宋 揚(yáng)，冷 青，季 征，吳 音，張桂敏，馬清君，馬 瑀

環(huán)孢素血藥濃度監(jiān)測在再生障礙性貧血治療中的觀察

宋 揚(yáng)*，冷 青，季 征，吳 音，張桂敏，馬清君，馬 瑀

目的探究環(huán)孢素A(CsA)濃度監(jiān)測在再生障礙性貧血(AA)治療中的臨床意義。方法回顧性調(diào)查2011年5月至2015年5月經(jīng)我院確診為AA的患者48例，對425例次CsA血藥濃度監(jiān)測數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。結(jié)果CsA平均血藥濃度為(195.75±162.52)ng/mL，156次監(jiān)測處于目標(biāo)血藥濃度的范圍內(nèi)(36.7%)。接受首次監(jiān)測的患者，血藥濃度結(jié)果在目標(biāo)范圍內(nèi)16例(33.33%)，22例患者的監(jiān)測結(jié)果在目標(biāo)范圍以下(45.83%)?；颊哐帩舛鹊谋O(jiān)測結(jié)果是否處于目標(biāo)范圍與年齡無相關(guān)性，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.689)。所有患者在治療期間均接受監(jiān)測，總有效率為68.75%。此外，接受監(jiān)測次數(shù)小于3次患者的有效率明顯低于監(jiān)測次數(shù)大于3次(4～10次)的患者(P=0.002)。結(jié)論CsA的藥動學(xué)個(gè)體差異大，血藥濃度監(jiān)測有助于提高CsA治療AA的有效率。環(huán)孢素濃度監(jiān)測在再生障礙性貧血治療中有重要意義，及時(shí)準(zhǔn)確地監(jiān)測CSA的血藥濃度，可避免或減少治療中不良反應(yīng)的發(fā)生，提高治療效果。

環(huán)孢素；濃度檢測；再生障礙性貧血；血藥濃度

0 引言

再生障礙性貧血作為一種對人體健康危害極大的疾病，又稱獲得性骨髓造血功能衰竭癥，臨床主要表現(xiàn)為骨髓造血功能衰退及全血細(xì)胞減少，進(jìn)而導(dǎo)致患者出現(xiàn)貧血、出血，并發(fā)感染，甚至最終死亡[1]。目前，醫(yī)學(xué)上認(rèn)為再生障礙性貧血主要是由患者的免疫功能異常所導(dǎo)致，隨著醫(yī)學(xué)科技的發(fā)展，再生障礙性貧血的免疫抑制治療也廣泛開展起來，使這類疾病患者的預(yù)后得到了極大改善[2]。環(huán)孢素作為一種臨床常用的免疫抑制劑，除了在器官移植的各個(gè)領(lǐng)域廣泛應(yīng)用外，近年來也在不同類型再生障礙性貧血的治療方面發(fā)揮了重要的作用[3]，得到了比較樂觀的治療效果，尤其在治療重型再生障礙性貧血方面，已經(jīng)成為臨床一線用藥。但是，環(huán)孢素存在口服吸收不完全、藥動學(xué)存在個(gè)體差異及機(jī)體對環(huán)孢素敏感性和耐受性差異大等問題[4]，并且臨床療效和毒性與其血藥濃度關(guān)系密切。因此，為了使環(huán)孢素可以發(fā)揮最佳的治療效果，減少其不良反應(yīng)，本研究對環(huán)孢素A(CsA)血藥濃度的臨測、臨床療效及不良反應(yīng)等方面進(jìn)行了分析與探討。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性收集2011年5月至2015年5月經(jīng)我院確診的48例再生障礙性貧血患者的臨床資料，其中男27例，女21例，年齡23～68歲，中位年齡(45.2±13.5)歲，平均住院時(shí)間(28.8±10.3)d，所有患者在治療前均進(jìn)行了血常規(guī)檢查、骨髓形態(tài)學(xué)及骨髓活檢等檢查，48例患者均符合全國再生障礙性貧血會議制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]，其中慢性再生障礙性貧血36例，重型再生障礙性貧血10例，單純紅細(xì)胞再生障礙性貧血2例。

1.2 治療方法 48例患者均聯(lián)合應(yīng)用環(huán)孢素和其他藥物進(jìn)行免疫治療。①CsA：劑量5～10 mg/(kg·d)，早晚2次口服，用藥過程中密切關(guān)注患者血壓的變化[6]，同時(shí)監(jiān)測肝功及腎功；②雄激素(康力龍)：劑量0.2 mg/(kg·d)，早晚2次口服。所有患者在治療時(shí)接受環(huán)孢素血藥濃度的監(jiān)測，采用熒光偏振免疫分析法[7]測定患者的血藥濃度，儀器為美國Abbott公司的熒光偏振免疫分析儀和CsA試劑盒。

