趙娜，張娟

他莫昔芬和碳酸鋰治療兒童和青少年急性躁狂癥的療效

趙娜1，張娟2

目的：探討他莫昔芬和碳酸鋰治療兒童和青少年急性躁狂癥的療效。方法選擇兒童和青少年急性躁狂癥患者80例，根據(jù)治療方案劃分為治療組（給予他莫昔芬和碳酸鋰治療，n=40）和對照組（給予安慰劑和碳酸鋰治療，n=40），均治療4周。于治療前及治療后1、2、4、6周利用楊氏躁狂評定量表（YMRS）、兒童和青少年抑郁量表（CDI）評定患者病情嚴(yán)重程度及藥物療效，利用副反應(yīng)量表（TESS）評估藥物的安全性。結(jié)果2組治療后1、2、4、6周與治療前及前一階段比較，YMRS、CDI評分降分顯著（P＜0.05）；相同時期治療組YMRS、CDI評分較對照組降分顯著（P＜0.05）；2組均出現(xiàn)惡心、頭痛、心動過速、便秘、口干、困倦、頭暈、厭食、視覺障礙等不良反應(yīng)，但2組治療后1、2、4、6周TESS評分差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)論他莫昔芬聯(lián)合碳酸鋰較碳酸鋰單獨治療可有效改善兒童和青少年急性躁狂癥狀，安全性高。

他莫昔芬；碳酸鋰；躁狂癥；兒童；青少年

蛋白激酶C（protein kinase K，PKC）是一種存在于細胞質(zhì)內(nèi)由鈣激活的磷脂依賴性蛋白激酶，是細胞內(nèi)信號傳遞的重要介質(zhì)[1]。有研究指出，PKC可促進多巴胺釋放，并且在基因調(diào)控及神經(jīng)元可塑性方面發(fā)揮重要作用[2]。此外，PKC信號通路還可調(diào)控神經(jīng)元樹突分支的形態(tài)[3]。在動物實驗中，由可卡因使用引起的PKC激活可引起動物躁狂[4]。碳酸鋰和丙戊酸鈉作為PKC拮抗劑，臨床使用可減輕患者躁狂癥狀[5]。但是在臨床上，大量數(shù)據(jù)表明抗急性躁狂藥物、抗精神疾病藥物、抗痙攣昏厥藥物的使用僅僅能控制急性躁狂癥病情的發(fā)展，對后期預(yù)后的作用較小[6]。他莫昔芬是一種雌激素受體拮抗劑，臨床上主要用于乳房癌、卵巢癌的預(yù)防及治療，還用于多囊卵巢綜合征、子宮內(nèi)膜癌、骨質(zhì)疏松的治療，在治療兒童及青少年急性躁狂癥方面報道較少[7]。有研究表明碳酸鋰和他莫昔芬聯(lián)合使用并無副作用，且對青年急性躁狂癥患者有效[8]。本研究為探討他莫昔芬和碳酸鋰治療對兒童和青少年急性躁狂癥的影響，以碳酸鋰單獨治療作為對照，比較2組療效的不同。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2011年1月至2015年12月就診于我院的兒童和青少年急性躁狂癥患者80例。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡6～18歲；符合《中國精神分類方案與診斷標(biāo)準(zhǔn)》(the Chinese psychiatric classification programme and diagnostic criteria，CCMD-3)中急性躁狂癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]；楊氏躁狂評定量表（young manic rating scale，YMRS）評分≥20分，兒童和青少年抑郁量表（children`s depression inventory，CDI）評分≥ 20分；由患者父母或法定監(jiān)護人簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：對他莫昔芬和（或）碳酸鋰有不良反應(yīng)的患者；近期使用過抗抑郁藥、抗癲癇抗痙攣藥、神經(jīng)妥樂平、激素、嗎啡類藥物等的患者；拒絕簽署他莫昔芬和碳酸鋰治療知情同意書的患者。80例患者根據(jù)治療方案劃分為治療組和對照組各40例。治療組中，男23例，女17例；年齡8～17歲，平均（13.33±3.01）歲；病程1～2年；對照組中，男21例，女19例；年齡8～18歲，平均（13.53±3.36）歲；病程1～2年。2組患者在性別、年齡、病程等方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究獲得我院醫(yī)學(xué)倫理學(xué)委員會批準(zhǔn)，且所有研究對象均知情同意。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 2組患者于使用本方案治療前1個月停止服用其他藥物。治療組：于治療第1天給予碳酸鋰（江蘇聯(lián)環(huán)藥業(yè)生產(chǎn)，規(guī)格0.30 g/片，國藥準(zhǔn)字：H32023141）300 mg，第2天開始固定劑量 0.8～1.1 g/d，以后根據(jù)患者病情及不良反應(yīng)調(diào)整藥物劑量；同時使用他莫昔芬（沈陽福寧藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，規(guī)格10 mg/片，國藥準(zhǔn)字：H21024159）起始劑量20 mg/d，2周后增加至最大劑量40 mg/d。如果患者存在嚴(yán)重睡眠障礙，可于晚間短期使用苯二氮卓類，不得連續(xù)使用3 d。對照組：按照治療組碳酸鋰的方法給予口服，安慰劑（沈陽福寧藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，外觀與他莫昔芬一樣，內(nèi)容物為淀粉）用量與治療組他莫昔芬一致。2組均治療4周。

