尹遜路 朱立國 馮敏山 李玲慧 李學朋 于杰 銀河 魏戌

補腎活血方治療骨性關節(jié)炎療效的Meta分析

尹遜路 朱立國 馮敏山 李玲慧 李學朋 于杰 銀河 魏戌

目的 系統(tǒng)評價補腎活血方治療骨性關節(jié)炎的有效性和安全性。方法 搜集與補腎活血方治療骨性關節(jié)炎相關的隨機對照研究,將納入的研究按照Cochrane協(xié)作網(wǎng)推薦的方法評價其方法學質(zhì)量,對納入研究的測量指標通過Revman 5.3軟件進行相關統(tǒng)計學分析。結(jié)果 經(jīng)篩選后共納入19項研究,共計2638例患者;Meta分析結(jié)果顯示：單獨服用或加服補腎活血方與單純西醫(yī)療法相比其治療總有效率[RR=1.14,95%CI(1.07,1.21)],疼痛減輕程度[RR=-0.76,95%CI(-0.93,-0.6)],藥物不良反應發(fā)生率[RR=0.26,95%CI(0.11,0.63)],差異有統(tǒng)計學意義;倒漏斗圖顯示不對稱。結(jié)論 補腎活血方治療骨性關節(jié)炎具有一定的療效和優(yōu)勢。但本系統(tǒng)評價存在樣本量小、低質(zhì)量納入研究較多以及各研究間異質(zhì)性較大等不足,因此今后有必要開展大樣本、高質(zhì)量的隨機對照試驗進行驗證。

補腎活血方; 骨性關節(jié)炎; 隨機對照試驗; 系統(tǒng)評價; Meta分析

骨性關節(jié)炎(osteoarthritis,OA),亦稱退行性骨關節(jié)病,是以關節(jié)軟骨退行性改變?yōu)楹诵?累及骨質(zhì),并包括滑膜、關節(jié)囊及關節(jié)其它結(jié)構(gòu)的慢性炎癥;是一種無菌性、慢性、進行性侵犯關節(jié),特別是負重關節(jié)的疾病[1]。據(jù)不完全統(tǒng)計,該病是導致50歲以上人群致殘的第二大原因,約有90%的65歲以上人群患有不同程度的骨性關節(jié)炎[2]。現(xiàn)代中醫(yī)研究認為,“肝腎虧虛,氣滯血瘀”是導致骨性關節(jié)炎的重要病機[3-4]。因此,諸多醫(yī)家多從肝腎角度論治骨性關節(jié)炎,而補腎活血方作為“補益肝腎,祛瘀止痛”的代表方,被廣泛應用于骨性關節(jié)炎的治療。關于該方在臨床試驗中的療效及安全性,由于缺乏相關驗證,因此不同研究間其結(jié)論仍存在較大的差異。本研究運用Meta分析的方法,對補腎活血方治療骨性關節(jié)炎的療效及安全性進行系統(tǒng)評價,以期得出更為真實可靠的結(jié)論,從而為補腎活血方治療骨性關節(jié)炎提供循證醫(yī)學臨床依據(jù)。

1 材料和方法

根據(jù)國際循證醫(yī)學/Cochrane協(xié)作網(wǎng)工作手冊所制定的標準,擬定補腎活血方治療骨性關節(jié)炎臨床隨機對照試驗的納入標準和排除標準。

1.1 納入標準

研究類型：隨機對照試驗(randomized controlled trial,RCT);研究對象：符合《骨關節(jié)炎診治指南》中的診斷標準;干預措施：試驗組包括補腎活血方,對照組為西醫(yī)治療方案;測量指標：至少包括治療有效率、VAS評分、不良反應發(fā)生率中的一項,且結(jié)局判斷標準公認明確。

1.2 排除標準

數(shù)據(jù)完整性：研究過程中實驗對象有脫落或死亡;基線水平：試驗組與對照組的基線水平不同;文獻重復性：同一單位或個人重復發(fā)表的文獻;結(jié)果：統(tǒng)計方法不當或無法進行統(tǒng)計學分析的研究。

1.3 文獻檢索

檢索范圍：中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、萬方期刊全文數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫;檢索日期：自建庫至2016年9月19日。檢索策略：檢索詞為“補腎活血方”“補腎活血湯”“骨性關節(jié)炎”“OA”“臨床試驗”“臨床治療”“臨床觀察”“臨床分析”,檢索類型為“中文期刊”。

