張麗娟，白蘭，師健友，何俊

（1.四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院/四川省人民醫(yī)院藥學(xué)部，成都610072；2.四川大學(xué)華西醫(yī)院腫瘤中心生物治療實(shí)驗(yàn)室，成都 610041）

戊乙奎醚光學(xué)異構(gòu)體與毒蕈堿型受體亞型的分子對(duì)接研究

張麗娟1＊，白蘭1，師健友1，何俊2#

（1.四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院/四川省人民醫(yī)院藥學(xué)部，成都610072；2.四川大學(xué)華西醫(yī)院腫瘤中心生物治療實(shí)驗(yàn)室，成都 610041）

目的：研究戊乙奎醚光學(xué)異構(gòu)體對(duì)毒蕈堿型（M）受體亞型的親和性，為揭示戊乙奎醚的作用靶點(diǎn)及藥效選擇性提供參考。方法：利用同源建模和分子對(duì)接等分子模擬技術(shù)，通過(guò)比較戊乙奎醚不同光學(xué)異構(gòu)體R1（3R，2′R）、R2（3R，2′S）、S1（3S，2′R）和S2（3S，2′S）與M受體亞型M1～M5的結(jié)合能，判斷其與M受體亞型的親和性。結(jié)果：戊乙奎醚4個(gè)光學(xué)異構(gòu)體均能夠?qū)拥組受體各亞型的活性位點(diǎn)，不同異構(gòu)體與不同M受體亞型的分子對(duì)接顯示出較大差異。4個(gè)光學(xué)異構(gòu)體與M3受體具有較大的結(jié)合能，在5 736.519～5 907.143 kcal/mol之間；R1與M1的結(jié)合能為1 190.04 kcal/mol；而其他光學(xué)異構(gòu)體與各受體亞型的結(jié)合能較低或?yàn)樨?fù)數(shù)。結(jié)論：戊乙奎醚的異構(gòu)體R1對(duì)M1受體具有親和性，4個(gè)光學(xué)異構(gòu)體均對(duì)M3受體具有親和性。

戊乙奎醚；光學(xué)異構(gòu)體；毒蕈堿型受體；亞型；分子對(duì)接；同源建模

ABSTRACTOBJECTIVE：To study the affinity of penehyclidine optical isomers to muscarinic（M）receptor subtypes，and provide reference for revealing the action targets and efficacy selectivity of penehyclidine.METHODS：Homology modeling，molecular docking and other molecular simulation technologies were used to analyze and predict the binding energy of 4 optical isomers to M receptor subtypes and judge its affinity by comparing the binding energy of different optical isomers R1（3R，2′R），R2（3R，2′S），S1（3S，2′R），S2（3S，2′S）with M receptor subtypes M1-M5.RESULTS：All the 4 optical isomers can dock into the active sites of M receptor subtypes，and different optical isomers showed great differences in the molecular docking with different M receptor subtypes.Penehyclidine isomers showed larger binding energy to M3，the binding energy of 4 optical isomers ranged in 5 736.519-5 907.143 kcal/mol.The binding energy of R1 to M1was 1 190.041 kcal/mol；while those of other optical isomers to each receptor subtype were lower or negative.CONCLUSIONS：R1 shows the affinity to M1receptor.And all the 4 optical isomer show the affinity to M3.

KEYWORDSPenehyclidine；Optical isomer；Muscarinic receptor；Subtype；Molecular docking；Homology modeling

