劉書方 余惠平 謝歡來(lái) 喬俊艷 楊曉倩 孫蕊蕓

探索扶正解毒方對(duì)免疫性血小板減少癥兒童患者血小板功能的影響

劉書方 余惠平 謝歡來(lái) 喬俊艷 楊曉倩 孫蕊蕓

目的 觀察扶正解毒方治療兒童原發(fā)免疫性血小板減少癥(immune thrombocytopenia,ITP)的臨床療效及其對(duì)血小板功能的影響。方法 將30例符合標(biāo)準(zhǔn)的持續(xù)性、慢性ITP患兒隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組,每組15例,治療組予扶正解毒方聯(lián)合小劑量醋酸潑尼松治療;對(duì)照組予中藥模擬劑聯(lián)合小劑量醋酸潑尼松治療;療程3個(gè)月,比較兩組的有效率、血小板計(jì)數(shù)、血栓彈力圖各參數(shù)及中醫(yī)證候積分、出血評(píng)分量表等。結(jié)果 治療組和對(duì)照組各脫落1例,每組共完成14例。治療3個(gè)月時(shí)治療組的總有效率為64.3%,包括完全反應(yīng)率42.9%、有效率21.4%,高于對(duì)照組,有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＜0.01);比較兩組血栓彈力圖中 R、K、Angle、MA、LY30、CI數(shù)值,兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05);重點(diǎn)對(duì)MA值進(jìn)行自身前后比較,治療組與對(duì)照組自身前后比較MA值差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05);比較治療3個(gè)月后兩組主證、次證的積分變化,患兒紫斑出血、神疲乏力、氣短、口干、便溏、自汗癥狀積分均低于對(duì)照組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05);比較治療后兩組出血評(píng)分量表,治療組總改善率85.7%,明顯高于對(duì)照組42.9%,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05);治療期間兩組安全性指標(biāo)無(wú)明顯異常。結(jié)論 扶正解毒方治療兒童原發(fā)免疫性血小板減少癥有效,且安全性高。

扶正解毒方; 兒童; 原發(fā)免疫性血小板減少癥; 血小板功能; 血栓彈力圖

原發(fā)免疫性血小板減少癥(immune thrombocytopenia,ITP)是以自身免疫紊亂為特征的兒童常見(jiàn)出血性疾病,占出血性疾病總數(shù)的1/3,本病既是自身免疫性疾病,同時(shí)存在出、凝血的異常。既往認(rèn)為ITP發(fā)病機(jī)制為體液免疫介導(dǎo),目前認(rèn)為體液免疫和細(xì)胞免疫雙重參與,而血小板功能異常在ITP的發(fā)病中起重要作用。本研究以扶正解毒方的臨床療效為研究重點(diǎn),同時(shí)以血栓彈力圖(thrombelastography,TEG)為切入點(diǎn),從凝血機(jī)制角度出發(fā),探索扶正解毒方對(duì)ITP患兒血小板功能的影響?，F(xiàn)將臨床研究結(jié)果報(bào)告如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象

收集北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院2016年7月至2016年12月兒科門診ITP患兒,納入符合標(biāo)準(zhǔn)的30例持續(xù)性、慢性ITP患兒作為研究對(duì)象,隨機(jī)分成治療組和對(duì)照組各15例,研究中治療組和對(duì)照組各脫落1例,最終每組14例。治療組男6例,女8例;年齡4～15歲,平均(8.5±3.59)歲;病程4～72個(gè)月,平均(18.93±18.04)個(gè)月;治療前血小板平均計(jì)數(shù)(43.86±24.09)×109/L。對(duì)照組男10例,女4例;年齡5～10歲,平均(6.43±2.14)歲;病程3～36個(gè)月,平均(14.64±10.92)個(gè)月;治療前血小板平均計(jì)數(shù)(32.07±20.08)×109/L。兩組患者性別、年齡、病程及血小板計(jì)數(shù)比較無(wú)顯著差異(P＞0.05),具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照2013版《兒童原發(fā)性免疫性血小板減少癥診療建議》[1]：(1)血常規(guī)檢測(cè)血小板(blood platelet,PLT)＜100×109/L,至少檢測(cè)2次且血細(xì)胞形態(tài)無(wú)異常;(2)皮膚和(或)黏膜、臟器出血等臨床表現(xiàn);(3)一般脾臟無(wú)腫大;(4)必須排除其他繼發(fā)性血小板減少癥,如低增生性白血病、以血小板減少為首發(fā)癥狀的再生障礙性貧血、遺傳性血小板減少癥、繼發(fā)于其他免疫性疾病以及感染和藥物因素導(dǎo)致的繼發(fā)性血小板減少癥等。僅觀察歸屬ITP分型中的持續(xù)性ITP(病程在3至12個(gè)月)和慢性ITP(病程大于12個(gè)月)兩型。

