代震波，蘇 薇，周德俊

(天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院，國家腫瘤臨床研究中心，天津市腫瘤防治重點實驗室，天津，300060)

·綜 述·

胃腸道間質(zhì)瘤的內(nèi)鏡下診療策略

代震波，蘇 薇，周德俊

(天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院，國家腫瘤臨床研究中心，天津市腫瘤防治重點實驗室，天津，300060)

胃腸道間質(zhì)瘤(gastrointestinal stromal tumors，GIST)是胃腸道最常見的間葉組織源性腫瘤，具有潛在惡性。近年隨著健康查體意識的提高及內(nèi)鏡檢查的普及，GIST的檢出率逐年增高，其中體積較小、無明顯癥狀的亞臨床病灶(直徑<2 cm)檢出率明顯提高。隨著內(nèi)鏡下診斷的發(fā)展及微創(chuàng)治療的應(yīng)用，對此類GIST診療的報道逐漸增多，鑒于其潛在的惡性生物學(xué)行為，及早鑒別并選擇合理的干預(yù)方式成為內(nèi)鏡診療的重點。本文現(xiàn)將此類GIST的惡性潛能判斷及內(nèi)鏡下診斷、治療處理原則等結(jié)合國內(nèi)外相關(guān)文獻作一綜述。

胃腸道間質(zhì)瘤；內(nèi)窺鏡檢查；診斷；治療；綜述

胃腸道間質(zhì)瘤(gastrointestinal stromal tumors，GIST)是胃腸道最常見的間葉組織源性腫瘤，常起因于KIT及PDGFRA(血小板源性生長因子受體α)基因突變。隨著內(nèi)鏡檢查的發(fā)展與普及，GIST的檢出率逐年增加，目前多數(shù)研究報道的GIST發(fā)病率為每年10～15人/百萬人[1]，其中不乏體積較小、無明顯臨床癥狀的病灶。2010年NCCN指南中首次將直徑<2 cm的GIST定義為“小GIST”[2]。2013年中國胃腸間質(zhì)瘤診斷治療共識中首次將直徑≤1 cm的GIST定義為“微小GIST”[3]。這類GIST被認(rèn)為同樣具有惡性潛能，而目前內(nèi)鏡下微創(chuàng)手術(shù)的發(fā)展為其提供了治療途徑，但如何更合理的診治這類特殊的GIST，成為臨床關(guān)注的問題。

1 小GIST的惡性潛能

目前認(rèn)為，局限性GIST的危險度評估應(yīng)包括原發(fā)部位、瘤體大小、核分裂象及腫瘤是否破潰等，其中腫瘤破潰提示與高復(fù)發(fā)風(fēng)險相關(guān)，但是否作為預(yù)后的獨立危險因素尚存有爭議。早在2002年美國國立衛(wèi)生署(National Institutes of Health，NIH)提出共識，將腫瘤大小及核分裂象作為評價GIST預(yù)后的指標(biāo)。隨著多項回顧性研究的驗證與發(fā)現(xiàn)，2008年NIH對共識進行了修訂，將腫瘤原發(fā)部位及腫瘤破裂列入危險度評估指標(biāo)[4]。目前歐洲及亞洲多國(包括中國)均采用此版評價系統(tǒng)。

2006年Miettinen提出AFIP(Armed Forces Institute of Pathology)風(fēng)險評估分類，可大致估算出每例患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險(表1)[5]?！?013版WHO軟組織腫瘤分類》及2013版NCCN指南均引入了此評估方法，而我國2013年共識也同時增加了AFIP風(fēng)險評估作為參考。

表1 原發(fā)GIST惡性危險度評價表(AFIP分類)

核分裂/50HPF疾病進展風(fēng)險*大小(cm)胃十二指腸空/回腸直腸≤5≤2無(0)無(0)無(0)無(0)2～5極低(1.9%)低(4.3%)低(8.3%)低(8.5%)5～10低(3.6%)中(24%)****>10中(10%)高(52%)高(34%)高(57%)>5≤2******高(54%)2～5中(16%)高(73%)高(50%)高(52%)5～10高(55%)高(85%)****>10高(86%)高(90%)高(86%)高(71%)

