江新湄， 林秋雄， 何國東， 侯興華， 單志新， 杜耀民

(1佛山市南海經(jīng)濟開發(fā)區(qū)人民醫(yī)院婦產(chǎn)科， 廣東 佛山 528222； 廣東省人民醫(yī)院， 廣東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院 2醫(yī)學(xué)研究中心， 3內(nèi)科， 廣東 廣州 510080)

青錢柳降糖組方對2型糖尿病大鼠的治療作用*

江新湄1， 林秋雄2▲， 何國東2， 侯興華2， 單志新2， 杜耀民3△

(1佛山市南海經(jīng)濟開發(fā)區(qū)人民醫(yī)院婦產(chǎn)科， 廣東 佛山 528222； 廣東省人民醫(yī)院， 廣東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院2醫(yī)學(xué)研究中心，3內(nèi)科， 廣東 廣州 510080)

目的探討青錢柳降糖組方(QQL組方)對2型糖尿病模型大鼠的治療效果。方法隨機抽取10只大鼠作為正常對照組, 其余大鼠采用高脂飲食聯(lián)合鏈脲霉素誘發(fā)2型糖尿病大鼠模型。成模大鼠隨機分為中藥高(300 mg·kg-1·d-1)、中(150 mg·kg-1·d-1)、低(75 mg·kg-1·d-1)劑量組和模型對照組，每組10只。各給藥組每日給予相應(yīng)藥物灌胃，連續(xù)6周。觀察QQL組方對糖尿病大鼠體重、血糖、血清胰島素、糖化血紅蛋白、抗氧化指標(biāo)和炎癥因子的影響。結(jié)果與模型對照組比較，QQL組方中、高劑量組大鼠的體重增加，血糖下降，血清胰島素含量升高，糖化血紅蛋白含量降低，血糖曲線下面積減少，胰島組織損傷減輕，血清SOD和GSH增加，MDA、IL-1β和TNF-α水平降低。結(jié)論QQL組方對2型糖尿病大鼠高血糖癥狀和糖耐受情況有改善作用，對胰島組織有保護作用，其機制可能與其抗氧化和抗炎作用有關(guān)。

青錢柳葉； 降糖藥； 2型糖尿病； 胰島素

青錢柳降糖組方(QQL組方)由青錢柳葉、桑白皮、石斛、陳皮組成。青錢柳是我國珍稀的植物，也是一種極具開發(fā)潛力的藥用植物，尤其在治療糖尿病方面有其獨特的作用。民間使用歷史悠久，認(rèn)為具有保健功效，多以其葉作甜茶飲用。現(xiàn)代研究表明青錢柳葉(Cyclocaryapaliurus)具有甘甜滋潤、生津止渴、降血糖、降血壓、延年益壽等功效，可用于治療糖尿病、高血壓、神經(jīng)衰弱等[1]；青錢柳葉中的糖類、黃酮類、三萜類、皂苷類、甾體類及內(nèi)酯成分有較顯著的降血糖作用，另外，一些微量元素也與降血糖有關(guān)[2]。據(jù)《中藥志》記載，石斛有“養(yǎng)陰益胃，生津止渴”的功效；在治療糖尿病的中藥方劑中也有采用石斛的組方；研究表明石斛能夠上調(diào)體外培養(yǎng)大鼠肝細(xì)胞胰島素信號傳導(dǎo)通路上InsR、IRS-2基因表達(dá)和InsRβ、IRS-2、Akt蛋白磷酸化水平[3]。《本草綱目》記載桑白皮有治療消渴尿多癥的作用；文獻報道桑白皮有降血糖、降血壓、抗腫瘤等作用[4]?，F(xiàn)代研究表明陳皮對高血壓和高血糖有一定的食療作用[5]。本研究探討青錢柳降糖組方對2型糖尿病大鼠的治療作用

材 料 和 方 法

1材料

1.1試劑 鏈脲霉素(streptocin，STZ)購于Sigma；胰島素、糖化血紅蛋白、丙二醛(malondialdehyde，MDA)、超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)、還原型谷胱甘肽(glutathione，GSH)、IL-1β和TNF-α檢測試劑盒均購自南京建成生物工程研究所。