1.2.2 中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照2002年鄭筱萸《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[2]：氣虛不攝：主證：肌膚斑色淡紅,神疲乏力,氣短;次證：病程較長(zhǎng),時(shí)發(fā)時(shí)愈,面色蒼白或萎黃,頭暈,自汗,食少,便溏。

1.3 納排標(biāo)準(zhǔn)及剔除標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 納入標(biāo)準(zhǔn) (1)年齡為1～18歲。(2)符合西醫(yī)ITP診斷標(biāo)準(zhǔn)及持續(xù)性、慢性分型。(3)符合中醫(yī)紫癜病氣不攝血證的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.3.2 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)PLT＜100×109/L,并且出血癥狀嚴(yán)重者;(2)合并嚴(yán)重心、腦、肝、腎疾病;(3)治療前4周使用丙球或地米沖擊;(4)不能完整完成治療方案者,作為脫落病例除外。

1.3.3 剔除標(biāo)準(zhǔn)及剔除病例處理 (1)不能堅(jiān)持治療/治療期間同時(shí)接受西藥激素沖擊、環(huán)磷酰胺等藥物治療;(2)臨床試驗(yàn)中出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)或嚴(yán)重并發(fā)癥;(3)病情加重,需另行治療。對(duì)剔除病例要妥當(dāng)處理,在CRF總結(jié)欄內(nèi)填寫剔除主要原因并存檔保留CRF表,剔除病例無(wú)需另補(bǔ)。

1.4 治療方法

治療組：(自擬扶正解毒方+小劑量激素)(1)中醫(yī)方面：以扶正解毒方為干預(yù)措施,扶正解毒方具體組成為：肉桂5 g、桂枝10 g、炙黃芪15 g、生地黃10 g、當(dāng)歸 10 g、鹽菟絲子 10 g、仙鶴草 20 g、牡丹皮10 g、白花蛇舌草30 g、川芎10 g、白芍6 g、大棗10 g(上述劑量為10～14歲兒童一日藥量)。扶正解毒方配方顆粒由北京康仁堂藥業(yè)有限公司按照配方顆粒制備工藝與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制備。具體劑量：3至5歲,每次1/2包,每日2次;6至9歲,每次2/3包,每日2次;10至14歲,每次1包,每日2次;15至18歲,每次3/2包,每日2次。西醫(yī)基礎(chǔ)治療：小劑量激素：醋酸潑尼松(廣西梧州制藥股份有限公司,5mg/片)0.2～0.5 mg/(kg·d),分早晚服;治療 4周,病情好轉(zhuǎn)后逐漸減量,每2周減去1/4的量,若血小板計(jì)數(shù)低于上一次,暫不減量,予原劑量維持2周。

對(duì)照組：(中藥模擬劑+小劑量激素)：中藥模擬劑：由5%的中藥顆粒+95%的糊精組成,其中中藥顆粒為上述扶正解毒方,由北京康仁堂藥業(yè)有限公司按照配方顆粒制備工藝與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制備。具體用量同上。西醫(yī)基礎(chǔ)治療：同治療組。兩組受試者皮膚及黏膜出血明顯者,輔助多維片、復(fù)方蘆丁片治療。多維片：多維片(中美上海施貴寶制藥有限公司,60 s薄膜片),每次1片,每日1次;復(fù)方蘆丁片：復(fù)方蘆丁片[遠(yuǎn)大醫(yī)藥(中國(guó))有限公司,蘆丁20 mg,維生素C50 mg],每次1片,每日3次。根據(jù)病情如合并上呼吸道感染等,可及時(shí)應(yīng)用抗生素抗感染,常選用頭孢類、阿奇霉素等。療程3個(gè)月,隨訪1個(gè)月。

