吳 曉，莊軼軒，陳炯玉，洪超群，張 凡

肺癌腫瘤抑制因子1在雌激素受體、孕激素受體不同表達(dá)乳腺癌患者中的臨床意義

吳 曉，莊軼軒，陳炯玉，洪超群，張 凡

目的分析肺癌腫瘤抑制因子1(tumor suppressor in lung cancer 1，TSLC1)與乳腺癌臨床病理和預(yù)后關(guān)系。方法 收集女性乳腺癌組織125例，采用免疫組織化學(xué)技術(shù)檢測TSLC1表達(dá)。結(jié)果 TSLC1主要表達(dá)在乳腺癌細(xì)胞質(zhì)，其陽性率為38.4%(48/125)，與患者的年齡、腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、臨床分期、人類表皮生長因子受體-2(human epidermal growth factor receptor-2，HER-2)表達(dá)無關(guān)，而與雌激素受體(estrogen receptor，ER)、孕激素受體(progesterone receptor，PR)表達(dá)相關(guān)(P＜0.001)。 ER＋(陽性)患者 TSLC1 陽性率低于ER－(陰性)患者[28.4%(25/88)與62.2%(23/37)]；同樣，PR＋患者TSLC1陽性率低于PR－患者[24.3%(17/70)與56.4%(31/55)]。Z檢驗(yàn)顯示在ER＋PR－的乳腺癌患者中TSLC1－和TSLC1＋患者3年生存率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(83.3%與14.3%，P＝0.007)，總體生存曲線差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＝0.003)。Cox多因素回歸分析，TSLC1不是ER＋PR－乳腺癌患者獨(dú)立的危險(xiǎn)預(yù)后因素(比值比10.696，95%可信區(qū)間0.988～115.843，P＝0.051)。結(jié)論 TSLC1在乳腺癌致病機(jī)制中與ER、PR相關(guān)，可作為臨床ER＋PR－乳腺癌患者新的預(yù)后指標(biāo)。

乳腺癌；肺癌腫瘤抑制因子1；雌激素受體；孕激素受體；免疫組織化學(xué)；預(yù)后

乳腺癌是我國女性最常見的惡性腫瘤[1]，據(jù)世界衛(wèi)生組織數(shù)據(jù)顯示，2008年我國女性乳腺癌的年齡標(biāo)化發(fā)病率為21.6/10萬、占所有癌癥新發(fā)病例的14.2%，年齡標(biāo)化病死率5.7/10萬、占所有癌癥死亡人數(shù)6.1%，5年患病率為120.8/10萬，可見乳腺癌已成為中國女性健康的巨大威脅。

乳腺癌的致病是一個(gè)多階段、多因素的復(fù)雜過程，致病機(jī)制包括環(huán)境、生活習(xí)慣、基因改變等。基因改變涉及轉(zhuǎn)錄組、蛋白組以及表觀遺傳學(xué)的變化，已成為目前研究的重點(diǎn)和熱點(diǎn)[2]。雌激素受體(estrogen receptor，ER)、孕激素受體(progesterone receptor，PR)和人類表皮生長因子受體-2(human epidermal growth factor receptor-2，HER-2)已經(jīng)普遍用在分子水平對(duì)乳腺癌患者進(jìn)行分型，對(duì)乳腺癌預(yù)后和治療的選擇有重要的指導(dǎo)意義[3]。ER在約75%的乳腺癌患者中有表達(dá)[4]，雌激素與ER結(jié)合，可以誘導(dǎo)乳腺癌細(xì)胞分裂增殖[5]；同時(shí)，雌激素可以誘導(dǎo)目標(biāo)細(xì)胞PR生成，增強(qiáng)孕激素的作用[6]。孕激素的效應(yīng)隨著組織細(xì)胞、環(huán)境或培養(yǎng)條件的不同而有差異，既可以促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞DNA合成進(jìn)而促進(jìn)細(xì)胞增殖，也可抑制乳腺癌細(xì)胞的生長[7]。ER和PR作為病理常規(guī)檢測的分子，對(duì)乳腺癌內(nèi)分泌治療如他莫昔芬具有重要的指導(dǎo)意義。目前，普遍認(rèn)為輔助內(nèi)分泌治療的決定因素是激素受體狀況，ER＋(陽性)者效果最好，部分 ER－(陰性)但 PR＋的患者也可以使用他莫昔芬[8]。雖然ER＋的乳腺癌是主要的乳腺癌分子分型，但有研究指出ER＋PR－或ER－PR＋是在臨床上和生物學(xué)上均不同于ER＋PR＋或ER－PR－的類型[9]。因此，將ER和PR聯(lián)合考慮對(duì)乳腺癌研究具有重要意義。

