胡燕君，李紅磊，孫 海，張 蓉，王 強

·循證醫(yī)學·

利西拉來聯(lián)用口服降糖藥治療2型糖尿病有效性與安全性的Meta分析

胡燕君，李紅磊，孫 海，張 蓉，王 強

目的研究分析利西拉來聯(lián)用口服降糖藥治療2型糖尿病有效性與安全性。方法 檢索Cochrane Library、PubMed、EMBASE、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫、中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫，收集利西拉來聯(lián)用口服降糖藥治療2型糖尿病的隨機對照臨床試驗。按納入標準及排除標準選擇文獻和提取資料，采用RevMan 5.3軟件對糖化血紅蛋白(hemoglobin A1c，HbA1c)、空腹血糖(fasting plasma glucose，F(xiàn)PG)、餐后血糖(postchallenge plasma glucose，PPG)和低血糖癥狀發(fā)生率進行Meta分析。結(jié)果 共納入7項研究，利西拉來組降低HbA1c、FPG、PPG水平的程度大于安慰劑組，差異均有統(tǒng)計學意義[HbA1c:Z＝8.27、P＜0.001，均數(shù)差(mean difference，MD)－0.54，95%可信區(qū)間(confidence intervals，CI)－0.67～－0.41；FPG:Z＝ 8.44、P＜0.001，MD －0.86，95%CI－1.07～－0.66)；PPG:Z＝17.74、P＜0.001，MD －6.49，95%CI－7.21～－5.77]；對于低血糖癥狀的發(fā)生率，各項研究中利西拉來組高于安慰劑組，差異有統(tǒng)計學意義(Z＝2.93、P＝0.003，比值比5.21，95%CI 1.73～15.72)。結(jié)論 利西拉來與口服降糖藥聯(lián)用治療2型糖尿病的療效優(yōu)于安慰劑與口服降糖藥聯(lián)用，但需注意低血糖風險。

利西拉來；2型糖尿病；糖化血紅蛋白；血糖；Meta分析

糖尿病是當前威脅全球人類健康最重要的非傳染性疾病之一，根據(jù)國際糖尿病聯(lián)盟估計，到2030年全球?qū)⒂薪?.5億糖尿病患者[1]。2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)的顯著病理生理學特征為胰島素調(diào)控葡萄糖代謝能力下降，伴隨胰島β細胞功能缺陷導致胰島素分泌減少。T2DM早期可以通過控制飲食和運動等生活方式控制血糖；而隨著病程的進展，胰島β細胞功能逐漸下降，對外源性的血糖控制手段依賴逐漸增大，需要進行藥物干預(yù)[2]。目前，T2DM的藥物干預(yù)主要包括口服降糖藥、胰高血糖素樣肽-1(glucagon-like peptide-1，GLP-1)受體激動劑及胰島素。

GLP-1受體激動劑以葡萄糖濃度依賴的方式增加胰島素分泌，抑制胰高血糖分泌，延緩胃排空，抑制中樞食欲、減少進食量，從而有效降低血糖，并具有顯著降低體重、改善三酰甘油和血壓的作用[3-4]。目前，國內(nèi)上市的GLP-1受體激動劑為艾塞那肽和利拉魯肽，臨床可單獨使用或與其他降糖藥物聯(lián)合使用。利西拉來(lixisenatide)為最新開發(fā)的治療T2DM的GLP-1受體激動劑，多項Ⅲ期臨床研究結(jié)果陸續(xù)報道其可顯著降低糖化血紅蛋白(hemoglobin A1c，HbA1c)，而且較少引起低血糖[5-7]。作者以近幾年開展的隨機對照臨床試驗(randomised controlled trials，RCT)為研究對象，對利西拉來聯(lián)用口服降糖藥治療T2DM有效性與安全性進行系統(tǒng)評價，以期為臨床用藥提供可靠的循證證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 資料

1.1.1 數(shù)據(jù)庫 檢索 Cochrane Library、PubMed、EMBASE、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫、中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫。