1.2.2 療效評價 2組患者在治療前及治療后1、2、4、6周來院檢查心率、血壓、心電圖，稱量體重。臨床醫(yī)師結(jié)合病例應(yīng)詳細記錄患者的年齡、病程等信息。采用我院YMRS、CDI評分表評定治療前及治療后1、2、4、6周患者躁狂及抑郁情況，采用副反應(yīng)量表（treatment emergent symptom sale，TESS）評估2組藥物使用的安全性。YMRS評分項目共計11項，1、2、3、4、7、10、11條目是0～4級評分，5、6、8、9條目是0～8級評分，正常：0～5分，輕度：6～12分，中度：13～19分，重度：20～29分，極重度：30分以上。CDI評分項目共計27項，每項評分3個等級，最大分值54分，分值越高抑郁癥狀越重。TESS評分項目共計34項，嚴(yán)重程度按照0～4級評分，0分為無癥狀，1分為偶有癥狀，2分為輕度，3分為中度，4分為重度。由臨床醫(yī)師負責(zé)詢問及填寫。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS19.0軟件分析數(shù)據(jù)。計量資料以（x±s）表示，采用t檢驗；計數(shù)資料以百分率表示，采用秩和χ2檢驗。其中，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義；P＜0.01為差異有顯著統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組患者治療前后YMRS評分比較

與治療前及前一段YMRS評分比較，2組YMRS評分治療后1、2、4、6周降分有顯著統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）；2組YMRS 評分治療后1、2、4、6周同時期比較，治療組較對照組降分顯著（P＜0.01），見表1。

表1 2組患者治療前后YMRS評分比較（分，x±s）

2.2 2組患者治療前后CDI評分比較

與治療前及前一段CDI評分比較，2組CDI評分治療后1、2、4、6周降分有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；2組CDI評分治療后1、2、4、6周同時期比較，治療組較對照組降分有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 2組患者治療前后CDI評分比較（分，x±s）

2.3 2組患者治療前后TESS評分比較

治療組治療后出現(xiàn)惡心1例、頭痛3例、心動過速3例、便秘2例、口干2例、困倦6例、頭暈5例、厭食5例、視覺障礙1例；對照組治療后分別出現(xiàn)2、4、2、2、4、2、6、4、1例。與治療前及前一段TESS評分比較，2組TESS評分治療后1、2、4、6周無顯著改變（P＞0.05）；治療后1、2、4、6周同時期比較，治療組TESS評分較對照組降分無顯著改變（P＞0.05），見表3。