1.5 觀察指標(biāo)

安全性觀測(cè)：尿常規(guī)、肝功能及腎功能及心電圖檢查。療效評(píng)價(jià)指標(biāo)：血常規(guī)、血栓彈力圖(R值、K值、MA 值、LY30、CI值等)、ITP 中醫(yī)證候積分表(自擬表,參考2002年鄭筱萸《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》及《益氣健脾攝血法聯(lián)合西藥治療成人免疫血小板減少癥時(shí) INF-γ,IL-10的變化觀察》[3])、ITP患者出血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分量表[4]。

1.6 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

1.6.1 西醫(yī)療效標(biāo)準(zhǔn)參照2013版《兒童原發(fā)性免疫性血小板減少癥診療建議》[1]中的ITP療效判斷標(biāo)準(zhǔn)。(1)完全反應(yīng)：治療后PLT≥100×109/L,且沒(méi)有出血表現(xiàn)。(2)有效：治療后PLT≥30×109/L,并且至少比基礎(chǔ)血小板數(shù)增加2倍,且沒(méi)有出血表現(xiàn)。(3)激素依賴：需要持續(xù)使用皮質(zhì)激素,使PLT≥30×109/L或避免出血。(4)無(wú)效：治療后PLT＜30×109/L或者血小板數(shù)增加不到基礎(chǔ)值的2倍或者有出血表現(xiàn)。

1.6.2 中醫(yī)證候療效判定標(biāo)準(zhǔn)參照2002年鄭筱萸《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[2]中的ITP判定標(biāo)準(zhǔn)。臨床痊愈：中醫(yī)臨床癥狀、體征消失或基本消失,證候積分減少≥95%;顯效：中醫(yī)臨床癥狀、體征明顯改善,證候積分減少≥70%;有效：中醫(yī)臨床癥狀、體征均有好轉(zhuǎn),證候積分減少≥30%;無(wú)效：中醫(yī)臨床癥狀、體征無(wú)明顯改善,甚或加重,證候積分減少不足30%。計(jì)算公式：(治療前積分-治療后積分)/治療前積分×100%。

1.6.3 中醫(yī)證候計(jì)分標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》2002版中“特發(fā)性血小板減少性紫癜癥狀分級(jí)量化表”擬定如下計(jì)分標(biāo)準(zhǔn)：主癥：紫癜、神疲乏力按照病情無(wú)、輕、中、重度分別記0、2、4、6分;次癥：氣短、口渴、自汗、便溏按照病情無(wú)、輕、中、重度分別記0、1、2、3 分。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

應(yīng)用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)分析軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理,計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn),計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(x±s)表示,所有的統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)均采用雙側(cè)檢驗(yàn),α=0.05,符合正態(tài)分布采用t檢驗(yàn),不符合正態(tài)分布采用非參數(shù)檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 治療組與對(duì)照組臨床療效比較

治療 1、2、3個(gè)月,治療組總有效率分別是35.7%、42.9%、64.3%,對(duì)照組總有效率為14.3%、14.3%、28.6%。其中治療3個(gè)月時(shí)治療組的總有效率為64.3%(包括完全反應(yīng)率42.9%、有效率21.4%),高于對(duì)照組,經(jīng)卡方檢驗(yàn),P=0.006,有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,說(shuō)明治療組療效優(yōu)于對(duì)照組,并且治療組隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng),有效率穩(wěn)步升高,見(jiàn)表1。隨訪1個(gè)月,治療組8例：完全反應(yīng)4例,有效2例,無(wú)效2例,總有效率75%;對(duì)照組隨訪4例：完全反應(yīng)1例,有效1例,無(wú)效2例,總有效率50%。