在肺癌中首次發(fā)現(xiàn)的肺癌腫瘤抑制因子1(tumor suppressor in lung cancer 1，TSLC1)基因，屬于免疫球蛋白超家族成員之一，涉及的功能包括細(xì)胞黏附、增殖、分化，在多種癌癥包括非小細(xì)胞肺癌、宮頸癌、結(jié)腸癌、喉癌、頭頸部腫瘤、食管癌、卵巢癌等中發(fā)揮抑制癌細(xì)胞遷移和浸潤的作用[10-12]。有研究卻指出，在部分腫瘤(如默克爾細(xì)胞癌[13]、T細(xì)胞血癌、小細(xì)胞肺癌[14])中TSLC1－預(yù)示低惡性程度和良好生存預(yù)后。因此，提示TSLC1很可能在腫瘤致病機(jī)制中具有兩面性，取決于腫瘤細(xì)胞類型以及TSLC1剪接體、轉(zhuǎn)錄本、表觀遺傳調(diào)控(包括甲基化、微小RNA)的不同。既往研究顯示，乳腺癌組織中TSLC1甲基化與ER和PR相關(guān)[15]；另外，有研究指出TSLC1與激素受體無關(guān)[16]。鑒于其有限樣本及ER和PR在乳腺癌研究的重要性，進(jìn)一步研究TSLC1的表達(dá)對(duì)ER和PR不同表達(dá)乳腺癌致病的作用具有重要意義。作者分析TSLC1在ER、PR不同表達(dá)乳腺癌組織中及其臨床病理、預(yù)后的關(guān)系，旨在為乳腺癌患者的預(yù)后判斷提供指導(dǎo)。

1 資料與方法

1.1 樣本來源 2001年10月—2010年12月在汕頭大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬腫瘤醫(yī)院接受外科手術(shù)治療的125例女性乳腺癌患者，年齡＞50歲62例、≤50歲63例，石蠟包埋乳腺癌組織樣本均有病理確診；其中，ER＋88例、ER－37例，PR＋70 例、PR－55例，HER-2＋59例、HER-2－66例。所有患者手術(shù)前均未經(jīng)過放療、化療或內(nèi)分泌治療。根據(jù)2002年美國癌癥聯(lián)合委員會(huì)第6版分期標(biāo)準(zhǔn)(腫瘤淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移分期):腫瘤大小T1～T272例、T3～T452例，缺失1例；淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移N0～N150例、N2～N374例，缺失 1例；臨床分期Ⅰ～Ⅱ期42例、Ⅲ～Ⅳ期為82例，缺失1例。臨床病理資料見表1?？偵嫫谑侵笍幕颊呷朐旱剿烙谌橄侔┑倪@段時(shí)間。隨訪資料來自醫(yī)院隨訪室(電話隨訪)，109例有隨訪信息，16例沒有隨訪信息(缺失率12.8%)。根據(jù)ER和PR的表達(dá)情況，將乳腺癌患者分為 ER－PR－30例、ER＋PR－14例、ER－PR＋1例、ER＋PR＋64例 4組。 中位觀察時(shí)間 38(2～139)個(gè)月。本研究由汕頭大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬腫瘤醫(yī)院倫理委員會(huì)審核并批準(zhǔn)，所有患者或其親屬均閱讀并簽訂知情同意書。

