鄒亞芬，賈曉燕，黃明，唐江威

國產(chǎn)肉毒毒素治療特發(fā)性偏側(cè)面肌痙攣的長期療效評價(jià)

鄒亞芬，賈曉燕，黃明，唐江威

目的：觀察國產(chǎn)A型肉毒毒素（BTX-A）治療特發(fā)性面肌痙攣的長期有效性及安全性。方法納入至少連續(xù)注射≥3次肉毒毒素的面肌痙攣患者44例，分析基本數(shù)據(jù)、起病年齡、病程、注射間隔時(shí)間、療效、不良反應(yīng)。結(jié)果44例患者共注射241次，每人注射3～14次，隨訪9～86月，治療間隔時(shí)間3～12月，起效時(shí)間3～7 d，總體最好療效（好轉(zhuǎn)程度）中位數(shù)為80%（75%，90%），總有效率97.7%，前3次間隔時(shí)間分別為（6.5±2.4）、（6.4±2.1）、（6.6±2.0）月（P=0.937）。結(jié)論國產(chǎn)肉毒毒素A重復(fù)注射治療特發(fā)性面肌痙攣長期療效無減退，副作用小。

特發(fā)性偏側(cè)面肌痙攣；肉毒毒素A；重復(fù)治療；長期療效；安全性

偏側(cè)面肌痙攣（hemifacial spasm，HFS）是一種由于一側(cè)面神經(jīng)支配的面部肌肉不自主、無規(guī)律的陣攣或強(qiáng)直運(yùn)動(dòng)。該疾病的患病率約10/10萬，女性較男性多見，約2∶1[1]。其可能的病因通常是面神經(jīng)根部出腦干處受血管壓迫所致[2]，但影像學(xué)不一定能發(fā)現(xiàn)。面肌抽動(dòng)通常始于眼周圍，可逐漸進(jìn)展累及面頰和口周肌肉。病情呈慢性進(jìn)行性，對病患的生活及社交產(chǎn)生重大影響。面肌痙攣的治療包括藥物治療、肉毒毒素注射和神經(jīng)外科手術(shù)。藥物治療往往效果欠佳或僅能暫時(shí)緩解癥狀。神經(jīng)外科微血管減壓術(shù)有可能從根本上治愈面肌痙攣，但手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)大，術(shù)后有可能復(fù)發(fā)，且可能產(chǎn)生不可逆的永久性損害如永久性面癱等。手術(shù)本身的風(fēng)險(xiǎn)還包括顱內(nèi)出血、卒中，甚至死亡[3]。目前，肉毒毒素注射是治療偏側(cè)面肌痙攣的首選方法[4]。肉毒毒素是從梭狀肉毒芽孢桿菌產(chǎn)生的細(xì)胞外毒素，可高度選擇性地與膽堿能神經(jīng)末梢的糖蛋白SNAP-25結(jié)合，從而阻斷乙酰膽堿的釋放，引起肌肉松弛性麻痹。該療法可改善癥狀而沒有外科手術(shù)的副作用，有效率＞90%。目前應(yīng)用于臨床的有A型和B型肉毒毒素，我國蘭州生物制品研究所生產(chǎn)的肉毒毒素屬于A型。萬新華等對比國產(chǎn)肉毒毒素與進(jìn)口BOTOX治療痙攣性斜頸的療效，結(jié)果顯示療效相當(dāng)[5]。國內(nèi)也有數(shù)篇文章報(bào)導(dǎo)國產(chǎn)肉毒治療面肌痙攣的有效性[6,7]，均為單次注射治療后療效評價(jià)，目前尚無關(guān)于國產(chǎn)肉毒毒素治療面肌痙攣長期療效的報(bào)道。本研究探討國產(chǎn)肉毒毒素治療面肌痙攣的長期有效性及安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