毒蕈堿型（M）受體是一個(gè)受體家族，可分為5種藥理學(xué)亞型[1]，即M1～M5。M1受體在中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)中均有分布，參與腦部高級(jí)認(rèn)知活動(dòng)，如記憶、學(xué)習(xí)等，但其并非形成記憶的必需因素[2-3]；同時(shí)M1受體還參與調(diào)控胃酸分泌以及與迷走神經(jīng)相關(guān)的支氣管收縮功能。M2受體可以調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)乙酰膽堿的釋放[4]和心肌收縮力。M3受體則主要參與調(diào)控平滑肌收縮及腺體分泌，并可能參與食欲調(diào)控[2]。M4受體的主要作用是抑制紋狀體內(nèi)多巴胺的分泌，同時(shí)調(diào)節(jié)乙酰膽堿相關(guān)的運(yùn)動(dòng)功能以及抑制交感和副交感神經(jīng)的信號(hào)傳遞。M5受體的作用可能與多巴胺系統(tǒng)有關(guān)；在虹膜、食管、淋巴細(xì)胞中也發(fā)現(xiàn)M5受體少量分布，但具體作用尚不清楚[5]。由于M受體各亞型的同源性和廣泛分布，目前大多數(shù)抗膽堿藥對(duì)不同M受體亞型選擇性較差，導(dǎo)致了中樞和外周的各種副作用，限制了此類(lèi)藥物的臨床應(yīng)用[3]。

戊乙奎醚（Penehyclidine）是我國(guó)自行設(shè)計(jì)合成的M受體抑制劑，常用于有機(jī)磷農(nóng)藥中毒的急救[6]，其存在4個(gè)光學(xué)異構(gòu)體，即R1（3R，2′R）、R2（3R，2′S）、S1（3S，2′R）、S2（3S，2′S），以下簡(jiǎn)稱(chēng)R1、R2、S1、S2。藥理學(xué)研究表明，不同光學(xué)異構(gòu)體與M受體亞型的作用存在差異。戊乙奎醚主要選擇性作用于M1和M3受體，4個(gè)光學(xué)異構(gòu)體中以R1活性最強(qiáng)。戊乙奎醚的化學(xué)結(jié)構(gòu)式見(jiàn)圖1。

目前針對(duì)戊乙奎醚光學(xué)異構(gòu)體對(duì)M受體亞型作用的研究較少。筆者在本研究中利用分子對(duì)接等計(jì)算機(jī)模擬技術(shù)研究戊乙奎醚的4個(gè)光學(xué)異構(gòu)體與M1～M5受體的結(jié)合狀況，為揭示戊乙奎醚的作用靶點(diǎn)及藥效選擇性提供參考。

圖1 戊乙奎醚的化學(xué)結(jié)構(gòu)式Fig 1 Chemical structures of penehyclidine

1 材料

高性能計(jì)算工作站（28核心56線程處理器，64 GB內(nèi)存）；Accelrys Discovery Studio（v 3.1）軟件包；Chem Office 2014等分子模擬軟件。

2 方法

2.1 配體的準(zhǔn)備

利用Chem Office 2014軟件包中的Chem Bio Draw 14.0.0.117軟件繪制戊乙奎醚的分子結(jié)構(gòu)，另存為標(biāo)準(zhǔn)延時(shí)格式文件（.sdf）；然后利用Discovery Studio（v 3.1）軟件包，將戊乙奎醚分子結(jié)構(gòu)進(jìn)行加氫處理，并生成三維構(gòu)象和立體異構(gòu)體，并進(jìn)行能量最小化處理，保留能量最小化的分子構(gòu)象。采用能量參數(shù)的CHARMm進(jìn)行能量最小化。

2.2 M1～M4受體蛋白的準(zhǔn)備

M1、M2、M3已有三維結(jié)構(gòu)的報(bào)道，可以從蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫(kù)（PDB，網(wǎng)址為http：//www.rcsb.org）中下載。M4雖然沒(méi)有完整序列的三維結(jié)構(gòu)，但在PDB數(shù)據(jù)庫(kù)中收載有涵蓋M4序列479個(gè)氨基酸中的392個(gè)氨基酸序列的M4同源蛋白的三維結(jié)構(gòu)，該結(jié)構(gòu)序列涵蓋了M4受體活性位點(diǎn)，因此也可替代M4受體進(jìn)行研究。