2.2 治療組與對(duì)照組血小板計(jì)數(shù)變化

治療3個(gè)月時(shí)治療組血小板計(jì)數(shù)高于對(duì)照組,P=0.006,有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異;而治療1、2個(gè)月時(shí)治療組與對(duì)照組比較,血小板計(jì)數(shù)無(wú)明顯差異(P＞0.05)。治療組治療3個(gè)月進(jìn)行自身前后比較,P=0.001,有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異;對(duì)照組治療3個(gè)月進(jìn)行自身前后比較,P=0.02,有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,見(jiàn)表2。

表1 治療組與對(duì)照組臨床療效比較

表2 治療組與對(duì)照血小板計(jì)數(shù)變化(x±s)

表3 治療前后兩組血栓彈力圖比較(x±s)

2.3 治療組與對(duì)照組血栓彈力圖各參數(shù)變化

治療前比較治療組與對(duì)照組血栓彈力圖中R、K、Angle、MA、LY30、CI數(shù)值,兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05),具有可比性。治療3個(gè)月后,比較治療組與對(duì)照組血栓彈力圖中 R、K、Angle、MA、LY30、CI數(shù)值,兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05),見(jiàn)表3。重點(diǎn)對(duì)MA值進(jìn)行自身前后比較,治療組MA值差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.683),對(duì)照組MA值差異亦無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.972)。

2.4 治療組與對(duì)照組中醫(yī)療效比較

治療3個(gè)月,比較兩組中醫(yī)證候有效率,經(jīng)卡方檢驗(yàn),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.02),結(jié)果見(jiàn)表4。

表4 治療組與對(duì)照組中醫(yī)證候療效比較

2.5 治療組與對(duì)照組中醫(yī)證候總積分變化

治療前比較兩組中醫(yī)證候積分,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05),具有可比性。治療3個(gè)月后,比較兩組中醫(yī)證候總積分,治療組證候改善顯著大于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05),結(jié)果見(jiàn)表5。

表5 治療組與對(duì)照組中醫(yī)證候積分變化(x±s)

2.6 治療組與對(duì)照組中醫(yī)證候各積分的變化

比較治療前主證(紫斑出血、神疲乏力)、次證(氣短、口干、便溏、自汗)積分,差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05),具有可比性。比較治療3個(gè)月后兩組主證、次證的積分變化,患兒紫斑出血、神疲乏力、氣短、口干、便溏、自汗癥狀積分均低于對(duì)照組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05),見(jiàn)表6。

2.7 治療組與對(duì)照組出血分級(jí)改善情況

治療組出血分級(jí)量表由2級(jí)降至0級(jí)的有4人,2級(jí)降至1級(jí)的有4人,由1級(jí)降至0級(jí)的有4人,未降級(jí)的2人;對(duì)照組出血分級(jí)量表由2級(jí)降至1級(jí)的有3人,由2級(jí)降至0級(jí)的有1人,由1級(jí)降至0級(jí)的有2人,未降級(jí)有8人。其中明顯改善者(分級(jí)由2級(jí)降至0級(jí)),改善者(分級(jí)由2級(jí)降至1級(jí)和由1級(jí)降至0級(jí))。經(jīng)治療后,治療組總改善率85.7%明顯高于對(duì)照組42.9%,說(shuō)明治療組的出血改善情況優(yōu)于對(duì)照組(P=0.046)。

表6 治療前后兩組證候

3 討論

3.1 試驗(yàn)結(jié)果分析

3.1.1 臨床療效 扶正解毒方治療持續(xù)性、慢性ITP兒童患者臨床療效確切,治療3個(gè)月總有效率為64.3%(其中完全反應(yīng)率42.9%、有效率21.4%),高于對(duì)照組28.6%(其中完全反應(yīng)率0%、有效率21.4%),并且隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng),治療組的有效率有穩(wěn)步上升的趨勢(shì)。與前期研究的“雞尾酒”療法治療兒童持續(xù)性、慢性ITP的總有效率68.9%、66.7%接近[5-6],同時(shí)與大劑量地塞米松治療ITP臨床療效類似[7]。在提高血小板計(jì)數(shù)方面,治療3個(gè)月時(shí)治療組血小板計(jì)數(shù)升高與對(duì)照組有顯著性差異,提示扶正解毒方可顯著提高血小板計(jì)數(shù)。部分患兒完成了隨訪,治療組總有效率75%,對(duì)照組50%。