前瞻性觀察2009年12月至2015年12月在廈門長庚醫(yī)院門診注射肉毒毒素的面肌痙攣患者108例，連續(xù)納入其中連續(xù)注射≥3次（2次注射間隔不超過1年）的患者44例，均行頭顱CT或MRI排除顱內(nèi)腫瘤，且排除癲癇、癔癥。納入標(biāo)準(zhǔn)：臨床診斷特發(fā)性面肌痙攣；簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：繼發(fā)性面肌痙攣：橋小腦角腫瘤或手術(shù)、面神經(jīng)炎病史、面神經(jīng)損傷等明確病因；眼瞼痙攣、Meige綜合征或面肌纖維顫搐；不能配合隨訪。

1.2 方法

記錄所有患者的臨床特點(diǎn)及隨訪結(jié)果，包括基本數(shù)據(jù)、病程、病情嚴(yán)重程度、治療時(shí)間、治療劑量、注射部位、起效時(shí)間、最好效果、間隔時(shí)間、副作用。1.2.1治療 所有患者均采用國產(chǎn)A型肉毒毒素（商品名衡力，蘭州生物制品研究所有限責(zé)任公司，100 U/支）【國藥準(zhǔn)字S10970037】治療，低溫儲(chǔ)藏，使用前用0.9%氯化鈉2 mL稀釋為50 U/mL，用1 mL一次性滅菌注射器（25 G）抽取適量藥品，換成30 G胰島素注射針頭進(jìn)行面部肌肉多點(diǎn)注射，根據(jù)受累肌肉的范圍痙攣程度選擇注射部位。每點(diǎn)注射2.5～5 U（0.05～0.1 mL），一般注射9～10點(diǎn)。常見注射部位為：眼輪匝肌、顴肌、笑肌、提上唇肌、提口角肌。單側(cè)面肌痙攣?zhàn)⑸淇倓┝?0～30 U，平均（25±4）U。1.2.2 療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 注射后1周、1月、3月及下一次注射時(shí)采用患者自評整體療效（0～100%）[8]及Chen標(biāo)準(zhǔn)[9]評定眼瞼和面肌痙攣強(qiáng)度：無痙攣為0級(jí)，外部刺激引起輕度痙攣為1級(jí)；輕度，可見顫動(dòng)，無功能障礙為2級(jí)；中度，痙攣明顯，有輕微功能障礙為3級(jí)；重度，嚴(yán)重痙攣，影響工作和生活為4級(jí)。治療后痙攣強(qiáng)度由2～4級(jí)降至0級(jí)為完全緩解，由2～4級(jí)降至1～2級(jí)為明顯緩解，由4級(jí)降至3級(jí)為部分緩解，治療后無變化為無效。

1.2.3 隨訪 所有患者均于治療后給予隨訪單，記錄起效時(shí)間、恢復(fù)程度（最好療效）、持續(xù)時(shí)間及有無副作用，于下次就診時(shí)存檔錄入。常規(guī)于注射后1周、1月及3月來院復(fù)診。如果出現(xiàn)明顯副作用如眼瞼下垂或閉合不全、口角歪斜隨時(shí)回診。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 16.0軟件分析數(shù)據(jù)，計(jì)量資料符合正態(tài)分布者以（均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差）表示，不符合正態(tài)分布者以中位數(shù)（25%，75%）表示，計(jì)數(shù)資料以百分比表示（%）。不同時(shí)間點(diǎn)的比較采用重復(fù)測量方差分析（repeated measure ANOVA），P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床特點(diǎn)

在44例連續(xù)注射3次以上肉毒毒素的患者中，男29例，女15例，男女比例為1.9∶1.0；年齡29～80歲，平均（58±11）歲；起病年齡27～70歲，平均（49±10）歲；病程1～21年，平均（9.0±4.2）年；嚴(yán)重程度1級(jí)3例（6.8%），2級(jí)27例（61.3%），3級(jí)14例（31.8%）；左側(cè)面肌痙攣22例（50%），右側(cè)20例（45.4%），左右比例為1.1∶1.0，雙側(cè)2例（0.45%）。

2.2 注射次數(shù)及隨訪時(shí)長

44例共注射241次，每例注射3～14次，最長7年內(nèi)連續(xù)注射14次，連續(xù)注射3次44例，連續(xù)注射4次28例。隨訪時(shí)間9～86月，平均（34.7±20.6）月。