1.1.2 檢索期限 2000年1月—2016年10月。

1.1.3 檢索方式 中文檢索詞包括“利西拉來”“糖尿病”“糖化血紅蛋白”“隨機對照臨床試驗”，英文檢索詞包括“l(fā)ixisenatide”“diabetes”“hemoglobin A1c”“randomised controlled trials”，檢索方式包括主題詞檢索和自由詞檢索。

1.1.4 入組標準

1.1.4.1 納入標準 ①試驗類型為RCT；②試驗研究對象為T2DM患者；③試驗組藥物為利西拉來，劑量不限，對照組藥物為安慰劑，2組基線特征均衡；④基礎(chǔ)藥物為口服降糖藥；⑤對試驗前、后受試者HbA1c水平的最小二乘均數(shù)(least square mean，LSM)變化進行報道。

1.1.4.2 排除標準 ①非RCT、個案報道、動物實驗、細胞學實驗；②研究對象未限定為T2DM患者；③基礎(chǔ)藥物為胰島素或胰島素聯(lián)用口服降糖藥；④重復(fù)發(fā)表或數(shù)據(jù)不詳?shù)奈墨I。

1.2 方法

1.2.1 觀察指標 本研究有效性指標包括HbA1c、空腹血糖(fasting plasma glucose，F(xiàn)PG)和2 h餐后血糖(postprandial glucose，PPG)。安全性指標為不良反應(yīng)觀察，主要為低血糖和嚴重低血糖。

1.2.2 文獻篩選 對初篩符合納入標準的文獻，閱讀文獻摘要及全文按標準再進行篩選。

1.3 統(tǒng)計學處理 異質(zhì)性檢驗和效應(yīng)指標統(tǒng)計均應(yīng)用國際Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.3軟件。計數(shù)資料采用比值比(odds ratio，OR)表示，計量資料采用均數(shù)差(mean difference，MD)表示，并以95%可信區(qū)間(confidence intervals，CI)表示。納入研究間的異質(zhì)性采用Q檢驗，P＜0.1為顯著性標準，異質(zhì)性大小以I2值表示。經(jīng)Q檢驗若各研究間無統(tǒng)計學異質(zhì)性(P≥0.1，或 P＜0.1 且 I2＜50%)，選用固定效應(yīng)模型進行分析；若有統(tǒng)計學異質(zhì)性(P＜0.1且I2≥50%)，則選用隨機效應(yīng)模型。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 納入研究情況及質(zhì)量評價 共檢索出英文文獻52篇、中文文獻0篇，詳細閱讀英文文獻摘要及全文，按照納入、排除標準進行篩選，最終納入4篇英文RCT文獻。其中3篇為三臂試驗，利西拉來均采用了2種方式進行治療，本研究按7項研究進行統(tǒng)計分析。納入的研究基本情況見表1。

表1 納入Meta分析的7項研究一般資料

2.2 HbA1c 納入的7項研究中，均對受試者治療前、后HbA1c水平LSM變化進行報道。經(jīng)異質(zhì)性檢驗，各研究間有統(tǒng)計學異質(zhì)性(P＜0.001，Chi2＝2 248.7，I2＝100%)，采用隨機效應(yīng)模型分析。各項研究中利西拉來組降低HbA1c水平程度均大于安慰劑組，綜合7項研究差異有統(tǒng)計學意義(Z＝8.27、P＜0.001，MD －0.54，95%CI－0.67～－0.41)。 見圖1。

2.3 FPG 納入的7項研究中，6項研究對受試者治療前、后FPG濃度LSM變化進行了報道。經(jīng)異質(zhì)性檢驗，各研究間有統(tǒng)計學異質(zhì)性(P＜0.001，Chi2＝576.63，I2＝99%)，采用隨機效應(yīng)模型分析。各項研究中利西拉來組降低FPG水平程度均大于安慰劑組，綜合6項研究差異有統(tǒng)計學意義(Z＝8.44、P＜0.001，MD －0.86，95%CI －1.07～ －0.66)。見圖2。