表1 TSLC1表達(dá)與乳腺癌患者臨床病理特征的關(guān)系[n(%)]

1.2 方法

1.2.1 免疫組織化學(xué)法主要試劑及方法 術(shù)后樣本在常規(guī)10%中性甲醛溶液中固定，經(jīng)脫水、浸蠟、石蠟包埋保存。進(jìn)行免疫組織化學(xué)檢測時(shí)，石蠟切片經(jīng)二甲苯脫蠟、梯度乙醇水化，乙二胺四乙酸微波高壓抗原修復(fù)，3%過氧化氫封閉內(nèi)源性過氧化氫酶，滴加正常羊血清以封閉非特異性的背景染色。滴加適當(dāng)稀釋一抗(1∶200)，兔抗人TSLC1多克隆抗體(英國Abcam公司)，磷酸鹽緩沖液(phosphate buffered saline，PBS)沖洗后滴加適量GTVision即用型二抗(丹麥DAKO公司)。二氨基聯(lián)苯胺法(廈門邁新生物技術(shù)有限公司)染色，蘇木素復(fù)染。用已知陽性組織切片作為陽性對(duì)照，陰性對(duì)照用PBS代替一抗，同時(shí)每例取一張切片做蘇木素-伊紅染色觀察形態(tài)學(xué)[17]。

1.2.2 評(píng)分標(biāo)準(zhǔn) 由2位病理醫(yī)生對(duì)染色結(jié)果進(jìn)行評(píng)估。采用2種計(jì)分法:①按陽性細(xì)胞百分比計(jì)分，在高倍顯微鏡下，每張切片隨機(jī)選擇5個(gè)視野，觀察計(jì)數(shù)100個(gè)腫瘤細(xì)胞的陽性百分比，陽性百分比≤5%為0分、6%～25%為1分、26%～50%為2分、51%～75%為3分、＞75%為4分；②按著色強(qiáng)度計(jì)分，無陽性著色為0分、黃色陽性顆粒為1分、棕黃色陽性顆粒為2分、棕褐色陽性顆粒為3分。將陽性細(xì)胞百分比評(píng)分與著色強(qiáng)度評(píng)分相乘綜合評(píng)定染色結(jié)果，≤2分的為TSLC1－，＞2分的為TSLC1＋。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS 17.0軟件，TSLC1表達(dá)與臨床病理特征之間的關(guān)系采用χ2檢驗(yàn)，生存曲線采用Kaplan-Meier法和Log-rank繪制比較，3年生存率比較采用Z檢驗(yàn)，生存分析采用Cox回歸分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 TSLC1表達(dá)情況及其與乳腺癌患者臨床病理特征的關(guān)系 在乳腺癌組織中，TSLC1主要表達(dá)于細(xì)胞質(zhì)，呈黃色或棕黃色(圖1)。125例乳腺癌組織中TSLC1陽性率38.4%(48/125)。ER＋患者中，TSLC1陽性率28.4%(25/88)，低于ER－患者62.2%(23/37)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2＝12.546、P＜0.001)；同樣，TSLC1陽性率在PR＋患者中24.3%(17/70)，也低于PR－患者56.4%(31/55)，差異也有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2＝13.398、P＜0.001)。 此外，TSLC1 的表達(dá)與年齡(χ2＝0.088、P＝0.766)、腫瘤大小(χ2＝0.489、P＝0.485)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(χ2＝0.018、P＝0.894)、臨床分期(χ2＝0.240、P ＝0.624)、HER-2 的表達(dá)(χ2＝0.746、P＝0.388)均無關(guān)(表 1)。

圖1 TSLC1在乳腺癌組織中的表達(dá)(免疫組織化學(xué)染色×400)