2.3 起效時(shí)間及療效

44例患者注射后起效時(shí)間3～7 d，平均（5.0±3.2）d，作用1～2周達(dá)高峰?；颊邎?bào)告的總體最好療效（好轉(zhuǎn)程度）中位數(shù)為80%（75%，90%）。根據(jù)Chen標(biāo)準(zhǔn)完全緩解10例，明顯緩解33例，部分緩解1例，總有效率97.7%。

2.4 治療間隔時(shí)間

治療間隔時(shí)間為本次治療后，至下次注射治療的間隔。241次注射，一共有194次間隔，平均（6.3±2.1）月，95%可信區(qū)間（6.0，6.7）。前3次的間隔時(shí)間分別為間隔時(shí)間1（6.5±2.4）月、間隔時(shí)間2（6.4±2.1）月、間隔時(shí)間3（6.6±2.0）月，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.937），見表1。

表1 44例患者前3次間隔時(shí)間比較

2.5 不良反應(yīng)

連續(xù)注射過程中任何1次出現(xiàn)不良反應(yīng)均計(jì)算在內(nèi)，包括患者報(bào)告或醫(yī)生觀察到的。全部患者未出現(xiàn)全身肉毒毒素中毒及過敏反應(yīng)，主要的不良反應(yīng)為口角歪斜（25/241，10.3%），眼瞼下垂（12/241，4.9%）和眼瞼閉合不全（3/241，1.2%），總主要不良反應(yīng)率16.4%，均于8周內(nèi)自行緩解。其他輕微不良反應(yīng)有面部肌肉僵硬、流淚、局部瘀斑。