從PDB中下載M1～M4受體蛋白的晶體數(shù)據(jù)，PDB編號(hào)分別為5CXV、3UON、4DAJ、5DSG。將上述下載的晶體文件利用Discovery Studio軟件包的Prepare Protein模塊進(jìn)行蛋白晶體的數(shù)據(jù)的預(yù)處理，刪除晶體中的水分子和非結(jié)合離子，保留蛋白鏈和小分子配體，修復(fù)缺失的氨基酸殘基，加氫和分配電荷，并對(duì)局部環(huán)區(qū)（Loop）進(jìn)行CHARMm能量最小化處理，以滿足分子對(duì)接的要求。

2.3 同源建模構(gòu)建M5受體蛋白

M5受體目前暫未有三維結(jié)構(gòu)的報(bào)道，但具有眾多的同源蛋白片段的三維結(jié)構(gòu)報(bào)道，因此，可采用同源建模的方法獲得M5受體的三維結(jié)構(gòu)。

由于M5受體蛋白僅有一級(jí)結(jié)構(gòu)的氨基酸序列已知，尚無(wú)三維結(jié)構(gòu)的報(bào)道，故本文采用蛋白質(zhì)建模門(mén)戶網(wǎng)站（PMP，網(wǎng)址為 http：//www.proteinmodelportal.org）提供的在線建模服務(wù)進(jìn)行M5受體蛋白的建模，將多個(gè)建模結(jié)果進(jìn)行對(duì)比，并優(yōu)選出最佳的三維模型用于分子對(duì)接。

2.4 分子對(duì)接

分別利用Discovery Studio軟件打開(kāi)“2.2”項(xiàng)下預(yù)處理后的M1～M4蛋白PDB文件，選擇PDB文件中的原抑制劑小分子配體，以該配體坐標(biāo)為中心，半徑9 ?（1 ?＝10－10m）的球體范圍定義為對(duì)接位點(diǎn)，同時(shí)將對(duì)接位點(diǎn)球體內(nèi)的原配體分子刪除。對(duì)于M5受體，本研究采用3D Ligand Site的web服務(wù)（網(wǎng)址為http：//www.sbg.bio.ic.ac.uk/3dligandsite）來(lái)確定蛋白三維模型的配體結(jié)合位點(diǎn)[7]，然后利用Discovery Studio將其定義為對(duì)接位點(diǎn)，半徑同樣設(shè)定為9 ?。

分子對(duì)接采用Discovery Studio軟件包中的CDOCKER模塊進(jìn)行。載入上述經(jīng)預(yù)處理并定義了對(duì)接位點(diǎn)的M1～M5受體蛋白分子，同時(shí)指定經(jīng)過(guò)預(yù)處理的包含戊乙奎醚4個(gè)光學(xué)異構(gòu)體的配體文件，指定對(duì)接位點(diǎn)球體坐標(biāo)。對(duì)接參數(shù)設(shè)置如下：Top Hits 10；Pose Cluster Radius 0.5；Random Conformations 100；Dynamics Steps 1 000；Dynamics Target Temperature 1 000；Orientations to Refine 10；Maximum Bad Orientations 800；Orientation vdW Energy Threshold 300；Heating Steps 2 000；Heating Target Temperature 700；Cooling Steps 5 000；Cooling Target Temperature 300；Forcefield CHA-RMm；Grid Extension 8.0；Ligand Partial Charge Method Momany-Rone，Random Number Seed 314 159；Final Minimization Full Potential；Final Minimization Gradient Tolerance 0；設(shè)置并行計(jì)算，56線程。

2.5 對(duì)接的準(zhǔn)確性判斷

利用已知的蛋白-配體復(fù)合物結(jié)構(gòu)，將配體小分子利用程序?qū)拥绞荏w蛋白，然后比較配體的實(shí)驗(yàn)構(gòu)象與對(duì)接構(gòu)象之間的差別[8-9]，以均方根差（RMSD）表示。如果兩種構(gòu)象之間的RMSD≤2 ?，通常認(rèn)為所使用的對(duì)接方法是準(zhǔn)確可靠的，能夠準(zhǔn)確地將該受體與其配體分子進(jìn)行準(zhǔn)確對(duì)接[10]。