1.4 文獻篩選

選取2名文獻納入員,分別將所檢索到的文獻題目和摘要全部閱讀后,按擬定標準分別納入文獻。若存在分歧,經(jīng)雙方討論后決定是否納入。

1.5 資料提取及質(zhì)量評價

將所有納入研究的測量指標數(shù)據(jù)提取后,填入“納入研究資料提取表”中;根據(jù)Cochrane協(xié)作網(wǎng)中的“偏倚風險評估工具”對所有納入的研究進行方法學質(zhì)量評價。

1.6 統(tǒng)計分析

運用系統(tǒng)評價軟件RevMan 5.3(Cochrane協(xié)作網(wǎng)所提供),將所提取的數(shù)據(jù)資料進行異質(zhì)性檢驗、Meta分析。

納入研究的異質(zhì)性以Q檢驗和I2值來評估：若P＞0.1,I2≤50%,則納入研究間異質(zhì)性不顯著,故效應量合并應采用固定效應模型;若P≤0.1,I2＞50%,則納入研究間異質(zhì)性顯著,故效應量合并應采用隨機效應模型。對于二分類變量,采用相對危險度(relative risk,RR)及95%的可信區(qū)間(confidence interval,CI)評估效應量;對于連續(xù)性變量,采用均數(shù)差(mean difference,MD)及95%CI評估效應量。模型敏感性分析是通過改變效應模型,從而評定結(jié)果的穩(wěn)定性。

1.7 發(fā)表偏倚分析

根據(jù)Meta分析后的結(jié)果,取效應量的RR值為橫坐標,SE[log(RR)]為縱坐標,繪制倒漏斗圖(funnel plot)。根據(jù)倒漏斗圖是否基本對稱,從而判斷納入的研究是否存在發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻搜索結(jié)果及質(zhì)量評價

檢索數(shù)據(jù)庫,共獲得136篇文獻,初篩后剩余63篇文獻,全文評價后最終納入19項[4-22]符合此次標準的研究。納入研究的基本特征見表1。

2.2 納入研究的方法學偏倚風險評估

根據(jù)“偏倚風險評估工具”,對此次納入研究的文獻進行方法學偏倚風險評估。具體情況見表2。

2.3 治療有效率的Meta分析

17項研究[4-20]對治療總有效率進行了評價。根據(jù)試驗組是否聯(lián)合西醫(yī)療法將其分為2個亞組,各研究間統(tǒng)計學均有顯著異質(zhì)性(χ2=45.58,I2=65%,P=0.0001),故選用隨機效應模型進行統(tǒng)計分析。結(jié)果顯示,補腎活血方治療骨性關節(jié)炎的總有效率合并效應量RR=1.14,95%CI[1.07,1.21],可信區(qū)間下限大于1,Z=4.3(P＜0.05),結(jié)果有統(tǒng)計學意義。見圖1。

表1 納入研究的基本信息表

表2 納入研究的方法學偏倚風險評估

2.4 疼痛緩解程度的Meta分析

3項研究[4,21-22]對疼痛減輕程度進行了評價。各研究間沒有顯著異質(zhì)性(χ2=2.15,I2=7%,P=0.34),因此采用固定效應模型進行相關分析。結(jié)果顯示,補腎活血方在治療骨性關節(jié)炎疼痛緩解程度合并效應量MD=-0.76,95%CI[-0.93,-0.6],可信區(qū)間下限大于-1,Z=9.05(P＜0.05),結(jié)果有統(tǒng)計學意義。見圖2。

2.5 藥物安全性的Meta分析

5項研究[4,9-10,12-13]對藥物不良反應發(fā)生率進行了記錄。根據(jù)試驗組是否聯(lián)合西醫(yī)療法,將研究分為2個亞組,各研究間及各亞組內(nèi)統(tǒng)計學均無顯著異質(zhì)性(χ2=1.43,I2=0%,P=0.70),故選用固定效應模型進行分析。結(jié)果顯示,補腎活血方在藥物不良反應發(fā)生率方面合并效應量RR=0.26,95%CI[0.11,0.63],可信區(qū)間上限小于1,Z=2.99(P=0.003),結(jié)果有統(tǒng)計學意義。見圖3。

2.6 敏感性分析

通過對合并效應量統(tǒng)計分析模型的改變,從而進行敏感性分析。結(jié)果顯示,改變統(tǒng)計分析模型后,各測量指標的合并效應量變化不明顯,且具有統(tǒng)計學意義,提示其結(jié)果穩(wěn)定可靠。見表3。