3 討論

肉毒毒素是革蘭陽性厭氧芽孢肉毒梭菌在繁殖過程中產(chǎn)生的細(xì)胞外毒素，根據(jù)其毒性和抗原屬性不同可分為A～G7種血清類型。其中以A型肉毒毒素應(yīng)用最廣。A型肉毒毒素通過作用于膽堿能神經(jīng)末梢突觸前膜內(nèi)SNAP-25而阻滯外周乙酰膽堿釋放，引起肌肉的松弛性麻痹。肉毒毒素的這種化學(xué)去神經(jīng)作用是暫時(shí)的，終板的獨(dú)立發(fā)芽即旁生新芽而形成新的神經(jīng)連接，新的神經(jīng)肌肉傳導(dǎo)建立。新的運(yùn)動(dòng)終板形成一般需要12～24周，恰好與臨床療效持續(xù)時(shí)間3～6月相吻合。Butera等[10]進(jìn)行面神經(jīng)傳導(dǎo)的檢測，提示肉毒毒素注射后面神經(jīng)的波幅改變持續(xù)至少4～5月，從客觀上證實(shí)肉毒毒素的臨床療效持續(xù)時(shí)間。1993年我國自主研發(fā)生產(chǎn)的肉毒毒素被衛(wèi)生部批準(zhǔn)用于治療眼瞼痙攣和面肌痙攣。國產(chǎn)肉毒毒素每瓶100 U售價(jià)736元，進(jìn)口肉毒毒素Botox每瓶100 U售價(jià)2 048元，進(jìn)口較國產(chǎn)貴2.78倍。因此在國內(nèi)大部分患者選用國產(chǎn)肉毒毒素。本組患者單側(cè)面肌痙攣?zhàn)⑸淇倓┝?0～30 U，平均（25±4）U。Ababneh等[11]的研究Botox用于單側(cè)面肌痙攣的用量（22.6±7.5）～（26.8±10.3）U，用量大致相近。因此單次注射使用國產(chǎn)肉毒毒素較進(jìn)口肉毒毒素節(jié)約656元。本研究隨訪連續(xù)注射3次以上國產(chǎn)肉毒毒素患者的療效和安全性，44例患者共注射241次，注射次數(shù)3～14次，總有效率97.7%，主要不良反應(yīng)率16.4%，與國內(nèi)最大的斷面研究總有效率95.9%，主要不良反應(yīng)率10%左右相仿[12]。影響療效的最重要因素是正確選擇注射肌肉及注射位點(diǎn)[13]。另外患者焦慮抑郁情緒的改善以及對疾病的認(rèn)知水平提高可提高整體療效[14]。長期重復(fù)治療是否會(huì)引起療效減退或其他副作用？這經(jīng)常是患者擔(dān)心的問題，也是醫(yī)者關(guān)注的問題。泰國學(xué)者Jitpimolmard等[8]研究了156例面肌痙攣患者的長期療效，隨訪3月到7年，從第1次到第12次最好的療效是72.7%～80.1%，平均持續(xù)2.6～3.7月。最近美國學(xué)者Ababneh等[11]分析64例連續(xù)注射10年肉毒毒素的面肌痙攣患者，隨訪10～20年，平均14.1年，第一年和最后一年的平均持續(xù)時(shí)間分別為（12.4±7.1）周、（14.6±7.0）周，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.076），提示長期重復(fù)注射療效無減退，但可能需要適當(dāng)增加劑量（26.8 Uv.s.22.5 U）。本研究分析前4次的療效持續(xù)時(shí)間，間隔時(shí)間1～3差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，即重復(fù)注射療效并無減退。其中一例連續(xù)注射14次，每次注射間隔時(shí)間大致相同，提示長期治療持續(xù)有效。長期治療療效減退可能與極少數(shù)患者有可能產(chǎn)生中和性抗體有關(guān)，選擇低劑量起始治療及設(shè)定必要的時(shí)間間隔（＞3月）是有效的預(yù)防方法[15]。目前沒有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)評價(jià)肉毒毒素的療效，采用臨床量表、日常生活狀態(tài)量表和整體療效評價(jià)[16]。臨床量表大部分是采用5級(jí)量表，主要缺點(diǎn)是未評價(jià)對患者生活的影響。而且這種量表降低1級(jí)相當(dāng)于提高25%的療效，因此不能顯示細(xì)小的差別。本研究采用病患自評整體療效評價(jià)方式[8]，更能反應(yīng)注射具體療效，總體最好療效80%（75%，90%），與泰國學(xué)者Setthawatcharawanich等[14]的研究83.3%相仿。而采用Chen等[9]分級(jí)評價(jià)明顯緩解以上總有效率97.7%。國內(nèi)李海燕[17]等于注射后1周對500例偏側(cè)面肌痙攣療效分析采用Cohen評分評價(jià)明顯緩解以上總有效率96.6%，其中，痙攣完全緩解者有301例（60.2%），明顯緩解者182例（36.4%），部分緩解者15例（3.0%），無效2例（0.4%）。本組患者平均療效持續(xù)時(shí)間為（6.3±2.1）月，比王琳等[15]報(bào)道（19.5±11.7）周稍長，但該文章中并未指明療效持續(xù)時(shí)間是如何界定的，目前也沒有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。Jitpimolmard等[8]和Czyz等[18]均采用兩次治療的時(shí)間間隔作為療效的持續(xù)時(shí)間，平均持續(xù)時(shí)間分別為12.4～14.6周和135～140 d。目前較少研究療效持續(xù)時(shí)間的影響因素，有小樣本量研究顯示藥物的濃度可能跟持續(xù)時(shí)間相關(guān)，濃度較高組（50 U/mL）比濃度較低組（25 U/mL）持續(xù)時(shí)間長[19]。本院采用50 U/mL的相對高濃度，與患者平均持續(xù)時(shí)間較長有可能有關(guān)。筆者認(rèn)為療效持續(xù)時(shí)間與注射的部位、注射的總劑量、個(gè)體對藥物的敏感性等多因素相關(guān)，還有待進(jìn)一步研究。本研究也存在不足，因隨訪時(shí)間不夠長，注射4次以上患者數(shù)量不夠多，因此未能比較所有注射間隔的差異，今后應(yīng)繼續(xù)隨訪，增加樣本量進(jìn)一步研究。綜上所述，國產(chǎn)肉毒毒素重復(fù)注射治療面肌痙攣長期療效并無減退，副作用小，較進(jìn)口肉毒毒素花費(fèi)低，可首選用于治療面肌痙攣。

[1]Kenney C,Jankovic J.Botulinum toxin in the treatment of blepharospasm and hemifacial spasm[J].J Neural Transm,2008,115:585-591.