表3 2組患者治療前后TESS評分比較（分，x±s）

3 討論

大多數(shù)躁狂癥為急性或亞急性，屬于精神科常見病。急性躁狂癥多發(fā)于青年，病程幾個月至幾十年，在兒童及青少年中也時有發(fā)生[10]。急性躁狂癥患者常伴有嚴(yán)重精神類疾病，易激惹，應(yīng)知力下降，易發(fā)生出走、打架、自傷等意外行為[11]。目前，我國尚缺乏系統(tǒng)的急性躁狂癥流行病學(xué)調(diào)查。臨床觀察發(fā)現(xiàn)急性躁狂癥如不及時治療，易反復(fù)發(fā)作，可導(dǎo)致患者疾病慢性化、人格改變和社會功能受損。急性躁狂癥發(fā)作時，碳酸鋰是抗躁狂藥物首選，可顯著抑制患者躁狂癥狀。碳酸鋰治療躁狂癥的機制可能是碳酸鋰能促進突觸前膜對去甲腎上腺素的再攝取，增強單胺氧化酶活性，促進神經(jīng)元內(nèi)去甲腎上腺素降解或抑制去甲腎上腺素釋放，使突觸部位去甲腎上腺素減少，糾正躁狂癥的兒茶酚胺活動，從而治療躁狂癥。但是碳酸鋰的使用也有弊端，有研究指出，該藥可以影響神經(jīng)元與肌細胞內(nèi)鈉離子的轉(zhuǎn)運，使細胞的興奮性發(fā)生改變[12]。該藥的長期使用會造成患者鋰鹽中毒，對患者神經(jīng)、精神、心血管和肌肉等方面造成影響[13]。另外，該藥對急性躁狂癥患者見效慢，需3周左右才顯效，在臨床上多與非典型抗精神病藥、苯二氮卓類藥物聯(lián)合使用[14]。

他莫昔芬是一種雌激素受體拮抗劑，其作用機制主要是與人體內(nèi)的雌激素競爭，奪取雌激素受體，從而導(dǎo)致雌激素不能發(fā)揮其有效作用。臨床上他莫昔芬主要用于乳房癌、卵巢癌的預(yù)防及治療，還用于多囊卵巢綜合征、子宮內(nèi)膜癌、骨質(zhì)疏松的治療，在兒童及青少年急性躁狂癥方面應(yīng)用甚少。本臨床研究中，通過YMRS和CDI評分可以看出，他莫昔芬和碳酸鋰聯(lián)合使用可顯著改善兒童及青少年急性躁狂癥狀。他莫昔芬治療時，40 mg/d用量患者耐受性良好，除出現(xiàn)惡心、頭痛、心動過速、便秘、口干、困倦、頭暈、厭食、視覺障礙等少數(shù)不良反應(yīng)外，并沒有觀察到明顯藥物副作用及并發(fā)癥。有研究報道[15]，使用10～20 mg/d他莫昔芬治療7名性早熟男孩2年后無副作用，與本研究結(jié)果相同。另有報道，對59例10～18歲兒童及青少年硬纖維瘤患者服用高劑量他莫昔芬，2年后無副作用[16]。另外，使用10～40 mg/d他莫昔芬治療青春期青少年乳房發(fā)育、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、青年急性躁狂癥，均未發(fā)現(xiàn)副作用及并發(fā)癥[17，18]。此外，本研究使用TESS評分發(fā)現(xiàn)：與治療前及前一段TESS評分相比，治療后1、2、4、6周兒童和青少年TESS評分無顯著改變（P＞0.05）；治療后1、2、4、6周同時期比較，2組差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），充分說明他莫昔芬聯(lián)合碳酸鋰使用6周內(nèi)對兒童及青少年躁狂癥患者無副作用及并發(fā)癥。

有研究顯示，高劑量（80～140 mg/d）他莫昔芬可治療雙相情感躁狂癥患者，并且作為有效PKC抑制劑對抑郁、精神類等并發(fā)癥也有作用[19]，并且他莫昔芬聯(lián)合碳酸鋰可有效治療青年急性燥狂癥。該藥對患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用較為復(fù)雜。有報道指出，他莫昔芬可能是5-羥色胺(5-HT)系統(tǒng)拮抗劑，但對膽堿能及腎上腺素能系統(tǒng)無刺激作用[20]。該藥合并碳酸鋰治療急性躁狂癥可能的作用機制是：他莫昔芬使雌激素不能發(fā)揮其有效作用，進而造成雌激素受體對神經(jīng)分化及存活作用減弱，使躁狂患者出現(xiàn)心神穩(wěn)定；并且他莫昔芬可增加患者對碳酸鋰的敏感性，發(fā)揮碳酸鋰的抗躁狂作用。此外，近年來，越來越多的證據(jù)表明雌激素對認(rèn)知及情緒功能有顯著影響，盡管目前對于雌激素對大腦的作用機制尚不完全清楚，但是研究已經(jīng)表明雌激素可發(fā)揮神經(jīng)營養(yǎng)和神經(jīng)保護作用。雌激素不僅可以通過其受體調(diào)節(jié)神經(jīng)的分化和存活，還可以影響大腦的認(rèn)知功能，他莫昔芬作為雌激素受體拮抗劑，或許與該機制相關(guān)。

綜上所述，他莫昔芬聯(lián)合碳酸鋰可有效改善兒童和青少年急性躁狂癥狀，安全性高，值得臨床推廣應(yīng)用。

[1]魏必,潘珊珊.蛋白激酶C亞型介導(dǎo)運動預(yù)適應(yīng)心肌保護效應(yīng)研究進展[J].中國運動醫(yī)學(xué)雜志,2013,32:261-268.