2.6 結(jié)合能計(jì)算

結(jié)合能（Binding energy）是表示配體與受體結(jié)合時(shí)釋放出的能量，或者說(shuō)將配體與受體從結(jié)合狀態(tài)分離成游離狀態(tài)需要提供的能量，是用來(lái)表示配體對(duì)受體親和力的參數(shù)，一般以kcal/mol（1 kcal＝4.186 8 kJ）為單位。本研究利用Discovery Studio的Calculate Binding Energies模塊計(jì)算戊乙奎醚與各受體分子對(duì)接的復(fù)合物的結(jié)合能。主要參數(shù)為：Maximum Alignment RMSD 2 ?；Maximum Conformations 2 000；Electrostatics Spherical Cutoff；Nonbond List Radius 14.0；Nonbond Higher Cutoff Distance 12.0；Nonbond Lower Cutoff Distance 10.0；Partial Charge Estimation Momany-Rone。結(jié)合能越高表示受體與配體的親和性越好，如果藥物對(duì)某個(gè)亞型受體的親和性明顯高于對(duì)其他亞型受體，則說(shuō)明該藥物對(duì)該受體具有良好選擇性。

3 結(jié)果與分析

3.1 M5受體的同源建模結(jié)果

經(jīng)過(guò)PMP網(wǎng)站的蛋白建模服務(wù)，在所得的M5受體的三維模型中，經(jīng)過(guò)對(duì)比分析，選擇最佳的模型為Phyre2的模型。其三維結(jié)構(gòu)見(jiàn)圖2。

圖2 同源建模所得M5受體三維結(jié)構(gòu)Fig 2 3D structure of M5receptor by homology modeling

該模型采用了PDB編號(hào)為 2rh1、4rnb、3pds、3eml、3rze、4zwj、4djh、3odu、3pbl、3v2y、4grv、3vw7、3oe6、3sn6、4u16、4iar、4eiy、4ib4等 18個(gè)蛋白為同源模板，87%的殘基置信區(qū)間超過(guò)95%。

69個(gè)氨基酸殘基通過(guò)從頭計(jì)算方式建模，配體結(jié)合位點(diǎn)通過(guò)Sitemap程序搜索，最終確定結(jié)合位點(diǎn)為ASP110、Ser114、TYR111、ASN459等殘基所在的活性口袋結(jié)構(gòu)。

3.2 分子對(duì)接結(jié)果

所有分子對(duì)接結(jié)果均在可接受的范圍內(nèi)（RMSD＜2 ?），戊乙奎醚的4個(gè)光學(xué)異構(gòu)體均能對(duì)接到M1受體的配體結(jié)合部位，但各異構(gòu)體與M1受體蛋白活性口袋中氨基酸殘基的作用模式是有差異的。配體在受體活性口袋中采取的構(gòu)象不同，構(gòu)象的能量就有差異，與周?chē)被釟埢淖饔梅绞讲煌矊?dǎo)致配體與蛋白的非鍵作用有差異，從而形成配體與受體親和力的差異。以M1受體的分子對(duì)接為典型，結(jié)果見(jiàn)圖3。

圖3 戊乙奎醚光學(xué)異構(gòu)體與M1受體的分子對(duì)接示意圖Fig 3 Molecular docking diagram of penehyclidine optical isomers with M1receptor