3.1.2 對(duì)中醫(yī)證候的影響 通過(guò)比較兩組治療3個(gè)月后中醫(yī)證候積分改善情況,得到治療組的總有效率78.6%,顯著高于對(duì)照組35.7%,且與對(duì)照組比較,治療3個(gè)月后治療組患兒紫斑出血、神疲乏力、氣短、口干、便溏、自汗癥狀積分均低于對(duì)照組,提示扶正解毒方可明顯改善患兒臨床癥狀,尤其在紫斑出血、神疲乏力及自汗癥狀改善最為明顯。

3.1.3 對(duì)出血癥狀的影響 通過(guò)比較兩組治療3個(gè)月后出血分級(jí)的改善情況,研究結(jié)果表明治療組出血癥狀的總改善率85.7%明顯高于對(duì)照組42.9%,且ITP患兒的出血癥狀大多出現(xiàn)在皮膚瘀斑、瘀點(diǎn),少數(shù)患兒表現(xiàn)鼻衄、口腔血泡,經(jīng)治療均有不同程度的好轉(zhuǎn),提示扶正解毒方能夠很好的改善ITP患兒出血癥狀。

3.1.4 對(duì)血小板功能的影響 研究發(fā)現(xiàn)治療前ITP患兒絕大多數(shù)存在血小板功能偏低(MA值低于正常),與國(guó)內(nèi)研究結(jié)果一致[8]。通過(guò)組間比較,兩組治療3個(gè)月后血栓彈力圖R、K、Angle、MA、LY30、CI數(shù)值無(wú)明顯差異。通過(guò)兩組自身前后比較,重點(diǎn)比較反映血小板功能的MA值,兩組MA值自身前后變化均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,提示扶正解毒方對(duì)血小板功能的影響不顯著,且血栓彈力圖參數(shù)MA值變化與血小板計(jì)數(shù)不成比例,與GunduzE的研究結(jié)論不相符,GunduzE等[9]研究認(rèn)為ITP患者血小板計(jì)數(shù)與血凝塊形成的曲線的最寬距離即MA值呈正相關(guān)。造成這種結(jié)果可能原因有以下四個(gè)方面：其一,本研究樣本數(shù)量太小(共收集28例病例),不能反映MA值在總體樣本分布情況,造成陰性結(jié)果;其二,觀察周期太短,本研究觀察周期為3個(gè)月,MA值可能短期內(nèi)變化不大;其三,試驗(yàn)設(shè)計(jì)不夠嚴(yán)謹(jǐn),未設(shè)置正常對(duì)照組,對(duì)于試驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)結(jié)果造成一定影響;其四,血栓彈力圖由東直門醫(yī)院血液腫瘤實(shí)驗(yàn)室檢測(cè),抽血順利與否及血樣送檢時(shí)間長(zhǎng)短都會(huì)對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果造成一定影響。

3.1.5 安全性評(píng)估 兩組在治療前后均檢測(cè)肝腎功能、心電圖、尿常規(guī)等安全性觀察指標(biāo),均未發(fā)現(xiàn)明顯異常;少數(shù)患兒出現(xiàn)毛發(fā)增多、食欲亢進(jìn)、便秘等激素導(dǎo)致的不良反應(yīng),治療組經(jīng)中藥介入后有不同程度的改善,對(duì)照組激素減停后不良反應(yīng)逐漸消失;無(wú)其他不良事件發(fā)生。故扶正解毒方治療持續(xù)性、慢性ITP患兒安全性高。

