姚莉君+沈為民

[摘要]包膜攣縮是假體隆乳術(shù)后最常見的并發(fā)癥，也是再次手術(shù)最常見的原因之一。因此了解包膜攣縮的發(fā)病機制及預(yù)防措施至關(guān)重要。多項研究認為假體表面材料類型、切口選擇、血腫發(fā)生、引流充分與否、假體放置層次等均與包膜攣縮的發(fā)生相關(guān)，但這些結(jié)果僅源于臨床觀察，都缺乏實驗數(shù)據(jù)的支撐。本文旨在從細菌感染、細胞分化、免疫與信號傳導(dǎo)幾個方面闡釋包膜攣縮的發(fā)病機制，總結(jié)與發(fā)病機制相關(guān)的預(yù)防措施?，F(xiàn)將包膜攣縮發(fā)病機制及預(yù)防的最新研究進展進行總結(jié)。

[關(guān)鍵詞]包膜攣縮；細菌感染；成纖維細胞；肌成纖維細胞；

[中圖分類號]R619 [文獻標志碼]A [文章編號]1008-6455（2017）09-0128-04

Research Progress of the Pathogensis and Prevention about Capsular Contracture after Implant-based Mammoplasty Augmentation

YAO Li-jun，SHEN Wei-min

（Department of Burns and Plastic Surgery，The First Affiliated Hospital of Chongqing Medical University，

Chongqing 400016，China）

Abstract： Capsular contracture is the most common sequel after implant-based mammoplasty augmentation，and one of the most common reason for reoperation. It is important to know the pathogensis and prevention about capsular contracture.Some study suggest that the surface texture of the implant、incision choice、hematoma、using of surgical drains、placed level etc which are associated with the incidence of capsular contracture，but lacking the biomolecular basis underlying their effectiveness. The article explore the pathogenesis of capsular contracture through the following several aspects：bacterial infections， cell differentiation， immunology and signal transduction， then summarise the corresponding preventive measures.The new progress of pathogenesis and preventionabout capsular contracture was reviewed in this literature review.

Key words： capsular contracture；bacterial infection；fibroblast； myofibroblast

假體隆乳在整形美容手術(shù)中一直深受追捧，但也存在較多并發(fā)癥，包膜攣縮即為亟待解決的問題。包膜攣縮的發(fā)生率為2.8%～20.4%，為隆乳術(shù)后最常見的并發(fā)癥[1-3]。包膜攣縮會導(dǎo)致假體硬化，乳房疼痛、變形，嚴重影響患者生活質(zhì)量，因此預(yù)防包膜攣縮的發(fā)生具有重要意義。包膜攣縮的發(fā)病與多種因素有關(guān)。隨著研究的進展，目前認為細菌感染、細胞與免疫等與包膜攣縮發(fā)病密切相關(guān)，本文擬總結(jié)包膜攣縮發(fā)病機制的最新研究進展，并以理論基礎(chǔ)為依據(jù)，總結(jié)包膜攣縮的有效預(yù)防措施。

1 包膜攣縮現(xiàn)狀

假體隆乳在整形美容手術(shù)中一直深受追捧，但也存在較多并發(fā)癥，包膜攣縮即為亟待解決的問題。包膜攣縮的發(fā)生率為2.8%～20.4%，是隆乳術(shù)后最常見的并發(fā)癥[1-3]。

2 包膜攣縮的發(fā)病機制

2.1 細菌感染與生物膜：包膜攣縮是多種因素相互作用的結(jié)果，主要與長期持續(xù)的細菌感染和生物膜刺激有關(guān)[4]，被認為是假體置入機體后慢性炎癥反應(yīng)的結(jié)果。假體作為游離細菌的附著位點，能促進細菌粘附、聚集并形成細菌生物膜。細菌生物膜是具有高度組織化的多細胞群體結(jié)構(gòu)，能有效抵抗機體免疫防御系統(tǒng)的吞噬作用和抗菌藥物的殺菌作用。研究報道45%～60%包膜攣縮地發(fā)生與細菌感染或生物膜有關(guān)，細菌主要包含凝固酶陰性葡萄球菌、表皮葡萄球菌、痤瘡丙酸桿菌等。若假體置入過程中致病菌群入侵宿主并黏附于假體表面形成生物膜，即可引起感染[5]。Bergmann PA等[6]研究證明細菌感染參與包膜攣縮的形成。Tamboto H等[7]研究證明亞臨床感染、生物膜形成與包膜攣縮之間有關(guān)系。