1.2儀器 W-80A漩渦混合器(上海醫(yī)大儀器廠)；pl303電子天平(Mettler Toledo)；強生穩(wěn)豪血糖儀(強生中國醫(yī)療器材有限公司)。

1.3QQL組方樣品的制備 成人1日使用處方量：青錢柳葉2 g、桑白皮1.5 g、石斛1.5 g和陳皮1 g，混合煮沸提取2次；第1次加15倍量水，提取2 h； 第2次加12倍量水，提取1 h。合并提取液，200目篩過濾，濃縮、烘干，烘干粉提取得率15%左右。

1.4動物飼料 普通飼料：玉米粉80%，面粉15%，黃豆粉5%；高脂飼料：79%普通飼料+1%膽固醇+15%鮮蛋黃+5%豬油。

1.5實驗動物和分組 SPF級5～6周齡Wistar雄性大鼠70只，體重160～180 g，由南方醫(yī)科大學(xué)實驗動物中心提供，合格證號為SCXK(粵)2011-0015。動物于SPF級屏障動物房飼養(yǎng)，動物使用許可證號為SYXK(粵)2012-0081。適應(yīng)性普通飼料喂養(yǎng)1周，隨機取10只作為正常對照(normal control)組，以普通飼料喂養(yǎng)；60只作為模型組，以高脂飼料喂養(yǎng)。自由進水, 室溫控制在18～22 ℃, 相對濕度30%～70%。每日投食3次，每日飼料量為體重的3%。模型組造模成功后隨機分為模型對照(model control)組以及QQL組方低劑量(low-dose QQL)組、中劑量(medium-dose QQL)組和高劑量(high-dose QQL)組，每組10只。

2方法

2.1造模 模型組高脂飼料喂養(yǎng)1個月，抽查血脂指標(biāo)明顯升高后，腹腔注射STZ (35 mg/kg)誘發(fā)糖尿病模型(STZ臨用前用0.1 mmol/L、pH 4.5的檸檬酸/檸檬酸鈉緩沖液配成6 g/L的溶液，且在60 min內(nèi)用完)。于注射后第7天，斷尾采集空腹靜脈血，以血糖值大于等于7.8 mmol/L為建模成功。

2.2劑量設(shè)定與給藥 QQL組方成人使用烘干粉量為0.9 g/d，則60 kg人體推薦量為15 mg·kg-1·d-1。大鼠低、中、高劑量組分別為人體推薦量的5倍、10倍和20倍，即低劑量組給予75 mg·kg-1·d-1，中劑量組給予150 mg·kg-1·d-1，高劑量組給予300 mg·kg-1·d-1，模型對照組給予等體積蒸餾水灌胃。每天給藥1次，連繼6周。

2.3動物體重 每2周記錄大鼠體重。

2.4血糖值測定 于給藥前以及給藥后2周、4周和6周進行血糖測定。大鼠尾尖用乙醇消毒后取血，用血糖試紙蘸取血液，放入血糖儀，記錄血糖值。

2.5血清胰島素和糖化血紅蛋白含量的測定 于實驗結(jié)束時采血，分別采用試劑盒進行血清胰島素和糖化血紅蛋白含量檢測。

2.6糖耐量試驗 于實驗結(jié)束前 2 d 進行。動物禁食12 h，各組給予不同濃度受試樣品，15～20 min后灌胃給予葡萄糖2.0 g/kg，于給予葡萄糖后0、0.5和2 h分別測定各組大鼠的血糖值，觀察各組給予葡萄糖后不同時點血糖曲線下面積的變化。血糖曲線下面積=0.25×(0 h血糖值+4×0.5 h血糖值+3×2 h血糖值)。

2.7大鼠胰島組織病理學(xué)觀察 實驗結(jié)束時處死大鼠，取胰腺組織置10%中性甲醛固定，常規(guī)組織包埋、石蠟切片、HE染色，顯微鏡下觀察。

2.8血清抗氧化指標(biāo)及炎癥因子檢測 分別采用試劑盒進行血清SOD、GSH、MDA、IL-1β和TNF-α檢測。

3統(tǒng)計學(xué)處理

實驗數(shù)據(jù)采用SPSS 17.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)處理，計量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(mean±SD)表示，組間比較用ANOVA方法進行檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