3.2 ITP病機(jī)與治法的分析

ITP歸屬中醫(yī)“血證”“紫癜”等范疇。小兒素體正氣虧虛為發(fā)病之內(nèi)因,外感風(fēng)熱實(shí)邪及其他異氣為其外因。本病屬于本虛標(biāo)實(shí)之證,其病機(jī)特點(diǎn)以正虛為本、瘀熱為標(biāo),結(jié)合小兒稚陰稚陽(yáng)之體及“脾常不足,腎常虛”的生理特點(diǎn),外邪為ITP發(fā)病的誘因,根本原因在于小兒正氣虧虛。小兒正氣虧虛易為外邪所犯,或因正氣虛損,所致機(jī)體陰陽(yáng)失衡。熱、瘀是ITP發(fā)展過(guò)程中的重要因素[10],熱與瘀既是推動(dòng)疾病發(fā)展的致病因素,又是疾病發(fā)展過(guò)程中的病理產(chǎn)物。熱瘀互結(jié)又進(jìn)一步加重病情,故熱、瘀之標(biāo)貫穿疾病的始終。謹(jǐn)守正虛為本,瘀熱為標(biāo)的病機(jī),提出扶正解毒法治療ITP的觀點(diǎn),扶正解毒法集溫陽(yáng)固本、清熱解毒、活血化瘀法為一體。扶正解毒法原為外科治療瘡瘍的治法,現(xiàn)借用于治療ITP,其中包括扶正法與解毒法。扶正即溫陽(yáng)固本,屬八法中的溫法。元?dú)馐巧膭?dòng)力,強(qiáng)調(diào)以培固脾腎元?dú)鉃橹畏?主張扶陽(yáng)益陰、氣血并補(bǔ)。培元固本有助于維護(hù)人體生機(jī)、強(qiáng)固生命根基、抵御外邪侵襲、促進(jìn)疾病康復(fù)等的重要作用[11-12]。扶陽(yáng)固本尤為重要,陽(yáng)氣在生理狀態(tài)下是全身動(dòng)力,在病理狀態(tài)下是抗病主力,而在兒科尤為重要[13]?！端貑?wèn)次注·四氣調(diào)神大論》說(shuō)：“陽(yáng)氣根于陰,陰氣根于陽(yáng)。無(wú)陰則陽(yáng)無(wú)以生,無(wú)陽(yáng)則陰無(wú)以化。”陰陽(yáng)互根互用,故溫陽(yáng)的同時(shí)注重滋陰,以達(dá)陰中求陽(yáng)之效。扶正為固本,解毒為去標(biāo),解毒即清熱解毒,“凡動(dòng)血之由,惟火惟氣爾”,說(shuō)明火(熱)在血證中起到重要作用,故治血必先清其熱,在清熱的同時(shí)注重活血化瘀。溫陽(yáng)固本則正氣復(fù),熱、瘀得清則邪退,正勝邪敗則疾病向有利的方向發(fā)展,終使疾病趨于痊愈。故在ITP治療上,必須保持病機(jī)與治法的統(tǒng)一。

3.3 扶正解毒方是治療兒童ITP的有效方劑

3.3.1 扶正解毒方組方分析 治療兒童ITP,以扶正解毒立法,自擬扶正解毒方,該方曾為“雞尾酒”療法的組成部分,“雞尾酒”療法由扶正解毒方聯(lián)合小劑量激素、多維片、復(fù)方蘆丁片組成,針對(duì)ITP復(fù)雜的病機(jī),采用多靶點(diǎn)、個(gè)性化的治療,無(wú)論是在臨床療效還是在細(xì)胞免疫機(jī)制方面均取得一定突破。扶正解毒方基本組成為：炙黃芪、肉桂、桂枝、生地黃、當(dāng)歸、鹽菟絲子、仙鶴草、牡丹皮、白花蛇舌草、川芎、白芍、大棗。炙黃芪、肉桂、桂枝合用達(dá)培脾腎之元?dú)?溫陽(yáng)通脈之功,少量肉桂取其“少火生氣”之意;白芍、菟絲子、生地黃合用補(bǔ)肝腎養(yǎng)陰血,取其陰中求陽(yáng)之意;當(dāng)歸、仙鶴草、牡丹皮、川芎、白花蛇舌草共奏活血解毒清熱之功;大棗益氣養(yǎng)血,調(diào)和諸藥。全方既扶助正氣以固本,使外邪不易侵犯,又解毒化瘀,祛瘀以利生新,解毒治標(biāo),兼遏制激素不良反應(yīng),達(dá)到標(biāo)本兼顧的目的。

