lumbar L1-4 and femoral neck,utilization rate of bone resorption inhibitors,incidence of hypertension,diabetes mellitus and heart disease did not differ significantly between the two groups(P>0.05).Adverse reactions to zoledronic acid injection occurred significantly less in very elderly group than in the elderly group(P<0.05).The age and utilization rate of bone resorption inhibitors differed significantly between patients with adverse reactions to zoledronic acid injection and those without(P<0.05).After adjusting for the use of bone resorption inhibitors,advanced age presented a negative correlation with the incidence of adverse drug reactions(P<0.05).ConclusionPatients aged 75 or over with acute exacerbation of osteoporosis are less likely to have adverse reactions to zoledronic acid injection compared with those less than 75 years old.Advanced age is negatively correlated with the incidence of adverse drug reactions.

Osteoporosis;Zoledronic acid;Drug toxicity;Advanced age

*通信作者：關媛，主治醫(yī)師；E-mail：lgq333gy@163.com

R 681

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2017.28.014

*Correspondingauthor:GUANYuan,Attendingphysician;E-mail:lgq333gy@163.com

2017-05-04；

2017-09-05)

(本文編輯：王鳳微)