*依據(jù)腫瘤相關(guān)死亡率與腫瘤轉(zhuǎn)移定義。數(shù)據(jù)來自1 055例胃GIST、629例小腸GIST、144例十二指腸GIST、111例直腸GIST患者；**此類組及食道、胃腸道外GIST的病例數(shù)少，不足以預(yù)測惡性潛能。

目前，胃部小GIST的報道病例數(shù)較多，普遍認(rèn)為大多數(shù)胃部GIST的生物學(xué)行為呈現(xiàn)惰性表現(xiàn)，侵襲性較弱，核分裂≤5/50 HPF的胃小GIST幾乎無復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險。但Huang等在對31例胃部小GIST切除患者的隨訪期間仍發(fā)現(xiàn)2例復(fù)發(fā)、1例肝轉(zhuǎn)移，且該3例患者NIH評估均為極低危[6]。根據(jù)目前獲得的證據(jù)，尚無一類GIST被定義為絕對良性。小腸GIST較胃GIST侵襲性高，而結(jié)直腸GIST的生物學(xué)行為更具侵襲性，有核分裂能力的腫瘤即使直徑<2 cm也可出現(xiàn)復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移，因此不論腫瘤大小，核分裂>5/50 HPF即視為高度復(fù)發(fā)風(fēng)險，應(yīng)選擇手術(shù)切除[7]。高曉東等在對412例小GIST的回顧性分析中發(fā)現(xiàn)胃部直徑≤0.4 cm的微小GIST通常是良性的，應(yīng)進行長期隨訪；直徑>0.5 cm的小GIST即存在惡變風(fēng)險，應(yīng)選擇手術(shù)切除；而位于直腸的小GIST(直徑≤0.4 cm除外)核非典型性明顯高于其他部位，具有較差的生物學(xué)行為，應(yīng)及時手術(shù)治療[8]。鑒于小GIST潛在的惡性生物學(xué)行為，部分學(xué)者認(rèn)為針對小GIST的干預(yù)處理應(yīng)采取謹(jǐn)慎態(tài)度，甚至早期積極干預(yù)。及早鑒別小GIST是否具備惡性潛能，并選擇合理的干預(yù)方式已成為內(nèi)鏡診療的重點。

2 內(nèi)鏡下診斷

小GIST通常無明顯臨床癥狀，多由于其他癥狀或疾病進行內(nèi)窺鏡檢查或手術(shù)時無意發(fā)現(xiàn)。胃腸鏡檢查的普及，成為發(fā)現(xiàn)黏膜下腫瘤(submucosal tumor，SMT)的主要檢查手段，而近年超聲內(nèi)鏡(endoscopic ultrasonography，EUS)的廣泛應(yīng)用，可根據(jù)SMT的聲像特點對其性質(zhì)進行初步診斷，EUS對GIST的診斷準(zhǔn)確度較高，通常表現(xiàn)為來源于固有肌層的低回聲占位，其惡性征象多表現(xiàn)為：邊界不規(guī)則，內(nèi)部強回聲或回聲不均勻、存在囊腔及潰瘍出血等。但多數(shù)研究表明，小GIST多為良性病變，少數(shù)具有典型惡性征象。由于SMT標(biāo)本極少通過常規(guī)鏡下活檢獲得，使得術(shù)前明確診斷較困難。然而，許多術(shù)后診斷的評估研究中，GIST似乎是源于固有肌層的上皮下小腫瘤(subepithelial lesions of muscularis propria，MP-SEL)中最常見的診斷[9]。