1QQL組方對大鼠體重的影響

與正常對照組比較，經(jīng)STZ誘發(fā)的2型糖尿病模型大鼠體重明顯減輕(P<0.05或P<0.01)；與模型對照組比較，QQL組方中、高劑量組用藥4周后可明顯改善大鼠體重降低(P<0.05或P<0.01)，其它各組大鼠體重的差異無統(tǒng)計學(xué)顯著性，見圖1。

Figure 1. Effect of QQL prescription on the body weight of the rats. Mean±SD.n=10.#P<0.05,##P<0.01vsnormal control group;*P<0.05,**P<0.01vsmodel control group.

圖1QQL組方對大鼠體重的影響

2QQL組方對2型糖尿病大鼠血糖的影響

與正常對照組比較，給藥前各組糖尿病模型大鼠血糖顯著升高，表明糖尿病模型造模成功。與模型對照組比較，QQL組方低、中和高劑量組大鼠血糖分別在給藥6周、4周和2周后開始顯著下降(P<0.05或P<0.01)，見圖2。

Figure 2. Effect of QQL prescription on blood glucose in type 2 diabetic rats. Mean±SD.n=10.#P<0.05,##P<0.01vsnormal control group;*P<0.05,**P<0.01vsmodel control group.

圖2QQL組方對2型糖尿病大鼠血糖的影響

3QQL組方對2型糖尿病大鼠血清胰島素、糖化血紅蛋白和血糖曲線下面積的影響

與正常對照組比較，模型對照組和QQL組方各劑量組大鼠糖化血紅蛋白和血糖曲線下面積均明顯升高(P<0.01)，而血清胰島素均明顯下降(P<0.01)；與模型對照組比較，QQL組方中劑量組和高劑量組大鼠糖化血紅蛋白和血糖曲線下面積均顯著下降(P<0.05或P<0.01)，而血清胰島素均明顯升高(P<0.05或P<0.01)，見圖3、4。

Figure 3. Effect of QQL prescription on serum insulin and glycosylated hemoglobin in type 2 diabetic rats. Mean±SD.n=10.#P<0.05,##P<0.01vsnormal control group;*P<0.05，**P<0.01vsmodel control group.

圖3QQL組方對2型糖尿病大鼠血清胰島素和糖化血紅蛋白的影響

Figure 4. Effect of QQL prescription on the area under the blood glucose curve in type 2 diabetic rats. Mean±SD.n=10.##P<0.01vsnormal control group;*P<0.05,**P<0.01vsmodel control group.

圖4QQL組方對2型糖尿病大鼠血糖曲線下面積的影響

4QQL組方對2型糖尿病大鼠胰島病理組織學(xué)的影響

正常對照組大鼠胰腺組織的胰島數(shù)量豐富，分布均勻，呈圓形、橢圓形或條索狀細(xì)胞團，界限清晰；胰島細(xì)胞排列整齊，形態(tài)飽滿呈球形，無變性細(xì)胞，核染色正常，血竇豐富。模型對照組大鼠胰腺組織胰島數(shù)量最少、分布不均勻、變小、形態(tài)不規(guī)則，與周圍腺泡分界不清晰；胰島細(xì)胞排列紊亂、萎縮，可見空泡變性，部分細(xì)胞核深染或染色不清。持續(xù)給予QQL組方治療6周后與模型對照組比較，中、高劑量組大鼠胰腺組織的胰島數(shù)量相對增多，胰島分布尚均勻，與周圍腺泡分界較清晰，胰島細(xì)胞萎縮現(xiàn)象有改善，胞漿增加，空泡變性減少，見圖5。

Figure 5. Effect of QQL on the islets histomorphology in type 2 diabetes rats (HE staining, ×100). A： normal control group; B: model control group; C: low-dose QQL group; D: medium-dose QQL group; E: high-dose QQL group.