2.2 TSLC1的表達(dá)與乳腺癌患者預(yù)后的關(guān)系 有隨訪記錄的109例中，TSLC1不同表達(dá)患者3年生存率(P＝0.437，表2)與總體生存曲線(P＝0.416，圖2)差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。30例ER－PR－患者中，TSLC1不同表達(dá)患者3年生存率(P＝0.434，表2)與總體生存曲線(P＝0.375，圖2)差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。14例ER＋PR－患者中，TSLC1不同表達(dá)患者3年生存率(P＝0.007，表2)與總體生存曲線(P＝0.003，圖2)差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。64例ER＋PR＋患者中，TSLC1不同表達(dá)患者 3年生存率(P＝0.343，圖2)與總體生存曲線(P＝0.686，圖2)差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。因ER－PR＋的乳腺癌患者只有1例，未進(jìn)行生存率分析。

表2 乳腺癌患者3年生存率

圖2 TSCL1不同表達(dá)的乳腺癌患者總體生存曲線

Cox回歸單因素和多因素(校正的因素包括年齡、腫瘤大小和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移)分析顯示，在所有125例中，TSLC1不是乳腺癌的預(yù)后因子(表3)。在ER＋PR＋患者中，TSLC1也不是乳腺癌預(yù)后因子(表3)。而在ER＋PR－中，單因素分析顯示TSLC1是乳腺癌患者生存危險(xiǎn)預(yù)后因子(P＝0.040，表3)；而在校正年齡、腫瘤大小和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移后，多因素分析顯示TSLC1不是獨(dú)立的危險(xiǎn)預(yù)后因子(P＝0.051)，但P值接近于0.05。且在ER－PR－患者中，未發(fā)現(xiàn)TSLC1對(duì)乳腺癌患者的生存有顯著影響(表3)。

表3 乳腺癌患者生存影響因素的Cox回歸分析

3 討論

TSLC1基因位于染色體11q23.2，編碼跨膜糖蛋白包含胞外域、跨膜域和胞質(zhì)域。TSLC1表達(dá)缺失可見于多種癌癥，包括乳腺癌。Fukami等[18]指出在3株乳腺癌細(xì)胞(YMB-1、OCUB-F和OCUB-M)中，TSCL1在YMB-1中表達(dá)缺失；另外，也有研究指出，在乳腺癌組織中檢測出較高頻率的TSLC1基因雜合缺失或高甲基化水平[19]。Heller等[15]證實(shí)TSLC1在多種乳腺癌細(xì)胞系(HCC1599、HC202、MDA-MB231、MDA-MB468和BT-20)表達(dá)缺失，免疫組織化學(xué)顯示TSLC1具有較多的低表達(dá)率(86%，43/50)，與其高甲基化水平有關(guān)；同時(shí)，提出TSLC1的甲基化水平與ER、PR呈負(fù)相關(guān)。盡管如此，研究所用的樣本量有限，并未直接描述TSLC1和乳腺癌臨床病理特征的關(guān)系。 另外，Takahashi等[16]卻指出，TSLC1－與腫瘤大小相關(guān)，與激素受體無關(guān)。本研究納入125例乳腺癌患者，免疫組織化學(xué)結(jié)果顯示TSLC1陽性率為38.4%，主要表達(dá)于細(xì)胞質(zhì)，χ2分析顯示TSLC1的表達(dá)與年齡、腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、臨床分期和HER-2無關(guān)(P＞0.05)，但與ER、PR表達(dá)顯著相關(guān)(P＜0.001)。 ER－或PR－的乳腺癌患者 TSLC1陽性率較高。既往研究雖然指出TSLC1高甲基化多見于ER－或PR－的乳腺癌患者，提示TSLC1表達(dá)與ER、PR呈正相關(guān)關(guān)系，但缺乏直接證據(jù)[15]；而雖然Takahashi等[16]指出TSLC1與激素受體無關(guān)，但其未單獨(dú)考慮ER、PR和TSLC1的關(guān)系。本研究分析提示，TSLC1在乳腺癌中與ER、PR呈顯著負(fù)相關(guān)。結(jié)論與既往研究不一致的原因可能是實(shí)驗(yàn)條件不一致和(或)TSLC1評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)不一所致。TSLC1與ER、PR的關(guān)系仍需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量進(jìn)行分析，從而得出可靠的結(jié)論。