內(nèi)鏡超聲引導(dǎo)下細(xì)針穿刺(endoscopic ultrasound-guided fine-needle aspiration，EUS-FNA)是提高活檢效率的有效方法。研究發(fā)現(xiàn)，EUS-FNA應(yīng)用于胃SMT病理組織獲取時，其結(jié)果與術(shù)后病理診斷的一致率達(dá)95.6%，對潛在惡性病變的判斷準(zhǔn)確率達(dá)94.2%[10]。文獻報道[11]，采用EUS-FNA獲取病理結(jié)果對評價GIST的敏感性為78.4%，對于發(fā)生在胃部的GIST其診斷敏感性可達(dá)84%。但通常EUS-FNA主要應(yīng)用于無法手術(shù)切除或懷疑具有惡性潛能的SMT。2013年日本黏膜下腫瘤診斷治療指南提出，對于直徑2～5 cm及<2 cm但可疑惡性的GIST，應(yīng)采用EUS-FNA檢查[12]。但對于直徑<2 cm的小腫瘤，尤其直徑<1 cm的微小腫瘤組織學(xué)樣本，EUS-FNA獲取困難且風(fēng)險較高。此外，EUS-FNA雖為明確GIST診斷提供可能，但由于組織獲取有限常常不足以提供能判斷GIST惡性潛能的生物學(xué)信息，目前我國共識中對于可手術(shù)完整切除的GIST不推薦常規(guī)進行術(shù)前活檢或穿刺。

Kamata等[13]將造影增強超聲內(nèi)鏡(contrast enhanced EUS，CH-EUS)用于GIST診斷，提示鏡下GIST血流灌注信號較周圍正常組織增強，且存在不規(guī)則血管對灌注圖像造成的異質(zhì)增強；而<2 cm的病變中，血流灌注信號的增強是提示診斷GIST更為敏感的指標(biāo)。CH-EUS顯示腫瘤內(nèi)畸形血管的存在可提示腫瘤切除前較高的惡性潛能[14-15]。

3 內(nèi)鏡下監(jiān)測與治療

針對<2 cm的GIST，2010年NCCN指南及2013年我國共識中均給出了相應(yīng)的處理意見。局限的小GIST，如有癥狀，則應(yīng)手術(shù)切除；胃部的無癥狀GIST，經(jīng)EUS風(fēng)險評估(不良因素包括不規(guī)則邊界、囊性間隙、潰瘍、回聲灶、內(nèi)部異質(zhì)性)，如存在不良因素，應(yīng)予以切除；如無不良因素，可間隔6～12個月通過復(fù)查EUS進行嚴(yán)密隨訪。而位于小腸及結(jié)直腸的GIST，多呈現(xiàn)較高惡性度，建議及早手術(shù)切除，尤其直腸部位的GIST，如發(fā)生進展，可能減少保留肛門的機會。2014年歐洲醫(yī)學(xué)腫瘤學(xué)會基于回顧性研究提出，組織學(xué)診斷的小GIST均應(yīng)行手術(shù)切除，因為盡管此類GIST被歸類于低風(fēng)險，但在罕見情況下也可發(fā)生轉(zhuǎn)移[16]。

對于EUS下擬診斷為GIST的胃部MP-SEL，被認(rèn)為可通過EUS進行保守監(jiān)測。一項回顧性分析中，28例保守觀察的小型胃MP-SEL患者(EUS下75%的病例腫瘤<20 mm)，平均隨訪48.5個月后未出現(xiàn)腫瘤相關(guān)的死亡與疾病進展；此外，在符合EUS監(jiān)測的患者中，未發(fā)現(xiàn)腫瘤大小的顯著變化及EUS下不良因素[17]。Imaoka等對132例胃上皮下小腫瘤進行5年的內(nèi)鏡下監(jiān)測，發(fā)現(xiàn)僅2例出現(xiàn)病灶增大，手術(shù)切除后被診斷為GIST，但1例患者切除后出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移[18]。Kim等研究了948例≤30 mm的胃上皮下小腫瘤患者，發(fā)現(xiàn)84例(8.5%)在平均隨訪24個月后出現(xiàn)顯著的腫瘤大小變化和/或EUS回聲形態(tài)變化。其中25例行手術(shù)/內(nèi)鏡切除術(shù)，19例被診斷為GIST，3例被認(rèn)為是高風(fēng)險，4例為中風(fēng)險，10例為低風(fēng)險，2例為極低風(fēng)險；10～30 mm的腫瘤增長速度較<10 mm的腫瘤快得多[19]。相關(guān)研究也體現(xiàn)出內(nèi)鏡保守監(jiān)測存在低估腫瘤進展風(fēng)險的可能。