1.3 療效評價(jià) 參照《再生障礙性貧血診斷治療專家共識》(2010年版)[8]，將環(huán)孢素的目標(biāo)血藥濃度定為100～200 ng/mL。根據(jù)全國再生障礙性貧血會議制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行治療效果的評價(jià)，評價(jià)等級分為三級?；局斡夯颊叩呢氀统鲅Y狀基本消失，男性和女性患者的血紅蛋白及白細(xì)胞、血小板達(dá)到正常水平，并且隨訪半年以上沒有復(fù)發(fā)；緩解：患者的貧血和出血癥狀得到明顯改善，血紅蛋白水平達(dá)到正常水平，血小板和白細(xì)胞數(shù)量有所增加但未達(dá)到正常水平，隨訪3個(gè)月病情沒有復(fù)發(fā)，病情穩(wěn)定；無效：患者經(jīng)過治療后，貧血和出血癥狀并沒有得到好轉(zhuǎn)?？傆行?基本治愈+緩解。觀察并記錄患者治療后的總有效率及不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.4 實(shí)驗(yàn)室檢查 所有患者在治療期間，每個(gè)月需要進(jìn)行2～4次血常規(guī)及網(wǎng)織紅細(xì)胞檢查，每周進(jìn)行肝、腎功能復(fù)查，在口服環(huán)孢素5～7 d后檢測環(huán)孢素的血藥濃度，之后每周監(jiān)測環(huán)孢素血藥濃度，根據(jù)檢查結(jié)果及時(shí)進(jìn)行環(huán)孢素劑量的調(diào)整，保證患者的血藥濃度維持在100～200 ng/mL。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料比較采用t檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 環(huán)孢素血藥濃度的監(jiān)測 48例患者按年齡分為3組：15～44歲組、45～65歲組、大于65歲組。結(jié)果顯示，CsA平均血藥濃度為(195.75±162.52)ng/mL，有156次監(jiān)測處于目標(biāo)血藥濃度的范圍內(nèi)(36.7%)。接受首次監(jiān)測的患者，血藥濃度結(jié)果在目標(biāo)范圍內(nèi)有16例(33.33%)，22例在目標(biāo)范圍以下(45.83%)?；颊哐帩舛鹊谋O(jiān)測結(jié)果是否處于目標(biāo)范圍的比例與年齡無相關(guān)性(P=0.689)。

2.2 血藥濃度監(jiān)測次數(shù)與療效 所有患者在治療期間均接受監(jiān)測，治療后，治愈6例，緩解27例，無效15例，總有效率為68.75%。檢測次數(shù)小于3次的患者的有效率明顯低于監(jiān)測次數(shù)大于3次(4～10次)的患者(P=0.002)。見表1。

表1 CsA血藥濃度監(jiān)測次數(shù)與療效的關(guān)系(例)

2.3 環(huán)孢素劑量與體內(nèi)血藥濃度的個(gè)體差異 當(dāng)環(huán)孢素使用劑量為5～8 mg/(kg·d)時(shí)，22例患者的血清環(huán)孢素濃度保持在100～300 ng/mL水平。其中8例患者的反應(yīng)較敏感，當(dāng)環(huán)孢素使用劑量在3～5 mg/(kg·d)時(shí)，患者的血清環(huán)孢素濃度即可達(dá)到100～300 ng/mL；另外16例患者的反應(yīng)不敏感，當(dāng)環(huán)孢素使用劑量增大到8～10 mg/(kg·d)時(shí)，患者的血清環(huán)孢素濃度才能達(dá)到100～300 ng/mL。

2.4 不良反應(yīng)監(jiān)測 血清環(huán)孢素濃度在200～300 ng/mL的患者中，1例出現(xiàn)肝功能損傷，2例出現(xiàn)腎功能損傷，其中1例同時(shí)出現(xiàn)肝功和腎功損傷。調(diào)整用藥劑量使環(huán)孢素血藥濃度在一定范圍，2例患者不良反應(yīng)減輕甚至消失，總體不良反應(yīng)發(fā)生率為6.25%。