2.4 PPG 納入的7項研究中，4項研究對受試者治療前、后PPG濃度LSM變化進行了報道。經(jīng)異質(zhì)性檢驗，各研究間有統(tǒng)計學異質(zhì)性(P＜0.001，Chi2＝264.04，I2＝99%)，采用隨機效應(yīng)模型分析。各項研究中利西拉來組降低PPG水平程度均大于安慰劑組，綜合4項研究差異有統(tǒng)計學意義(Z＝17.74、P＜0.001，MD －6.49，95%CI －7.21～－5.77)。見圖3。

2.5 安全性 7項研究中，受試者常見的不良反應(yīng)主要為輕、中度胃腸道癥狀(胃腸紊亂、惡心、嘔吐及腹瀉)和低血糖癥狀；其中，胃腸道癥狀主要為初始治療時，隨治療時間延長逐漸減輕。與口服降糖藥聯(lián)用，利西拉來組和對照組低血糖發(fā)生率分別為11.3%和4.19%。低血糖癥狀的發(fā)生率，經(jīng)異質(zhì)性檢驗，各研究間有統(tǒng)計學異質(zhì)性(P＝0.001，Chi2＝21.65，I2＝72%)，采用隨機效應(yīng)模型分析。綜合7項研究，各項研究中利西拉來組低血糖發(fā)生率高于安慰劑組，差異有統(tǒng)計學意義(Z＝2.93、P＝0.003，OR 5.21，95%CI 1.73～15.72)。 見圖 4。 另外，利西拉來組的1 486例中1例出現(xiàn)嚴重低血糖，安慰劑組未見報道。

圖1 利西拉來對T2DM患者HbA1c水平LSM變化

圖2 利西拉來對T2DM患者FPG濃度LSM變化

圖3 利西拉來對T2DM患者PPG濃度LSM變化

圖4 利西拉來引起T2DM患者低血糖分析

3 討論

胰腺中存在2種能夠根據(jù)血糖水平調(diào)節(jié)激素釋放的細胞:β細胞能響應(yīng)升高的血糖水平，生成胰島素；而α細胞則能響應(yīng)較低的血糖水平，生成胰高血糖素。人體通過調(diào)節(jié)胰島素和胰高血糖素的平衡，維持體內(nèi)血糖水平的穩(wěn)定。而T2DM患者，由于體內(nèi)血糖平衡被打破，通常需要藥物干預(yù)維持血糖穩(wěn)定。而GLP-1與GLP-1受體結(jié)合后，可通過多種機制調(diào)節(jié)血糖水平:其一，抑制胰高血糖素的分泌[8]；其二，刺激局部胰島素和生長激素抑制素的分泌[9]；其三，延緩胃排空[9]。新型降糖藥利西拉來作為GLP-1受體的激動劑，模擬內(nèi)源性GLP-1通過上述機制調(diào)節(jié)血糖，展現(xiàn)了較好的療效。本研究納入Meta分析的7項研究[10-13]表明，與安慰劑組相比，利西拉來組可顯著降低HbA1c、FPG、PPG水平。

HbA1c的形成是通過血紅蛋白與糖類物質(zhì)經(jīng)非酶促反應(yīng)形成糖基化的終產(chǎn)物，這個過程雖然較為緩慢，但這是一個不可逆轉(zhuǎn)的合成過程，具備一定的持續(xù)性，能反映機體糖代謝及近3個月內(nèi)的平均血糖水平，是糖尿病患者長期血糖控制的首要指標。本研究表明，利西拉來降低T2DM患者HbA1c的MD－0.54，該結(jié)果與利西拉來單獨使用的結(jié)果相似[6]。FPG反映患者在檢測時血糖的基礎(chǔ)值，F(xiàn)PG的控制對患者整天血糖的控制具有至關(guān)重要的作用。本研究表明，相對于安慰劑，利西拉來可顯著降低T2DM患者FPG水平(MD－0.86)。而PPG急性高峰可引起甲基-己二醛等糖化產(chǎn)物的增多，引起急性毒性反應(yīng)；同時，糖基化產(chǎn)物沉積于終末器官，引起大血管、微血管和神經(jīng)并發(fā)癥，因此PPG是心血管并發(fā)癥發(fā)病和死亡的獨立高危因素。本研究還表明，利西拉來顯著降低T2DM患者PPG水平(MD－6.49)，該作用除與上述機制有關(guān)外，可能還與延緩胃排空有關(guān)。延緩胃排空可降低食物分解為葡萄糖的速率和程度，其對PPG的影響在一定程度上甚至超過了胰島素[14-15]。有研究表明，T2DM患者每天使用20 μg利西拉來可以顯著延緩早餐后的胃排空[16-17]。