目前對于切除小GIST的主要手術(shù)方式國內(nèi)外并無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。隨著內(nèi)鏡微創(chuàng)治療技術(shù)的發(fā)展，經(jīng)驗豐富的內(nèi)鏡中心將內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)(endoscopic submucosal dissection，ESD)等技術(shù)應(yīng)用于胃部小GIST的切除。多項研究表明，ESD對直徑<5 cm、邊界清晰、包膜完整的病灶是安全、有效的治療方式[20-22]。但由于GIST多來源于黏膜下固有肌層，且與周圍肌層組織關(guān)系密切，內(nèi)鏡下根治性切除具有一定難度，且完整剝離更容易導(dǎo)致出血、穿孔等并發(fā)癥，因此，術(shù)前對患者進行全面的評估篩選是ESD成功應(yīng)用的重要前提。

Hiki等引入腹腔鏡聯(lián)合內(nèi)鏡手術(shù)(laparoscopic and endoscopic cooperative surgery，LECS)在不過度切除胃的情況下進行黏膜下腫瘤切除[23]。Balde等將LECS與ESD進行比較，切除直徑<2 cm的小GIST時，LECS與ESD治療效果相當(dāng)，但LECS組術(shù)中并發(fā)癥發(fā)生率顯著低于ESD組，認(rèn)為小GIST的切除，LECS是ESD的安全替代方案[24]。日本一項多中心回顧性研究中，LECS被證明是安全可行的胃切除手術(shù)，其手術(shù)時間及并發(fā)癥發(fā)生率合理，出血量少[25]。

內(nèi)鏡下全層切除術(shù)(endoscopic full-thickness resection，EFTR)為有效切除來源于固有肌層的腫瘤提供了新的技術(shù)支持，2010年我國學(xué)者首次在國際上報道了無腔鏡輔助的內(nèi)鏡下全層切除胃固有肌層腫瘤。有研究比較了EFTR與腹腔鏡輔助手術(shù)(laparoscopic-assisted surgery，LAC)切除小GIST的臨床療效、安全性及可行性，結(jié)果顯示EFTR較LAC具有較低的并發(fā)癥發(fā)生率，利于完整足量的獲取腫瘤組織用于組織學(xué)診斷，認(rèn)為EFTR可能是更安全有效的內(nèi)鏡下微創(chuàng)切除GIST的治療方式，并且對于直徑<2 cm的腫瘤可取代LAC[26]。

隨著對內(nèi)鏡下治療技術(shù)的不斷探索與改進，多種微創(chuàng)手術(shù)已體現(xiàn)出了與外科手術(shù)相同的治療效果，創(chuàng)傷小、康復(fù)快等優(yōu)勢使其成為治療的選擇趨勢。但國內(nèi)外學(xué)界對于GIST內(nèi)鏡下治療的療效及安全性一直爭議不斷，且缺乏中長期相關(guān)統(tǒng)計數(shù)據(jù)，因此目前相關(guān)指南及共識中并未對內(nèi)鏡下治療作出常規(guī)推薦。

4 結(jié) 語

綜上所述，小GIST仍存在潛在惡性，偶有轉(zhuǎn)移行為發(fā)生，因此有的學(xué)者建議手術(shù)切除小腫瘤[27-28]；而另一些學(xué)者認(rèn)為，經(jīng)風(fēng)險評估為極低惡性潛能的腫瘤不應(yīng)承擔(dān)高昂的治療成本與相應(yīng)的手術(shù)風(fēng)險[29]。但目前尚缺少明確的臨床處置規(guī)范及指南，內(nèi)鏡下治療需綜合考慮手術(shù)的徹底性與安全性。對于小GIST仍需謹(jǐn)慎鑒別惡性潛能后選擇合適的個體化治療策略。

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周德俊，E-mail:tjzlyynjzdj@163.com

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