3 討論

環(huán)孢素是一種環(huán)化多肽，由11個(gè)氨基酸殘基組成，是一種強(qiáng)力免疫抑制劑[9]。研究表明，環(huán)孢素治療再生障礙性貧血的有效率可達(dá)60%以上，尤其在治療重型再生障礙性貧血方面已經(jīng)成為臨床一線用藥[10]。通過對CsA藥理作用的研究發(fā)現(xiàn)，環(huán)孢素可以從不同方面改善再生障礙性貧血的免疫紊亂，提高患者的免疫功能，從而使人體機(jī)能達(dá)到免疫平衡的狀態(tài)[11]，使患者的骨髓造血功能恢復(fù)到正常水平。但是，由于環(huán)孢素具有強(qiáng)親脂性，還受到機(jī)體內(nèi)強(qiáng)烈的外排機(jī)制和生物轉(zhuǎn)化功能的影響[12]，導(dǎo)致其口服生物利用度低，藥物代謝動力學(xué)個(gè)體差異大。環(huán)孢素的血藥濃度還受其他藥物的影響而呈不規(guī)則變化，且環(huán)孢素的治療效果和毒性與其血藥濃度密切相關(guān)，很難根據(jù)經(jīng)驗(yàn)確定患者的用藥劑量，使CsA血藥濃度處于目標(biāo)范圍內(nèi)[13]。為了使環(huán)孢素發(fā)揮最佳的治療效果，減少其不良反應(yīng)，定期監(jiān)測環(huán)孢素的血藥濃度極其重要[14]。

本研究表明，當(dāng)環(huán)孢素劑量為5～8 mg/(kg·d)時(shí)，22例患者的血清環(huán)孢素濃度保持在100～300 ng/mL水平。其中8例患者反應(yīng)較敏感，當(dāng)環(huán)孢素使用劑量在3～5 mg/(kg·d)時(shí)，患者的血清環(huán)孢素濃度即可達(dá)到100～300 ng/mL水平；另外16例患者反應(yīng)較不敏感，當(dāng)環(huán)孢素使用劑量增大到8～10 mg/(kg·d)時(shí)，患者的血清環(huán)孢素濃度才能達(dá)到100～300 ng/mL水平，說明環(huán)孢素的代謝存在藥動學(xué)個(gè)體差異，機(jī)體對環(huán)孢素敏感性和耐受性的差異也較大。

此外，相關(guān)研究證實(shí)，長期連續(xù)使用環(huán)孢素可以引發(fā)腎損害，腎毒性與使用時(shí)間和累積劑量呈正相關(guān)，超說明書用藥可直接造成血藥濃度增高，治療時(shí)間延長和累積劑量增多，從而引發(fā)和加重腎損害[15]。本研究中，所有患者在治療過程中耐受良好，不良反應(yīng)輕微，其中肝功能損害1例，腎功能損害2例，1例患者同時(shí)出現(xiàn)肝功和腎功損害，經(jīng)過及時(shí)調(diào)整用藥劑量，2例患者的不良反應(yīng)減輕甚至消失。

綜上所述，環(huán)孢素濃度監(jiān)測在再生障礙性貧血治療中有著重要的作用，根據(jù)血藥濃度的個(gè)體差異，在達(dá)到治療作用的同時(shí)，最大程度避免或減少治療中不良反應(yīng)的發(fā)生，對臨床療效具有重要意義。

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Monitoringofcyclosporinebloodconcentrationinthetreatmentofaplasticanemia

SONG Yang*，LENG Qing，JI Zheng，WU Yin，ZHANG Gui-min，MA Qing-jun，MA Yu

(Department of Hematology,Anshan Central Hospital,Anshan 114001,China)

ObjectiveTo investigate the clinical significance of monitoring of cyclosporine A (CsA) concentration in the treatment of aplastic anemia (AA).MethodsA total of 48 cases of AA patients diagnosed in our hospital from May 2011 to May 2015 were chosen,and the monitoring data of blood drug concentration of 425 cases was counted and analyzed.ResultsThe average blood concentration of CsA was (195.75±162.52)ng/mL,and the 156 times of monitoring was within the range of target serum concentration (36.7%).In patients receiving first monitoring,there were 16 patients (33.33%) whose serum concentrations were within the target range and 22 patients (45.83%) whose serum concentration were below target range.There was no correlation between the proportion of the target range and the age of the patients with blood drug concentration monitoring,and the difference was not statistically significant (P=0.689).The total effective rate was 68.75%.In addition,the effective rate in patients receiving monitoring less than 3 times was less than that in patients with monitoring times greater than 3 times (4～10 times) (P=0.002).ConclusionThe pharmacokinetics of CsA vary greatly,and the monitoring of serum concentration can improve the efficiency of CsA in the treatment of AA.CSA concentration monitoring plays an important role in the treatment of aplastic anemia.Timely and accurate monitoring of CsA blood concentration can avoid or reduce the occurrence of adverse reactions and improve the therapeutic effect.

Cyclosporine;Concentration monitoring;Aplastic anemia;Blood concentration

2016-11-22

遼寧省鞍山市中心醫(yī)院血液科，遼寧 鞍山 114001

*通信作者

10.14053/j.cnki.ppcr.201709018