3.2.1 戊乙奎醚光學(xué)異構(gòu)體與M1受體的對(duì)接結(jié)果 光學(xué)異構(gòu)體R1分子中的N原子上的孤對(duì)電子與M1受體的TYR106、TRP378、TYR404 等殘基構(gòu)成 P-π共軛，與ASP105殘基形成鹽橋作用；3位苯環(huán)與TRP378殘基形成了π-π共軛的疏水作用；3位羥基則與ASN382殘基形成氫鍵作用。R2分子中的N原子與M1受體的TYR106、SER109、TRP378、TYR404 殘 基 構(gòu) 成 P-π 共 軛 ，與ASP105形成鹽橋作用；3位苯環(huán)與TYR381殘基形成π-π共軛的疏水作用；3位羥基與ASN382殘基形成氫鍵作用。S1分子中的N原子與TYR381、TYR404殘基構(gòu)成P-π共軛，與ASP105殘基形成鹽橋作用；3位苯環(huán)與TRP378殘基構(gòu)成π-π共軛；3位羥基與ASN382殘基形成氫鍵作用。S2采取的是另一種構(gòu)象，其分子中的N原子與TYR381、TYR404殘基構(gòu)成P-π共軛，與ASP105殘基形成鹽橋作用；3位羥基與ASN382殘基形成氫鍵；3位苯環(huán)與TRP157殘基構(gòu)成π-π共軛。

3.2.2 戊乙奎醚光學(xué)異構(gòu)體與M2受體的對(duì)接結(jié)果 4個(gè)光學(xué)異構(gòu)體對(duì)接到M2受體活性口袋中，基本上為以下作用模式：均以N原子與ASP103殘基形成鹽橋作用，與TRP403、ASN404殘基形成氫鍵作用；3位羥基與ASH404殘基形成氫鍵作用。異構(gòu)體間作用模式差異表現(xiàn)在N原子與不同氨基酸殘基的共軛作用不同，主要表現(xiàn)為R1與TRP400、TYR104殘基構(gòu)成P-π共軛；R2除了TRP400和TYR104殘基之外，可與TYR403殘基構(gòu)成P-π共軛；而S1的N原子則僅與TYR403殘基構(gòu)成P-π共軛，同時(shí)3位苯環(huán)未與殘基有π-π共軛；S2的N原子共軛作用情況與S1類(lèi)似，但3位苯環(huán)與TYR104殘基構(gòu)成π-π共軛。

3.2.3 戊乙奎醚光學(xué)異構(gòu)體與M3受體的對(duì)接結(jié)果 光學(xué)異構(gòu)體R1與R2主要通過(guò)N原子與ASP147殘基形成鹽橋作用，與TYR529和TYR148殘基構(gòu)成P-π共軛；3位羥基與ASN507殘基形成氫鍵，與M3活性口袋中的殘基發(fā)生作用。除此之外，R1的3位苯環(huán)與TYR503殘基構(gòu)成了π-π共軛，而R2則無(wú)此作用。S1、S2與R1、R2的結(jié)合模式不同在于N原子與TYR529和TYR506殘基有P-π共軛，且3位苯環(huán)未顯示π-π共軛。

3.2.4 戊乙奎醚光學(xué)異構(gòu)體與M4受體的對(duì)接結(jié)果 4個(gè)異構(gòu)體在M4活性空腔內(nèi)均以3位羥基與ASN417殘基形成氫鍵作用；不同的是，3位苯環(huán)和N原子與空腔內(nèi)殘基的作用有所區(qū)別。其中R1的3位苯環(huán)與TRP413殘基構(gòu)成π-π共軛，N原子與TRP413、TYR113及TYR439殘基構(gòu)成P-π共軛。R2除了和R1存在同樣的作用外，N原子還與SER116殘基形成氫鍵作用。S1的不同之處在于N原子與TYR439和TYR416殘基構(gòu)成P-π共軛，同時(shí)還與ASP112殘基形成鹽橋作用。S2則是N原子與TYR439、TRP413、TYR416殘基構(gòu)成P-π共軛，3位苯環(huán)未見(jiàn)與周?chē)鷼埢墓曹椬饔谩?/p>