2.2 細胞分化：包膜攣縮是機體對假體置入后的一種過度纖維化反應(yīng)[8]，表現(xiàn)為肌成纖維細胞的激活，細胞外基質(zhì)沉積失去調(diào)控和組織過度萎縮。包膜攣縮組織中富含成纖維細胞、肌成纖維細胞及一系列炎性細胞等。成纖維細胞合成I型、III型膠原蛋白和纖連蛋白。Moyer KE等[9]研究認為膠原蛋白沉積與包膜攣縮有關(guān)。成纖維細胞的數(shù)目與包膜攣縮的嚴重程度也有很大關(guān)系，包膜攣縮程度越高成纖維細胞含量越高[8]。α-平滑肌肌動蛋白（α-smooth muscle actin，α-SMA）為肌成纖維細胞的重要蛋白，與肌成纖維細胞的活動有密切關(guān)系。處于靜止?fàn)顟B(tài)的成纖維細胞不表達α-SMA。假體周圍的慢性炎癥可誘導(dǎo)成纖維細胞向α-SMA 陽性的肌成纖維細胞增殖分化[10]。Brazin J等[11]推測肥大細胞可能會激活假體周圍的成纖維細胞。肌成纖維細胞具有強大的收縮力及分泌和合成細胞外基質(zhì)的能力，其分泌的膠原纖維與包膜攣縮有重要關(guān)系[12]。當(dāng)膠原纖維分泌過多可造成假體包膜攣縮形成，進而導(dǎo)致乳房疼痛、變形等。endprint

2.3 免疫與信號傳導(dǎo)：包膜攣縮的發(fā)生與一系列慢性炎癥有關(guān)，涉及多種免疫因子參與。如腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、轉(zhuǎn)化生長因子-β1（transforming growth factor-β1，TGF-β1）、白細胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、和抑制炎癥反應(yīng)的免疫因子如白細胞介素-10（interleukin-10，IL-10）等均與炎癥的持續(xù)發(fā)生有重要關(guān)系。IL-6是強有力的肌成纖維細胞活化劑[13]，其在包膜攣縮囊腔內(nèi)分離出的 T細胞中特異性高表達，表明在包膜攣縮組織中成纖維細胞的數(shù)量與IL-6有重要關(guān)系，成纖維細胞與T細胞有潛在的旁分泌信號[14]。IL-10具有強有力的免疫抑制作用與抗纖維化作用，可減少真皮成纖維細胞I膠原蛋白的產(chǎn)生從而減弱組織纖維化的程度。TGF-β1能激活成纖維細胞分化成肌成纖維細胞，并參與細胞外基質(zhì)沉積，因此與纖維化疾病密切相關(guān)[15]。TGF-β1刺激成纖維細胞產(chǎn)生膠原蛋白增多[16]，相應(yīng)地，調(diào)節(jié)I型膠原蛋白和III型膠原蛋白信使RNA（messengerRNA，mRNA）的轉(zhuǎn)錄水平。TGF-β1/Smad3 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路參與細胞外基質(zhì)沉著以及組織纖維化過程，誘發(fā)膠原蛋白表達。TGF-β1過多或者合成與降解失衡則會導(dǎo)致組織發(fā)生纖維化.α-SMA參與TGF-β的信號傳導(dǎo)通路，在包膜攣縮的發(fā)展過程中起到重要作用。TNF-α是包膜攣縮的關(guān)鍵調(diào)控因子之一[8]，也是關(guān)鍵的炎癥因子，可以誘導(dǎo)成纖維細胞TGF-β的表達，它的表達增加與包膜攣縮嚴重程度相關(guān)。Tan KT等[8]研究認為TNF-α通過影響TGF-β1/Smad信號傳導(dǎo)通路及結(jié)締組織生長因子（Connective Tissue Growth Factor，CTGF）的水平促進包膜攣縮的發(fā)生。Kyle DJT等認為[17]TGF-β1/Smad（TGF-β細胞因子超家族細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子）/CTGF信號傳導(dǎo)通路是成纖維細胞向肌成纖維細胞分化和過度細胞外基質(zhì)沉積的關(guān)鍵，可能是機體通過能夠自我維持的旁分泌信號傳導(dǎo)機制誘發(fā)持續(xù)的炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致包膜攣縮的發(fā)生。

3 包膜攣縮的預(yù)防

3.1 針對假體置入過程中細菌感染的可能，推薦使用以下幾種方式預(yù)防包膜攣縮，如抗菌藥物預(yù)防性應(yīng)用，嚴格無菌操作，術(shù)中抗生素沖洗以減少細菌附著。但隨著細菌耐藥的出現(xiàn)，長期使用可能效果不佳。未來研制出抗菌與抗粘附作用的假體或許可以抑制包膜攣縮的發(fā)生。