[2]Colosimo C,Berardelli A,Lamberti S,et al.A Comparative study of primary and secondary hemifacial spasm[J].Arch Neurol,2006,63:441-444.

[3]Hyun SJ,Kong DS,Park K.Microvascular decompression for treating hemifacial spasm:lessons learned from a prospective study of 1,174 operations[J].Neurosurg Rev,2010,33:325-334.

[4]Costa J,Espirito-Santo C,Borges A,et al.Botulinum toxin type A therapy for hemifacial spasm[J].Cochrane database Syst Rev,2005,1:CD004899

[5]萬新華,湯曉芙.國產(chǎn)A型肉毒毒素與進(jìn)口Botox治療痙攣性斜頸對比分析[J].中華醫(yī)學(xué)雜志,1998,78:131-134.

[6]王琳,胡興越,董紅娟,等.應(yīng)用A型肉毒毒素治療特發(fā)性偏側(cè)面肌痙攣現(xiàn)狀研究[J].中國神經(jīng)免疫學(xué)和神經(jīng)病學(xué)雜志,2014,21:105-108.[7]李海燕,連韓,汪保華.A型肉毒毒素治療面肌痙攣500例臨床研究[J].卒中與神經(jīng)疾病,2014,21:243-244

[8]Jitpimolmard S,Tiamkao S,Laopaiboon M.Long term results of botulinum toxin type A(Dysport)in the treatment of hemifacial spasm:areport of 175 cases[J].J Neurol Neurosurg Psychiatry,1998,64:751-757.

[9]Chen RS,Lu CS,Tsai CH.Botulinum toxin A injection in the treatment of hemifacial spasm[J].Acta Neurol Scand,1996,94:207-211.

[10]Butera C,Guerriero R,Amadio S,et al.Functional end-plate recovery in long-term botulinum toxin therapy of hemifacial spasm:a nerve conduction study[J].Neurol Sci,2013,34:209-215.

[11]Ababneh OH,Cetinkaya A,Kulwin DR.Long-term efficacy and safety of botulinum toxin A injections to treat blepharospasm and hemifacial spasm[J].Clin Exp Ophthalmol,2014,42:254-261.

[12]Wang L,Hu X,Dong H,et al.Clinical features and treatment status of hemifacial spasm in China[J].Chin Med J,2014,127:845-849.

[13]湯曉芙,萬新華.臨床應(yīng)用肉毒毒素注射治療應(yīng)注意的問題[J].中華神經(jīng)科雜志,2001,34:68-69.

[14]Setthawatcharawanich S,Kitti Limapichat PS,Phabphal K.Factors associated with quality of life in hemifacial spasm and blepharospasm during long-term treatment with botulinum toxin[J].Qual Life Res,2011,20:1519-1523.

[15]王琳,萬新華.肉毒毒素治療中和抗體相關(guān)的治療失敗[J].中國神經(jīng)免疫學(xué)和神經(jīng)病學(xué)雜志,2012,19:68-71.

[16]Wabbels B,Roggenkamper P.Botulinum toxin in hemifacial spasm:the challenge to assess the effect of treatment[J].J Neural Transm,2012,119:963-980.

[17]李海燕,連韓,汪保華.A型肉毒毒素治療面肌痙攣500例臨床研究[J].卒中與神經(jīng)疾病,2014,21:243-244.

[18]Czyz CN,Burns JA,Petrie TP,et al.Long-term,Botulinum Toxin Treatment of Benign Essential Blepharospasm,Hemifacial Spasm,and Meige Syndrome[J].Am J Ophthalmol,156:173-177.

[19]Li YJ,Huang Y,Ding Q,et al.Evaluation of concentrations of botulinum toxin A for the treatment of hemifacial spasm:a randomized doubleblind crossover trial[J].Gene Mol Res,2015,14:1136-1144.

（本文編輯：王晶）

R741；R741.05

ADOI10.16780/j.cnki.sjssgncj.2017.05.026

廈門長庚醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科福建 廈門 361028

2016-10-23

鄒亞芬zyf1214@adm.cgmh.com.cn