圖5QQL組方對2型糖尿病大鼠胰島病理組織學(xué)的影響

5QQL組方對2型糖尿病大鼠血清抗氧化指標(biāo)的影響

與正常對照組比較，模型對照組大鼠血清抗氧化指標(biāo)SOD和GSH水平顯著降低(P<0.01)，氧化產(chǎn)物MDA含量顯著升高(P<0.01)。與模型對照組比較，QQL組方中、高劑量組血清MDA含量顯著降低，GSH顯著升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，QQL組方中劑量SOD有升高的趨勢，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，高劑量組SOD顯著升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P< 0.05)，見圖6。

6QQL組方對2型糖尿病大鼠血清炎癥因子的影響

與正常對照組比較，模型對照組大鼠血清IL-1β和TNF-α水平顯著升高(P<0.01)。與模型對照組比較， QQL組方中劑量組血清IL-1β和TNF-β水平有降低的趨勢，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，高劑量組血清IL-1β和TNF-α水平顯著降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見圖7。

討 論

糖尿病在傳統(tǒng)中醫(yī)早有記載，稱為消渴癥。在消渴癥的癥狀描述有隋代的巢元方在《諸病源候論·消渴候》中的論述：“夫消渴者，渴不止，小便多是也?？世?，隨飲小便故也”?！豆沤皲涷灧健分姓撌觯骸翱识嬎?，小便數(shù)，有脂，似鐵片甜者，皆是消渴也”這也是中醫(yī)對糖尿病歸屬為“消渴”癥的依據(jù)。在治療方面，《內(nèi)經(jīng)》中有述“三消者，其歸于燥熱一也”，治擬“補腎水陰寒之虛，而泄心火陽熱之實，除腸胃燥熱之甚，濟人身津液之衰。” 朱丹溪進一步把治療消渴總結(jié)為：“養(yǎng)肺、降火、生血為主。”現(xiàn)代中醫(yī)對消渴癥病機認(rèn)識主流也是以陰虛燥熱為主，基于陰虛燥熱病機的治療多以滋陰清熱之法為主[6]。

Figure 6. Effect of QQL prescription on serum antioxidative indexes in type 2 diabetic rats. Mean±SD.n=10.##P<0.01vsnormal control group;*P<0.05vsmodel control group.

圖6QQL組方對2型糖尿病大鼠血清抗氧化指標(biāo)的影響

Figure 7. Effect of QQL prescription on serum inflammatory factors in type 2 diabetic rats. Mean±SD.n=10.##P<0.01vsnormal control group;*P<0.05vsmodel control group.

圖7QQL組方對2型糖尿病大鼠血清炎癥因子的影響

QQL組方基于糖尿病的“陰虛燥熱”病機進行組方，組方中所含青錢柳葉、石斛、桑白皮。青錢柳又名青錢李，胡桃科青錢柳屬植物，是中國特有的單種屬植物[7]。據(jù)《中國中藥志要》記載，其樹皮、樹葉具有清熱解毒、止痛功能，這種樹葉泡出的茶湯甘甜滋潤，生津止渴，有防病治病等功效，民間稱為“甜茶”、“神茶”。 青錢柳葉作為一種具有甘潤兼清熱特質(zhì)的資源，其降血糖作用已引起許多學(xué)者的關(guān)注[8-9]?，F(xiàn)代研究表明，青錢柳葉可以降低模型小鼠空腹血糖，保護胰島細(xì)胞的作用；也有降低2型糖尿病患者血糖的作用，而對正常人血糖無影響，未見明顯毒副作用[10]。石斛性微寒，味甘、淡，滋陰清熱，養(yǎng)胃生津，因其養(yǎng)陰清熱潤燥的功能自古以來就是治療消渴癥的專藥[11]。研究表明，鐵皮石斛提取物能有效降低模型小鼠的空腹血糖，改善異常糖耐量，較好地控制2型糖尿病小鼠的血糖水平，增加受體對胰島素的敏感性，改善胰島素抵抗，提高組織器官對葡萄糖的攝取和利用發(fā)揮降糖作用[12]。桑白皮味甘，性寒，歸肺經(jīng)，有瀉肺平喘、利水消腫的功效，《本草綱目》中有記主治消渴尿多。有研究報道，桑白皮總黃酮具有降低2型糖尿病大鼠的血糖和甘油三酯的作用[13]。簡而言之，QQL組方中所含藥材均具有滋陰、清熱、生津的功效，又可降低血糖，構(gòu)成了其改善2型糖尿病的物質(zhì)基礎(chǔ)。