3.2.5 戊乙奎醚光學(xué)異構(gòu)體與M5受體的對(duì)接結(jié)果 光學(xué)異構(gòu)體R1在M5受體蛋白活性空腔內(nèi)3位羥基與ASN459殘基形成氫鍵作用；N原子與SER114殘基形成氫鍵作用，與TYR111殘基構(gòu)成P-π共軛，與ASP110殘基形成鹽橋作用。R2作用模式為N原子與TYR111和TRP455殘基構(gòu)成P-π共軛，與ASP110殘基形成氫鍵作用。S1的3位羥基與ASN459殘基形成氫鍵作用，N原子與TYR458、TYR111殘基構(gòu)成P-π共軛，與ASP110殘基形成鹽橋作用；3位苯環(huán)取代基與TRP162殘基形成π-π共軛的疏水作用。S2則是通過(guò)N原子與TYR458、TRP455TYR111殘基構(gòu)成P-π共軛，同時(shí)與ASP110殘基形成氫鍵作用；3位苯環(huán)取代基與TYR459殘基形成π-π共軛的疏水作用。

3.2.6 結(jié)合能計(jì)算結(jié)果 戊乙奎醚各光學(xué)異構(gòu)體與M受體各亞型蛋白的分子對(duì)接的結(jié)合能計(jì)算結(jié)果見(jiàn)表1。

表1 戊乙奎醚光學(xué)異構(gòu)體與M受體亞型的結(jié)合能計(jì)算結(jié)果Tab 1 Calculation results of binding energy of penehyclidine optical isomers to M receptor subtypes

由表1可以看出，戊乙奎醚與M3受體具有較大的結(jié)合能，4個(gè)光學(xué)異構(gòu)體與M3的結(jié)合能在5 736.519～5 907.143 kcal/mol之間，遠(yuǎn)高于其他M受體亞型，預(yù)示各光學(xué)異構(gòu)體均對(duì)M3受體具有較強(qiáng)的親和性，各異構(gòu)體均可能是有效的M3受體抑制劑。而對(duì)M1受體，各異構(gòu)體表現(xiàn)了較大的差異，其中R1與M1的結(jié)合能最大，為1 190.04 kcal/mol；而S2與M1的結(jié)合能最小，為－46.765 kcal/mol，意味著S2與M1的結(jié)合是耗能過(guò)程，需要外界提供能量；R2、S1與M1的結(jié)合能較小，且有一定的差異，分別為503.610、149.997 kcal/mol。以上結(jié)果說(shuō)明R1可能是有效的M1受體抑制劑，R2和S1可能僅有較弱抑制作用，而S2可能對(duì)M1受體無(wú)抑制作用。對(duì)于M4受體，R1、R2和S1結(jié)合能均為負(fù)值，僅S2為正值，但較小，僅為93.666 kcal/mol，說(shuō)明戊乙奎醚對(duì)M4受體可能沒(méi)有抑制作用或僅有極微弱的抑制作用。對(duì)M5受體，R1和R2結(jié)合能為負(fù)值，S1和S2結(jié)合能僅為249.351、196.463 kcal/mol，說(shuō)明R1和R2可能對(duì)M5受體沒(méi)有抑制作用，S1和S2可能僅有較微弱的抑制作用。對(duì)M2受體，各異構(gòu)體均表現(xiàn)出較弱的親和力，其結(jié)合能在387.549～663.312 kcal/mol之間。

從戊乙奎醚光學(xué)異構(gòu)體對(duì)各M受體亞型的結(jié)合能對(duì)比來(lái)看，R1與M3結(jié)合能最大，M1其次，M2較弱，M4和M5結(jié)合能為負(fù)值，即R1對(duì)M受體的各亞型表現(xiàn)出明顯選擇性，對(duì)M3受體親和性最強(qiáng)，其次是M1受體，對(duì)M2受體親和力較弱，而對(duì)M4和M5受體無(wú)親和性。R2和S1則僅對(duì)M3受體顯示較強(qiáng)親和性，對(duì)M1和M2受體僅有微弱親和性，對(duì)M4和M5受體無(wú)親和性。S2則對(duì)M3受體親和性較強(qiáng)，對(duì)M4和M5受體親和性較微弱，而對(duì)M1受體無(wú)親和性。