TSLC1最初是在肺癌研究中發(fā)現(xiàn)，并認(rèn)為其是抑癌基因。TSLC1在正常組織，特別是肺、腦、肝和皮膚組織普遍表達(dá)。隨后研究發(fā)現(xiàn)在多種腫瘤，如胃癌、肝癌、宮頸癌、鼻咽癌、乳腺癌、前列腺癌和乳腺癌中TSLC1低表達(dá)[20]。目前，大部分研究認(rèn)為TSLC1是抑癌基因，在多種癌癥致病機(jī)制中發(fā)揮抑制癌細(xì)胞增殖、轉(zhuǎn)移和浸潤的作用。近年，有研究卻顯示TSLC1在腫瘤致病機(jī)制中可能發(fā)揮雙重作用[14，20]。Kikuchi等[14]指出，相對(duì)于貼壁培養(yǎng)的小細(xì)胞肺癌細(xì)胞和非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞，TSLC1傾向于在懸浮的培養(yǎng)基培養(yǎng)的小細(xì)胞肺癌細(xì)胞中表達(dá)。轉(zhuǎn)染過表達(dá)TSLC1載體促進(jìn)腫瘤的形成，因此TSLC1＋與癌癥的惡性程度高度相關(guān)。Sasaki等[21]指出相對(duì)于T細(xì)胞，TSLC1在成人T細(xì)胞血癌中過表達(dá)，可作為新的成人T細(xì)胞血癌的輔助診斷靶點(diǎn)，并且可以預(yù)測腫瘤的浸潤和轉(zhuǎn)移等。有研究指出，在Merkel細(xì)胞癌中，TSLC1＋患者生存率顯著降低，可作為該腫瘤預(yù)后因子[13]。本研究生存分析顯示，在所有125例乳腺癌患者中TSLC1對(duì)生存無顯著影響。既往研究提示，ER＋PR＋、ER－PR－、ER＋PR－、ER－PR＋的乳腺癌在臨床上和生物行為上有明顯差異[22]。而本研究提示TSLC1與ER、PR顯著相關(guān)，在ER－PR－組中，TSLC1＋患者3年生存率高于TSLC1－患者，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＝0.434)；在 ER＋PR＋組中，TSLC1＋患者3年生存率與TSLC1－患者差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＝0.343)；而在 ER＋PR－組中，TSLC1＋患者的 3 年生存率顯著低于TSLC1－的患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＝0.007)。 生存曲線顯示 ER－PR－組中，TSLC1＋患者總體生存率高于TSLC1－患者，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＝0.375)，考慮到樣本量限制，應(yīng)擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步研究；ER＋PR＋組中，TSLC1＋患者總體生存率與TSLC1－患者比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＝0.686)；而在 ER＋PR－組中，TSLC1＋患者總體生存率低于TSLC1－患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＝0.003)；但Cox多因素回歸分析顯示，TSLC1不是ER＋PR－組乳腺癌患者獨(dú)立的危險(xiǎn)因子(P＝0.051)，考慮到樣本量的限制，應(yīng)進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量明確TSLC1對(duì)ER＋PR－患者預(yù)后的預(yù)測作用。TSLC1對(duì)ER、PR不同表達(dá)的乳腺癌患者生存影響不同，提示TSLC1在致癌過程中發(fā)揮雙重作用，也提示聯(lián)合ER、PR分析TSLC1對(duì)乳腺癌發(fā)生、發(fā)展作用的重要性。