2.7 發(fā)表偏倚分析

通過對以治療有效率為結(jié)局研究補腎活血方治療骨性關節(jié)炎的17項研究進行倒漏斗圖分析,結(jié)果顯示：倒漏斗圖不對稱,提示存在發(fā)表偏倚的可能。見圖4。

圖1 單純補腎活血方或聯(lián)合西醫(yī)療法治療骨性關節(jié)炎患者總有效率的比較

圖2 單純或聯(lián)合補腎活血方與西醫(yī)療法緩解骨性關節(jié)炎患者疼痛程度的比較

圖3 單純或聯(lián)合補腎活血方與西醫(yī)療法治療骨性關節(jié)炎患者藥物安全性的比較

表3 敏感性分析結(jié)果

圖4 19項研究治療總有效率的倒漏斗圖

3 討論

3.1 臨床療效及安全性分析及評價

單獨服用或加服補腎活血方與單純西醫(yī)療法相比較的Meta分析顯示：補腎活血方可有效提高骨性關節(jié)炎患者的治療總有效率、減輕患者疼痛程度,且結(jié)果穩(wěn)定較好;藥物安全性評價顯示補腎活血方較西藥更為安全。

3.2 補腎活血方治療OA機制探討

傳統(tǒng)中醫(yī)學認為,腎虛血瘀是導致骨性關節(jié)炎發(fā)生的根本病機[23-24],因此治療該類疾病應以補腎、活血為主[25];分子生物學研究發(fā)現(xiàn),各類炎性因子是導致骨性關節(jié)炎發(fā)生的重要機制之一：腫瘤壞死因子-α可促進血管內(nèi)皮細胞的表達,從而誘導白細胞介素-1、白細胞介素-6等多種炎性因子的產(chǎn)生[26-29],進而激活P38信號通道,促進細胞凋亡[30],加速關節(jié)軟骨內(nèi)蛋白聚糖及Ⅱ型膠原的降解,最終導致骨性關節(jié)炎的發(fā)生;藥理學研究證實,補腎活血方可以顯著上調(diào)白細胞介素-10、下調(diào)白細胞介素-17的水平,從而增強細胞因子的抗炎效應、抑制促炎效應[31],最終抑制了細胞凋亡,保護了關節(jié)軟骨。

3.3 本研究的局限性

存在統(tǒng)計學異質(zhì)性：在本次系統(tǒng)評價中,經(jīng)“偏倚風險評估工具”對所納入的19項研究進行方法學質(zhì)量評價后可知,納入研究質(zhì)量水平普遍偏低,并且納入的研究中多數(shù)未對分配方案的隱藏及盲法等相關問題進行描述。雖然此次系統(tǒng)評價已根據(jù)治療措施的不同而采用亞組分析,但仍存在較大的統(tǒng)計學異質(zhì)性;存在臨床異質(zhì)性：各研究在實施過程中劑量大小及療程長短的不同,使本次系統(tǒng)評價存在較大的臨床異質(zhì)性;存在發(fā)表偏倚：倒漏斗圖分析提示,此次系統(tǒng)評價存在一定的發(fā)表偏倚。

3.4 展望

現(xiàn)有統(tǒng)計學證據(jù)表明,補腎活血方能夠在一定程度上提高藥物治療總有效率,降低藥物的不良反應發(fā)生率(提高藥物安全性),減輕患者以疼痛為主的臨床癥狀,最終提高患者的生活質(zhì)量。建議今后在臨床研究設計中,開展大樣本、多中心且設計合理的臨床隨機對照試驗,并將骨性關節(jié)炎患者的生活質(zhì)量、關節(jié)活動范圍等指標納入評價體系中,從而更加客觀、真實、科學的評價治療效果;在臨床報告時,采用 CONSORT標準[32]或者中國中醫(yī)藥CONSORT[33]標準,從而提高研究的真實性、可靠性。

[1] 王華偉,楊柳,王富友.膝關節(jié)退行性骨關節(jié)炎鈣化層病理改變研究[J].中國矯形外科雜志,2009,17(12)：925-927.

[2] 莫斯科維茨.骨關節(jié)炎診斷與治療[M].4版.謝利民,譯.北京：人民衛(wèi)生出版社,2008：327-331.