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為，糖尿病是一種以高血糖癥為主要表現(xiàn)的綜合代謝紊亂疾病。其中2型糖尿病的主要特點是胰島素抵抗及相關(guān)的胰島素缺陷。胰島素抵抗在2型糖尿病發(fā)生、發(fā)展中起重要作用，改善胰島素抵抗是治療2型糖尿病的重要策略[14]。本實驗研究旨在通過現(xiàn)代研究觀察QQL組方對2型糖尿病大鼠的治療作用。實驗采用STZ聯(lián)合高脂飲食建立的2型糖尿病大鼠：先以高脂飼料喂養(yǎng)大鼠1個月，誘發(fā)其胰島素抵抗癥狀，再給予低劑量STZ。此模型具有中度高血糖、胰島素抵抗和成功率高等特點，且此模型縮短了造模的時間，病理改變也符合人類2型糖尿病的特點，故多用于評價治療2型糖尿病藥物的效果[15]。實驗顯示給藥前造模動物體重明顯減輕，血糖顯著升高，胰島素水平下降，糖化血紅蛋白含量明顯升高，血糖曲線下面積明顯下降，胰島結(jié)構(gòu)損傷，界限不清晰，胰島細(xì)胞中胞漿減少，基本符合2型糖尿病患者的特點，與文獻報道一致[16]。

糖尿病主要表現(xiàn)為高血糖，控制血糖水平是控制糖尿病及其并發(fā)癥的重要手段。連續(xù)給予QQL組方6周后血糖檢測結(jié)果顯示，與模型對照組相比，中、高劑量組的大鼠從 4周開始血糖水平有明顯的下降，6周血糖水平有進一步降低的趨勢，提示此段時間內(nèi)該組方對II型糖尿病大鼠血糖有較好的控制作用。但由于血糖水平易受到應(yīng)激、進食、身體狀況等因素的影響[17]，所以我們進一步檢測了血清糖化血紅蛋白指標(biāo)。糖化血紅蛋白是血液中紅細(xì)胞內(nèi)的血紅蛋白與血糖結(jié)合的產(chǎn)物，結(jié)合生成的糖化血紅蛋白是不可逆的反應(yīng)，與血糖濃度成正比，且保持120 d左右，因此糖化血紅蛋白水平反映的是在檢測前120 d內(nèi)的平均血糖水平[18]。6周后血清糖化血紅蛋白結(jié)果顯示，QQL組方中、高劑量組2型糖尿病大鼠的糖化血紅蛋白顯著降低，進一步說明QQL組方對2型糖尿病大鼠血糖的長期控制有較好的作用。本實驗結(jié)果顯示，與模型對照組相比，QQL組方治療2型糖尿病大鼠6周，中、高劑量組大鼠的糖化血紅蛋白顯著降低、各時點血糖曲線下面積均明顯減少、胰島形態(tài)有所改善、胰島細(xì)胞內(nèi)胞漿增加、空泡變性減少，進一步說明QQL組方對2型糖尿病大鼠血糖的長期控制有較好的療效，提示該組方對2型糖尿病大鼠的胰島受損情況有一定改善作用。