3.3.2 扶正解毒方藥物的現(xiàn)代研究 炙黃芪具有抗氧化、清除氧自由基的作用[14],動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明黃芪中多糖類物質(zhì)通過(guò)干預(yù)體液免疫和細(xì)胞免疫,增加骨髓干細(xì)胞數(shù)量及增強(qiáng)吞噬細(xì)胞的吞噬能力,從而對(duì)免疫系統(tǒng)起到調(diào)控作用,充分發(fā)揮其抑菌、抗病毒作用。肉桂具有補(bǔ)火助陽(yáng)、活血通經(jīng)的功效,安福麗等[15]發(fā)現(xiàn)桂皮醛、肉桂油可以顯著抑制血小板聚集活性,其結(jié)論與肉桂作用相關(guān)研究一致[16]。桂枝可溫通經(jīng)脈,助陽(yáng)化氣,許源等[17]發(fā)現(xiàn)桂枝中含有多種化學(xué)成分,如桂皮醛、桂皮酸、葡萄糖苷等,發(fā)揮抑菌、抗炎、抗過(guò)敏、抗腫瘤、抗血小板聚集、抗凝血等多種作用;黃敬群等[18]研究發(fā)現(xiàn)桂皮醛具有明顯抗血小板聚集和體內(nèi)抗凝血作用,其機(jī)理可能與抑制血栓烷素A2的形成,進(jìn)而抑制血小板聚集有關(guān)。白芍可養(yǎng)血斂陰,夏穎等[19]發(fā)現(xiàn)白芍具有較強(qiáng)的清除自由基及抗氧化活性作用。菟絲子滋補(bǔ)肝腎,張慶平等[20]發(fā)現(xiàn)菟絲子對(duì)ConA誘導(dǎo)脾T淋巴細(xì)胞增殖反應(yīng)明顯增強(qiáng),提示菟絲子可增強(qiáng)T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫,并且能誘導(dǎo)IL-1、IL-2、IL-3的釋放,從而達(dá)到免疫調(diào)節(jié)作用。生地黃清熱涼血,養(yǎng)陰生津,袁寶剛等[21]研究發(fā)現(xiàn)生地黃乙酸乙酯提取物具有較強(qiáng)的抗氧化活性,且與濃度呈正相關(guān)。生地黃還具備促進(jìn)造血、止血功能[22],研究表明地黃注射液可加快恢復(fù)接受60Co照射損傷的血小板,生地黃的水煎液能明顯縮短出血時(shí)間。當(dāng)歸能補(bǔ)血活血,當(dāng)歸阿魏酸和多糖是抗凝血的有效成分,當(dāng)歸多糖在凝血功能方面有雙向調(diào)節(jié),既有顯著的抗凝血活性,又有明顯的止血功能[23],研究認(rèn)為其多糖成分還可促進(jìn)骨髓巨細(xì)胞的生成,促進(jìn)造血功能恢復(fù)[24]。仙鶴草具有化瘀止血之功效,現(xiàn)代研究表明仙鶴草水提物可能通過(guò)抑制血小板Fg-R活化和釋放反應(yīng)途徑而抑制血小板聚集,可能通過(guò)抑制內(nèi)源凝血途徑而具有抗凝作用,也可能通過(guò)活化外源凝血途徑并增加血液黏度而具有促凝作用[25]。牡丹皮可清熱涼血,活血化瘀,郭齊等[26]研究發(fā)現(xiàn)牡丹皮有效成分丹皮酚和芍藥苷重組方可抑制血小板聚集以及改善凝血功能。川芎可行氣活血,梅超南等[27]發(fā)現(xiàn)川芎具有抑制血小板的聚集、降低血漿黏度和紅細(xì)胞聚集指數(shù),從而發(fā)揮抗血栓的作用。白花蛇舌草可清熱解毒,活血止痛,瞿俊勇等[28]發(fā)現(xiàn)白花蛇舌草多糖能提高小鼠的免疫器官系數(shù)和血清溶血素、促進(jìn)ConA誘導(dǎo)的脾淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化、LPS誘導(dǎo)的脾淋巴細(xì)胞增殖和NK細(xì)胞活性及提高免疫抑制小鼠血清IL-2、IL-6、TNF-α含量,結(jié)果顯示白花蛇舌草多糖能夠顯著增強(qiáng)免疫抑制小鼠的免疫功能。大棗可補(bǔ)中益氣兼養(yǎng)血,蔡治華等[29]發(fā)現(xiàn)大棗多糖對(duì)正常小鼠脾臟組織結(jié)構(gòu)和免疫功能有促進(jìn)作用?，F(xiàn)代藥理角度佐證全方具有調(diào)節(jié)免疫功能、抑制血小板聚集、促進(jìn)造血功能等作用,故扶正解毒方治療兒童免疫性血小板減少癥有效。