[3] 趙衛(wèi)東.補腎活血方配合針刺治療膝關節(jié)骨性關節(jié)炎療效觀察[J].實用中醫(yī)藥雜志,2016,31(1)：14.

[4] 張嘉倩,劉淑清.補腎活血方對膝骨性關節(jié)炎的臨床觀察[J].遼寧中醫(yī)雜志,2014,41(11)：2339-2342.

[5] 劉毅,周青.補腎活血法治療腎虛型骨關節(jié)炎臨床研究[J].中國中醫(yī)藥信息雜志,2007,14(10)：12-13.

[6] 陳遠林,邱仁斌.補腎活血法治療膝骨關節(jié)炎49例臨床觀察[J].國際醫(yī)藥衛(wèi)生導報,2005,11(14)：114-115.

[7] 黃海振,陳希,張志海.補腎活血方治療膝骨關節(jié)炎35例[J].湖南中醫(yī)雜志,2008,24(5)：46-48.

[8] 張利,寇久社.補腎活血湯治療膝骨性關節(jié)炎療效觀察[J].陜西中醫(yī),2012,33(8)：1002-1003.

[9] 李念虎.補腎活血中藥治療早中期膝骨性關節(jié)炎臨床觀察[J].中醫(yī)正骨,2006,18(10)：11-12.

[10] 闞衛(wèi)兵,姜玉祥.自擬補腎活血方治療膝骨關節(jié)炎療效觀察[J].廣西中醫(yī)藥,2006,29(5)：18-19.

[11] 解偉,張頌華.自擬補腎活血方治療膝骨性關節(jié)炎58例臨床觀察[J].中醫(yī)藥導報,2009,15(1)：52-53.

[12] 李健.自擬補腎活血湯加減治療膝骨關節(jié)炎療效觀察[J].實用中西醫(yī)結(jié)合臨床,2014,14(4)：43-44.

[13] 鄧德建.補腎活血中藥治療膝骨關節(jié)炎80例的臨床療效觀察[J].中國當代醫(yī)藥,2010,17(15)：76-77.

[14] 許曉偉.活血化瘀藥物在膝骨性關節(jié)炎治療中的臨床應用觀察[J].環(huán)球中醫(yī)藥,2015,8(S1)：97.

[15] 張鴻,寇久社,張保平.針刀配合補腎活血方治療膝骨性關節(jié)炎160例[J].現(xiàn)代中醫(yī)藥,2012,32(5)：51-53.

[16] 李朝軍,韓麗,尹東武.自擬補腎活血方輔助治療膝關節(jié)骨性關節(jié)炎效果觀察[J].山東醫(yī)藥,2016,56(16)：64-65.

[17] 黃長征.補腎活血方合關節(jié)鏡治療膝骨性關節(jié)炎29例臨床觀察[J].湖南中醫(yī)雜志,2015,31(6)：72-73.

[18] 向志勇.補腎活血方合透明質(zhì)酸鈉治療膝骨性關節(jié)炎30例[J].湖南中醫(yī)雜志,2008,24(3)：49.

[19] 周金良,魏宗星,毛曉明.補腎活血方加扶他林治療膝關節(jié)骨關節(jié)炎106例的臨床研究[J].中醫(yī)臨床研究,2015,7(11)：79-80.

[20] 劉銘柏,胡年宏,區(qū)鈺強.補腎活血方配合玻璃酸鈉注射治療膝骨性關節(jié)炎的療效觀察[J].中國中醫(yī)骨傷科雜志,2009,17(9)：39-41.

[21] 喻秋萍,唐萌芽,陳金洪.口服補腎活血方聯(lián)合關節(jié)腔內(nèi)注射玻璃酸鈉治療膝骨關節(jié)炎的臨床研究[J].中醫(yī)正骨,2016,28(2)：23-27.

[22] 張利,丁天紅,寇久社.補腎活血方治療膝骨性關節(jié)炎500例療效觀察[J].現(xiàn)代中醫(yī)藥,2015,35(6)：38-41.

[23] 王志明,吳俊哲,楊雄健.補腎活血方配合理療治療腰椎間盤突出癥療效觀察[J].陜西中醫(yī),2014,35(8)：994-996.

[24] 許建文,鐘遠鳴,楊光,等.腰椎間盤突出癥血瘀證與TGF-β1-509C/T基因多態(tài)性及腰椎負荷強度的關聯(lián)研究[J].中國臨床新醫(yī)學,2010,3(5)：421-424.