[2]Calabrese B,Halpain S.Essential role for the PKC target MARCKS in maintaining dendritic spine morphology[J].Neuron,2005,48:77-90.

[3]Einat H,Yuan P,Szabo ST,et al.Protein kinase C inhibition by tamoxifen antagonizes manic-like behavior in rats:implications for the development of novel therapeutics for bipolar disorder[J].Neuropsychobiology,2007,55:123-131.

[4]Riisager A,de Paoli FV,Yu WP,et al.Protein kinase C-dependent regulation of ClC-1 channels in active human muscle and its effect on fast and slow gating[J].J Physiol,2016,594:3391-3406.

[5]Calabrese B,Halpain S.Essential role for the PKC target MARCKS in maintaining dendritic spine morphology[J].Neuron,2005,48:77-90.

[6]趙成龍.急性躁狂癥的臨床治療及療效[J].中國醫(yī)藥指南,2016,14:132-132.

[7]丁瑜莉,王海霞,俞騰飛.他莫昔芬臨床應(yīng)用研究進展[J].國際藥學(xué)研究雜志,2016,43:275-279.

[8]Manji HK,Bebchuk JM,Moore GJ,et al.Modulation of CNS signal transduction pathways and gene expression by mood-stabilizing agents:therapeutic implications.[J].J Clin Psychiatry,1999,60:27-39.

[9]中華醫(yī)學(xué)會精神科分會.中國精神障礙分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)(CCMD-3)[M].第3版.濟南:山東科技出版社,2001:758.

[10]楊涌.躁狂癥的藥物治療現(xiàn)狀述評[J].大家健康（學(xué)術(shù)版）,2014,8:332-332.

[11]Fallah E,Arman S,Najafi M,et al.Effect of tamoxifen and lithium on treatment of acute mania symptoms in children and adolescents[J].Iran J Child Neurol,2016,10:16-25.

[12]毛亦佳,賈忠,王興剛,等.碳酸鋰的臨床應(yīng)用及其毒性研究進展[J].中國藥房,2013,24:754-757.

[13]閆會昌,李姝萍.綜述碳酸鋰的臨床應(yīng)用[J].醫(yī)藥,2015,6:248-248.[14]虞志西.硫平與鋰鹽治療雙相情感障礙急性狂躁的對照研究[J].養(yǎng)生保健指南:醫(yī)藥研究,2015,50:209-209.

[15]Kreher NC,Eugster EA,Shankar RR.The use of tamoxifen to improve height potential in short pubertal boys[J].Pediatrics,2005,116:1513-1515.

[16]Lawrence SE,Faught KA,Vethamuthu J,et al.Beneficial effects of raloxifene and tamoxifen in the treatment of pubertal gynecomastia[J].J Pediatr,2004,145:71-76.

[17]Walter AW,Gajjar A,Reardon DA,et al.Tamoxifen and carboplatin for children with low-grade gliomas:a pilot study at St.Jude Children's Research Hospital[J].J Pediatr Hematol Oncol,2000,22:247-251.

[18]Kulkarni J,Garland KA,Scaffidi A,et al.A pilot study of hormone modulation as a new treatment for mania in women with bipolar affective disorder[J].Psychoneuroendocrinology,2006,31:543-547.

[19]Amrollahi Z,Rezaei F,Salehi B,et al.Double-blind,randomized,placebo-controlled 6-week study on the efficacy and safety of the tamoxifen adjunctive to lithium in acute bipolar mania[J].J Affect Disord,2011,129:327-331.

[20]Kulkarni J,Berk M,Wang W,et al.A four week randomised control trial of adjunctive medroxyprogesterone and tamoxifen in women with mania[J].Psychoneuroendocrinology,2014,43:52-61.

（本文編輯：雷琪）

R741;R749.41

ADOI10.16780/j.cnki.sjssgncj.2017.05.028

1.陜西中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院兒?？脐兾飨剃?12000 2.咸陽市精神病專科醫(yī)院精神科陜西咸陽712000

2016-09-07

張娟602189991@qq.com