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Explore the effect of Fuzheng Jiedu decoction on platelet function in children with immune throm- bocytopenia

LIU Shufang,YU Huiping,XIE Huanlai,et al.
Dongzhimen Hospital Beijing University of Chinese Midcine,Beijing 100700,China

YU Huiping,E-mail：bjdzmyhp@163.com

Objective To observe the clinical effect of Fuzheng Jiedu decoction on immune thrombocytopenia in children and its effect on platelet function.Methods 30 patients with durative and chronic immune thrombocytopenia(ITP)were randomly divided into treatment group and control group,15 cases in each group.The treatment group was treated with Fuzheng Jiedu decoction combined with low-dose prednisone therapy;the control group was treated with simulant traditional Chinese medicine combined with low dose prednisone treatment;the course of treatment was 3 months,effective rate,platelet count,the parameters of thrombelastogram,TCM score,and scale of bleeding score was compared.Results 1 case fell off in treatment group and control group respectively,each group completed a total of 14 cases.3 months after treatment,the total effective rate was 64.3%in treatment group,including complete response rate was 42.9%,efficiency was 21.4%,the results were higher than those of the control group,with significant difference(P＜0.01);there was no statistical difference in R,K,Angle,MA,LY30 and CIbetween the two groups(P＞0.05).Focus on the comparison of MA value before and after,there was not statistically significant in the treatment group and the control group before and after the comparison(P＞0.05).The integral of the main symptoms and secondary syndromes,symptom scores of patient with purple bleeding,lassitude,shortness of breath,dry mouth,loose stools,sweating in the treatment group were lower than those of control group,the differences were statistically significant(P＜0.05)after 3 months of treatment;After treatment,the total improvement rate of bleeding score scale in the treatment group was 85.7%,which was significantly higher than that was 42.9%in the control group,the difference was statistically significant(P＜0.05);there was non apparent abnormality of security index during the treatment in the two groups.Conclusion Fuzheng Jiedu decoction is effective and safe in the treatment of primary immune thrombocytopenia in children.

Fuzheng Jiedu decoction; Children; Immune thrombocytopenia; Platelet function; Thromboelastography

R285.5

A

10.3969/j.issn.1674-1749.2017.10.005

2017-04-12)

(本文編輯：禹佳)

北京中醫(yī)藥大學(xué)自主課題(2016-JYB-XS151)

100700 北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院兒科[劉書方(碩士研究生)、余惠平、謝歡來(lái)、喬俊艷、楊曉倩];首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院感染綜合科(孫蕊蕓)

劉書方(1989-),女,2014級(jí)在讀碩士研究生。研究方向：兒童免疫性血小板減少癥。E-mail：liuliushf@163.com

余惠平(1963-),女,主任醫(yī)師,教授,碩士生導(dǎo)師。研究方向：兒童血小板減少性紫癜、過(guò)敏性紫癜、腎病等。 E-mail：bjdzmyhp@163.com