本研究結(jié)果表明，在乳腺癌患者中TSLC1表達(dá)與ER、PR顯著相關(guān)，ER－或PR－的患者中TSLC1的陽性率高。此外，TSLC1與ER＋PR－乳腺癌患者的預(yù)后明顯相關(guān)，是生存預(yù)后的危險(xiǎn)因子，對(duì)判斷乳腺癌預(yù)后有重要的參考價(jià)值。推測TSLC1對(duì)乳腺癌發(fā)生、發(fā)展和預(yù)后的作用與ER、PR相關(guān)，但具體機(jī)制尚不明確。鑒于TSLC1在致癌機(jī)制中的雙重影響和復(fù)雜性，應(yīng)進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量明確ER、PR與TSLC1的關(guān)系，探索TSLC1對(duì)不同分子分型乳腺癌發(fā)生、發(fā)展的作用。

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Clinical significance of tumor suppressor in lung cancer 1 for breast cancer with different expression of estrogen receptor and progesterone receptor

WU Xiao， ZHUANG Yixuan， CHEN Jiongyu， HONG Chaoqun， ZHANG Fan
(Department of Central Laboratory， Cancer Hospital of Shantou University Medical College，Shantou Guangdong 515041，China)

ObjectiveTo study the protein expression of tumor suppressor in lung cancer 1(TSLC1)to understand its relationship with clinicopathological parameters and its influence on the prognosis of human breast cancer.Methods We collected tumor tissues from 125 female patients with breast cancer treated at the Cancer Hospital of Shantou University Medical College from October 2001 to December 2010.Immunohistochemistry was performed to detect the protein expression of TSLC1 in breast tumors，and the chi-square test was used to study the relationship between the TSLC1 expression and clinicopathological parameters.The Z test，Kaplan-Meier method and Cox regression model were conducted to study the influence of TSLC1 on the prognosis of breast cancer.Results TSLC1 protein was expressed primarily in the cytoplasm.The positive rate of TSLC1 in 125 breast tumors was 38.4%(48/125).The chi-square test revealed that the TSLC1 expression was not related to age(P＝0.766)，tumor size(P＝0.485)，lymph node metastasis(P＝0.894)，clinical stages(P＝0.624)，and human epidermal growth factor receptor-2(HER-2)expression(P＝0.388)，but significantly associated with estrogen receptor(ER)and progesterone receptor(PR)(P＜0.001).Out of 88 ER＋patients， 25 patients were stained TSLC1＋(28.4%)， which is significantly lower than that of ER－patients(62.2%，23/37).Similarly，out of 70 PR＋patients，17 patients were stained TSLC1＋(24.3%)， and significantly lower than that of PR－patients(56.4%，31/55).The overall 3-years survival rates were significantly different between the TSLC1－group and the TSLC1＋group(83.3%vs.14.3%，P＝0.007)，and the survival curves in these two groupswere significantly different(P＝0.003).Multivariate Cox regression model demonstrated that TSLC1[odds ratio(OR)10.696，95%confidence intervals(CI)0.988—115.843， P＝0.051)]were not the independent unfavorable prognostic factors for ER＋PR－breast cancer.Conclusion TSLC1 is associated with ER and PR in the progression of breast cancer，and could be a novel prognostic factor for ER＋PR－breast cancer.

Breast cancer； Tumor suppressor in lung cancer 1(TSLC1)； Estrogen receptor(ER)；Progesterone receptor(PR)；Immunohistochemistry；Prognosis

R737.9

A

2095-3097(2017)05-0261-06

10.3969/j.issn.2095-3097.2017.05.002

汕頭市醫(yī)療科技計(jì)劃項(xiàng)目基金資助(汕府科[2014]62號(hào))；廣東省醫(yī)學(xué)科學(xué)技術(shù)研究基金資助(A2017425)

515041廣東汕頭，汕頭大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬腫瘤醫(yī)院中心實(shí)驗(yàn)室(吳 曉，莊軼軒，陳炯玉，洪超群，張 凡)

張 凡，E-mail:lemon_fan＠163.com

2017-05-19 本文編輯:徐海琴)