[25] 施杞.益氣化瘀法防治椎間盤退變性疾病的應用與發(fā)展[J].上海中醫(yī)藥大學學報,2008,22(4)：1-5.

[26] Ohba T,Haro H,Ando T,et al.TNF-alpha-induced NF-kappab signaling reverses age-related declines in VEGF induction and angiogenic activity in intervertebral disc tissues[J].J Orthop Res,2009,27(2)：229-235.

[27] Weiler C,Nerlich AG,Bachmeier BE,et al.Expression and distrubition of tumor necrosis factor-alpha in human lumbar intervertebral disc：a study in surgical specimen and autopsy controls[J].Spine,2005,30(1)：44-54.

[28] Wang YJ,Shi Q,Lu WW,et al.Cervical intervertebral-disc degeneration induced by unbalanced dynamic and static forces：a novel in vivo rat model[J].Spine,2006,31(14)：1532-1538.

[29] Wang YJ,Zhou CJ,Shi Q,et a1.Aging delays regeneration process after sciatic nerve injury in rats[J].Journal of Neurotrauma,2007,24(5)：885-894.

[30] 孫春光.MMP-1、1L-1β與p38MAPK在大鼠退變椎間盤中表達變化及作用的實驗研究[D].蘇州：蘇州大學,2012.

[31] 劉淑清,陳湘君.益氣補腎活血方對佐劑關節(jié)炎大鼠IL-10和IL-17的影響[J].風濕病與關節(jié)炎,2013,2(12)：26-29.

[32] Moher D,Hopewell S,Schulz KF,et al.CONSORT 2010 Explanation and Elaboration：updated guidelines for reporting parallel group randomized trials[J].Journal of Integrative Medicine,2010,8(8)：701.

[33] Wu TX,Li YP,Bian ZX,et al.Consolidated standards for reporting trials of traditional Chinese medicine(CONSORT for TCM)[J].Chinese Journal of Evidence-Based Medicine,2007,7(8)：625-630.

Meta analysis of the effect Bushen Huoxue decoction in the treatment of osteoarthritis

YIN Xunlu,ZHU Liguo,FENG Minshan,et al.
Wangjing Hospital of China Academy of Chinese Medical Sciences,Beijing 100102,China

ZHU Liguo,E-mail：zhlg95@aliyun.com

Objective To systematically evaluate the efficacy and safety of Bushen Huoxue decoction in the treatment of osteoarthritis.Methods Randomized controlled trials of Bushen Huoxue decoction in the treatment of osteoarthritis were collected.The methodological quality of trials was assessed according to the criteria recommended by Cochrane Handbook.The heterogeneity test,meta-analyses,sensitivity analyses and funnel plot analyses was analyzed by the RevMan Manager 5.3.Results Nineteen qualified trials were included and 2638 patients were collected.Meta-analysis showed total effective rate of[RR=1.14,95%CI(1.07,1.21)],the pain relief degree of[RR=-0.76,95%CI(-0.93,-0.6)],the incidence of adverse reaction of[RR=0.26,95%CI(0.11,0.63)in alone or with Bushen Huoxue decoctionthe therapy was better than western medicine therapy,the difference was statistically significant.The funnel plot indicated that the model was asymmetric.Conclusion Bushen Huoxue decoction has certain curative effects and advantages in the treatment of osteoarthritis.However,there are some deficiencies in this system,such as small sample size,low quality and heterogeneity among different studies was lager.Therefore,it is necessary to carry out a large sample and high-quality randomized controlled trial to verify it.

Bushen Huoxue decoction; Osteoarthritis; Meta analysis

R285.6

A

10.3969/j.issn.1674-1749.2017.10.039

2017-03-22)

(本文編輯：董歷華)

國家自然科學基金(81674005);北京市自然科學基金(7164313);中國博士后科學基金(2016M591364);國家中醫(yī)藥管理局科研專項課題(JDZX2015274)

100102 中國中醫(yī)科學院望京醫(yī)院脊柱二科[尹遜路(博士研究生)、朱立國、馮敏山、李玲慧、李學朋、于杰、銀河、魏戌]

尹遜路(1988-),2016級在讀博士研究生,住院醫(yī)師。研究方向：脊柱及相關疾病研究。E-mail：yin_xun_lu@163.com

朱立國(1961-),博士,主任醫(yī)師。研究方向：脊柱及相關疾病研究。E-mail：zhlg95@aliyun.com