3.2 白三烯受體拮抗劑通過改變炎癥反應(yīng)，減少包膜攣縮的發(fā)生[18]。TGF-β超家族分子各配體分子都含有高度保守的7個半胱氨酸（cysteine，Cys）殘基[13]。白三烯受體拮抗劑能抑制半胱氨酸白三烯受體（cysteinyl leukotriene receptor，CysLTR）的表達，對包膜攣縮的預(yù)防及治療有重要作用[18]。白三烯受體拮抗劑作用的主要機制為通過改變炎癥級聯(lián)反應(yīng)以及防止嚴重纖維化反應(yīng)預(yù)防包膜攣縮的發(fā)生。半胱氨酸白三烯受體-2 信使RNA（cysteinyl leukotriene receptor-2 messenger RNA，CysLTR2 mRNA）和蛋白在包膜攣縮組織的巨噬細胞和肌成纖維細胞中高度表達，這表明CysLTR2很可能參與包膜攣縮的發(fā)展。Kang SH等[19]研究表明扎魯司特可以通過抑制肌成纖維細胞活動及抗炎作用進而降低包膜攣縮的發(fā)生率。Mazzocchi M等[20]研究認為扎魯司特可降低包膜攣縮的發(fā)生率，用于預(yù)防包膜攣縮。

3.3 A型肉毒毒素（botulinum toxin type A ，BTX-A）可減少炎性細胞的數(shù)量，抑制TGF-β1的表達，抑制包膜攣縮的發(fā)展。BTX-A抑制TGF-β1信號傳導(dǎo)通路進而使I型膠原蛋白、III型膠原蛋白產(chǎn)生減少，這些結(jié)果直接或間接證明BTX-A可以阻止TGF-β1信號傳導(dǎo)，從而減少膠原蛋白的合成，最終抑制假體周圍包膜攣縮的發(fā)生[21]。Lee SD等[22]研究認為BTX-A抑制α-SMA的表達，抑制成纖維細胞向肌成纖維細胞分化，最終抑制假體周圍包膜攣縮的發(fā)生，可能是通過抑制TGF-β1信號通路起作用。Xiao Z等[23]研究證實BTXA的使用可有效降低假體隆乳術(shù)后包膜攣縮的發(fā)生率，可能與其減少過度的細胞外基質(zhì)的合成及抑制成纖維細胞的分化有關(guān)。

3.4 他汀類藥物具有免疫調(diào)節(jié)和抗纖維化等多重作用，可抑制包膜攣縮的發(fā)展[24]。CTGF可刺激成纖維細胞增殖和膠原沉積，與TGF-β1共同促進組織的纖維化。羥甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑（hydroxy methylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor，HMG-CoA還原酶抑制劑）--他汀類藥物可抑制纖維化相關(guān)細胞因子的產(chǎn)生，并影響CTGF及TGF-β1的mRNA表達水平進而影響假體周圍包膜組織的纖維化程度，減少包膜攣縮的形成[24]。在纖維化組織中TGF-β1可能通過RhoA信號傳導(dǎo)通路的作用實現(xiàn)HMG-CoA還原酶抑制劑降低CTGF的表達[25]。Chung KJ等[24]研究證實辛伐他汀可減少假體周圍包膜攣縮的發(fā)生。

3.5 雌激素受體拮抗劑。Segreto F等[26]研究揭示了包膜攣縮組織中肌成纖維細胞表達toll樣受體4（Toll-like receptors-4， TLR-4）與雌激素受體β（ER-β）的相關(guān)性。推測激活TLR-4和ER-β的相互作用可能參與肌成纖維細胞的分化和包膜攣縮纖維化的致病過程。Persichetti P等[27]研究發(fā)現(xiàn)肌成纖維細胞表達ER-β，使用雌激素受體拮抗劑-他莫西芬可降低TGF-β產(chǎn)生及肌成纖維細胞的收縮力，可用于包膜收縮的預(yù)防。

3.6 防粘連屏障（Antiadhesion barrier solution ，AABS）-可以通過抑制炎癥和纖維化反應(yīng)進而減少包膜攣縮的發(fā)生[28]， Lee SG等[28]研究發(fā)現(xiàn)使用AABS后可減少I型膠原蛋白的數(shù)量，可降低包膜攣縮的發(fā)生率。Shin K C等[29]研究表明AABS使肌成纖維細胞的比例下降，并可降低包膜攣縮的形成。Park SO等[30]研究證實AABS可抑制包膜攣縮的發(fā)展。endprint