4 討論

小分子藥物發(fā)揮作用的結(jié)構(gòu)生物學(xué)基礎(chǔ)是藥物分子結(jié)合到特定受體蛋白的活性位點(diǎn)，促使受體蛋白的功能激活或喪失，從而產(chǎn)生特定的生物學(xué)效應(yīng)。戊乙奎醚有2個(gè)手性碳原子，即2個(gè)手性中心，因此共有4種光學(xué)異構(gòu)體。這些異構(gòu)體分子量一樣，因此均能進(jìn)入M受體各亞型的活性空腔中，但在活性空腔中需要采取不同的構(gòu)象才能與周?chē)鷼埢饔?。一方面，?duì)于同一個(gè)受體亞型，不同異構(gòu)體由于存在手性中心的原因，其分子基團(tuán)的朝向不同，需要采取不同構(gòu)象與殘基結(jié)合，因此分子體系的能量就有差異。通過(guò)分子對(duì)接與結(jié)合能的計(jì)算來(lái)描述這些差異，可揭示光學(xué)異構(gòu)體活性差異發(fā)生的原因。另一方面，通過(guò)比較同一異構(gòu)體分子對(duì)M受體不同亞型的結(jié)合能，就可以揭示或預(yù)測(cè)該化合物對(duì)M受體亞型的選擇性。分子對(duì)接與結(jié)合能計(jì)算結(jié)果表明，戊乙奎醚光學(xué)異構(gòu)體R1對(duì)M1和M3受體具有較好的親和性，這與文獻(xiàn)[11]報(bào)道的“戊乙奎醚主要對(duì)M1和M3受體有作用，對(duì)M2受體作用較弱”的結(jié)論基本一致。戊乙奎醚對(duì)M1受體的結(jié)合能計(jì)算結(jié)果顯示R1與其親和性最強(qiáng)，S2最弱，這一結(jié)果也與文獻(xiàn)[12]報(bào)道一致。結(jié)合能計(jì)算結(jié)果顯示戊乙奎醚對(duì)M4和M5受體亞型無(wú)親和性或僅具有微弱親和性，盡管未見(jiàn)相關(guān)藥理學(xué)報(bào)道。

綜上，本文利用同源建模和分子對(duì)接的手段對(duì)戊乙奎醚光學(xué)異構(gòu)體與M受體各亞型進(jìn)行了分子模擬研究，部分結(jié)果與已知實(shí)驗(yàn)結(jié)果一致。本方法可為后續(xù)研究提供一定的參考依據(jù)。

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Study on the Molecular Docking of Penehyclidine Optical Isomers and Muscarinic Receptor Subtypes

ZHANG Lijuan1，BAI Lan1，SHI Jianyou1，HE Jun2
（1.Dept.of Pharmacy，Sichuan Academy of Medical Sciences/Sichuan Provincial People’s Hospital，Chengdu 610072，China；2.Laboratory of Biotherapy，Cancer Center，West China Hospital，Sichuan University，Chengdu，610041，China）

R914.2

A

1001-0408（2017）25-3506-05

2016-12-13

2017-06-09）

（編輯：劉明偉）

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.25.14

四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院/四川省人民醫(yī)院青年科研基金（No.30305030606）；四川大學(xué)-瀘州市人民政府戰(zhàn)略合作資金項(xiàng)目（No.2015CDLZ-S10）；電子科技大學(xué)中央高?；究蒲袠I(yè)務(wù)（No.ZYGX2015J14）。

＊主管藥師，碩士。研究方向：藥物分析。E-mail：3998911@qq.com

#通信作者：助理研究員，博士。研究方向：小分子藥物。E-mail：Jun_He@scu.edu.cn