研究發(fā)現(xiàn)，高血糖和高游離脂肪酸可通過PKC途徑激活細(xì)胞內(nèi)NADPH，生成大量活性氧簇[19]，且胰島β細(xì)胞對活性氧和活性氮敏感，抗氧化物質(zhì)的酶活性較一般細(xì)胞低，易受到氧化損傷并凋亡[20]；胰島β細(xì)胞在氧化應(yīng)激下分泌IL-1β和TNF-α等炎癥因子，引起炎癥反應(yīng)加重胰島細(xì)胞損傷，使胰島素分泌減少[21-22]。有研究顯示，氧化應(yīng)激是引起胰島素抵抗的重要因素，主要通過激發(fā)細(xì)胞內(nèi)炎癥信號傳導(dǎo)途徑和c-Jun 氨基末端激酶通路，干擾胰島素與胰島素受體結(jié)合后的信號傳導(dǎo)，減弱胰島素生理作用，從而導(dǎo)致胰島素抵抗[23-24]?，F(xiàn)代研究表明，本組方中青錢柳、桑白皮、石斛和陳皮具有較好抗氧化、抗炎作用。綜合氧化應(yīng)激與2糖尿病的相關(guān)性和本組方藥物的作用特點，我們考察了抗氧化和抗炎相關(guān)指標(biāo)，探討本組方降血糖和胰島保護作用的初步機制。實驗結(jié)果顯示，QQL組方中、高劑量組顯著降低MDA含量，升高GSH水平，高劑量組SOD水平也有顯著升高，對糖尿病大鼠的氧化應(yīng)激狀態(tài)有較明顯的改善，其作用與藥效結(jié)果趨勢較一致，考慮本組方的降糖作用可能與抗氧化作用有關(guān)。另外，高劑量組IL-β和TNF-α水平也較模型組顯著降低，提示組方對糖尿病大鼠的炎癥狀態(tài)也有一定的改善作用。

綜上所述，QQL組方可以顯著降低2型糖尿病大鼠的血糖和糖化血紅蛋白，升高胰島素水平，對胰島細(xì)胞有保護作用，改善了胰島細(xì)胞的功能，增加機體對胰島素的敏感性，其機制可能與抗氧化、抗炎相關(guān)。而且該組方合理，提示其對2型糖尿病的輔助治療有較好的應(yīng)用前景。但由于本實驗的局限性，QQL組方與其他中藥組方治療效果對比及本組方對2型糖尿病大鼠治療的具體作用機制還有待進一步深入研究。

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(責(zé)任編輯： 林白霜， 羅 森)

TherapeuticeffectofQQLprescriptionontype2diabeticrats

JIANG Xin-mei1, LIN Qiu-xiong2, HE Guo-dong2, HOU Xing-hua2, SHAN Zhi-xin2, DU Yao-min3

(1DepartmentofObstetrics&Gynecology,People’sHospitalofNanhaiEconomicDevelopmentZone,Foshan528222,China;2MedicalResearchCenter,3DepartmentofInternalMedicine,GuangdongGeneralHospital,GuangdongAcademyofMedicalSciences,Guangzhou510080,China.E-mail: 13005176016@163.com)

AIM: To investigate the therapeutic effect of Qingqianliu (QQL) antidiabetic prescription， containingCyclocaryapaliurus， on type 2 diabetic rats.METHODSTen rats were randomly chosen as normal control group, and other rats were used to establish diabetic rat models by high-fat diet feeding plus streptocin intraperitoneal injection. Successfully modeling rats were randomly divided into high (300 mg·kg-1·d-1), medium (150 mg·kg-1·d-1) and low (75 mg·kg-1·d-1) doses of QQL treatment groups, and model control group (10 rats in each group). The rats

daily treatment for 6 weeks. Meanwhile, the therapeutic effect of QQL on these type 2 diabetic rats were evaluated via the body weight, the levels of serum glucose, insulin and glycosylated hemoglobin, the glucose tolerance, the pathological changes of pancreatic islands, antioxidative indexes and inflammaory factors.RESULTSCompared with model control group, the body weight, serum insulin, glucose tolerance, serum SOD and serum GSH were increased, the serum glucose, glycosylated hemoglobin, MDA, IL-1β and TNF-α were decreased, and the pathological changes of pancreatic islands were improved in type 2 diabetic rats with QQL treatment at high and low doses (P<0.05 orP<0.01).CONCLUSIONThe QQL reduces the blood glucose， improves the glucose tolerance, and attenuates the damage of pancreatic islands. Its me-chanism may be related to antioxidative and anti-inflammatory effects.

Cyclocaryapaliurus; Antidiabetics; Type 2 diabetes; Insulin

R285.5； R587.1

A

10.3969/j.issn.1000- 4718.2017.10.010

1000- 4718(2017)10- 1794- 07

2017- 06- 02

2017- 08- 31

國家自然科學(xué)基金資助項目(No. 81270222)

▲并列第1作者

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