低血糖是降糖藥物常見的不良反應(yīng)。研究報道單獨使用利西拉來發(fā)生低血糖的概率低于2%[6]。本研究綜合7項研究，與口服降糖藥聯(lián)用，利西拉來組和對照組低血糖發(fā)生率分別為11.3%和4.19%，該結(jié)果與另一種GLP-1受體激動劑艾塞那肽的結(jié)果相似[18]。

綜上所述，利西拉來與口服降糖藥聯(lián)用治療T2DM的療效優(yōu)于安慰劑與口服降糖藥聯(lián)用，可為糖尿病的治療提供新的選擇。但值得注意的是，與其他降糖藥一樣，該藥也存在低血糖不良反應(yīng)的風險。

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Meta-analysis of efficacy and safety of lixisenatide combined with oral antidiabetic drugs in type 2 diabetes mellitus

HU Yanjun1， LI Honglei1， SUN Hai1， ZHANG Rong2， WANG Qiang2
(1.The First Clinic of General Logistics Department， Beijing 100842， China； 2.Department of Pharmacy，Xinqiao Hospital， the Third Military Medical University， Chongqing 400037， China)

ObjectiveTo analysis the efficacy and safety of lixisenatide combined with oral antidiabetic drugs in type 2 diabetes mellitus.Methods Cochrane Library， PubMed， EMBASE，Chinese Periodical Full Text Database， Wanfang Database， Full Text Database of Chinese Sci-Tech Periodical were searched，and the related randomised controlled trials(RCT)studying on efficacy and safety of lixisenatide combined with oral antidiabetic drugs in type 2 diabetes mellitus were selected.Eligible studies were screened according inclusion and exclusion criteria， and HbA1c， fasting plasma glucose(FPG)，postprandial glucose(PPG)and symptomatic hypoglycaemia were analysed by RevMan 5.3 software.Results Seven studies were screened for the analysis.Meta-analysis showed that the extents of the decline of hemoglobin A1c(HbA1c)，F(xiàn)PG and PPG in lixisenatide group were more obvious than those of the placebo group and the difference was statistically significant[HbA1c:Z＝8.27， P＜0.001， mean difference(MD) －0.54， 95%confidence intervals(CI)－0.67—－0.41)；FPG:Z＝8.44，P＜0.001，MD －0.86(95%CI－1.07—－0.66)；PPG:Z＝17.74，P＜0.001， MD －6.49，95%CI－7.21—－5.77]；for symptomatic hypoglycaemia，the rate in lixisenatide group was higher than that of the placebo group，and the difference was statistically significant[Z＝2.93，P＝0.003，odds ratio 5.21，95%CI 1.73—15.72].Conclusion The efficacy of lixisenatide combined with oral antidiabetic drugs is superior to that of placebo in type 2 diabetes mellitus，but we need to pay attention to the risk of hypoglycaemia.

Lixisenatide； Type 2 diabetes mellitus(T2DM)； Hemoglobin A1c(HbA1c)；Plasma glucose；Meta-analysis

R587.1

B

2095-3097(2017)05-0272-05

10.3969/j.issn.2095-3097.2017.05.005

國家自然科學基金面上項目(81273598)

100842北京，總后勤部機關(guān)第一門診部(胡燕君，李紅磊，孫 海)；400037重慶，第三軍醫(yī)大學新橋醫(yī)院藥劑科(張 蓉，王 強)

2016-10-31 本文編輯:徐海琴)