袁洪，馬彥壽，李煥祥，保廣鶴

（青海省人民醫(yī)院 介入放射科，青海 西寧 810000）

硫普羅寧對原發(fā)性肝癌患者血清M M P-9、VEG F及肝功能的影響

袁洪，馬彥壽，李煥祥，保廣鶴

（青海省人民醫(yī)院 介入放射科，青海 西寧 810000）

目的探討硫普羅寧對原發(fā)性肝癌血清基質(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP-9）、血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）水平和肝功能的影響。方法選取90例原發(fā)性肝癌患者作為研究對象，按照隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)分為對照組和觀察組各45例。所有患者均給予化療栓塞（TACE）治療。TACE治療后，對照組患者給予常規(guī)治療，觀察組在對照組基礎(chǔ)上給予硫普羅寧治療。比較兩組患者近期療效、肝功能指標(biāo)和血清MMP-9、VEGF水平。結(jié)果治療后，觀察組和對照組患者的近期治療有效率分別為71.1%和60.0%，組間比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。觀察組患者治療后谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）、總膽紅素（TBIL）、MMP-9及VEGF與對照組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），觀察組ALT、AST、TBIL、MMP-9、VEGF比對照組低。結(jié)論硫普羅寧可提高原發(fā)性肝癌TACE治療近期有效率，并降低血清MMP-9、VEGF水平，能夠改善患者肝功能，臨床上值得進(jìn)一步研究。

硫普羅寧；原發(fā)性肝癌；肝功能；基質(zhì)金屬蛋白酶-9；血管內(nèi)皮生長因子

原發(fā)性肝癌臨床上常見，惡性程度和病死率高，給患者健康及生命帶來嚴(yán)重威脅。遺憾的是，多數(shù)患者確診時腫瘤已發(fā)展至中晚期，無法通過手術(shù)切除病灶[1]。目前，肝動脈化療栓塞（transcatheter hepatic arterial chemoembolization，TACE）通過將腫瘤細(xì)胞直接暴露于高濃度的化療藥物達(dá)到殺死腫瘤細(xì)胞、延緩腫瘤進(jìn)展目的已經(jīng)成為公認(rèn)的中晚期肝癌的有效治療手段[2]。但是化療藥物在殺死腫瘤細(xì)胞的同時，會不同程度損傷正常肝臟組織，加重肝功能異常，嚴(yán)重者甚至出現(xiàn)肝功能衰竭，對疾病預(yù)后轉(zhuǎn)歸極為不利[3]。因此，TACE后的護(hù)肝治療具有重要的臨床意義。目前，多種藥物應(yīng)用到TACE后的護(hù)肝治療中，但尚無統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。本研究旨在探討硫普羅寧聯(lián)合TACE治療原發(fā)性肝癌療效及對患者肝功能和血清基質(zhì)金屬蛋白酶9（matrix metalloproteinase-9，MMP-9）、血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelialgrowth factor，VEGF）水平的影響，以期為原發(fā)性肝癌的治療提供一定參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選取2014年1月-2015年8月于本院接受治療的90例原發(fā)性肝癌患者作為研究對象，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組和觀察組，每組各45例。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合原發(fā)性肝癌的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)，均經(jīng)病理學(xué)確診（病灶組織均為肝穿刺獲得，不包含肝癌術(shù)后患者）[4]。具有可測量的腫瘤病灶，疾病均進(jìn)展至中晚期。排除標(biāo)準(zhǔn)：排除感染性疾病、合并其他系統(tǒng)腫瘤、血液系統(tǒng)疾病、精神疾病、嚴(yán)重心肺、肝腎功能不全及治療依從性差等患者。

1.2 研究方法

1.2.1 治療方法 所有入選患者均行TACE治療，簡要操作步驟如下：首先定位股動脈，經(jīng)股動脈穿刺導(dǎo)管，順著動脈緩慢穿插至肝動脈，然后數(shù)字減影血管造影（digital subtraction angiography，DSA），充分了解肝臟內(nèi)供血后，由插入的穿刺導(dǎo)管灌注5-氟尿嘧啶1 000 mg+奧沙利鉑100 mg，之后將超液化碘油+絲裂霉素100 mg混合成乳化物后灌入肝動脈的至腫瘤供血的分支，即完成TACE治療。TACE治療后，對照組給予常規(guī)護(hù)肝治療，而觀察組在常規(guī)護(hù)肝治療基礎(chǔ)上給予硫普羅寧注射液（綏化市慶安威瑞斯制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20061002）治療，給藥方案：硫普羅寧注射液0.2g+5%葡萄糖注射液100 ml，靜滴，1次/d，療程為2周。

1.2.2 近期療效評價及觀察指標(biāo) 治療前、TACE治療結(jié)束及結(jié)束后4周采用CT影像學(xué)檢查測量患者腫瘤病灶大小，按照實體瘤療效標(biāo)準(zhǔn)評價，完全緩解（complete remission，CR）：腫瘤病灶完全消失，且腫瘤病灶完全消失持續(xù)時間≥4周；部分緩解（partial remission，PR）；腫瘤目標(biāo)病灶最大直徑總和減少≥50%，且此狀態(tài)維持時間≥4周，并且4周內(nèi)無新發(fā)腫瘤病灶；穩(wěn)定（stable disease，SD）：患者腫瘤目標(biāo)病灶最大直徑總和減少＜50%，無新發(fā)腫瘤病灶；惡化（progressive disease，PD）：腫瘤目標(biāo)病灶最大直徑總和增大≥25%，或者出現(xiàn)新發(fā)腫瘤病灶。其中CR、PR為腫瘤近期治療有效。治療前及TACE治療后2周，抽取患者靜脈血，采用全自動生化檢測儀檢測比較組間血清肝功能指標(biāo) [主要包括谷丙轉(zhuǎn)氨酶（Alaninetransaminase，ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（aspartate aminotransferase，AST）、總膽紅素（total bilirubin，TBIL）]并檢測比較兩組血清MMP-9、VEGF水平（采用酶聯(lián)免疫吸附試驗法檢測，試劑盒均購于上海恒遠(yuǎn)生物科技有限公司）。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 16.0統(tǒng)計軟件，計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較用獨立樣本t檢驗，前后比較用配對樣本t檢驗；計數(shù)資料以率表示，用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般臨床資料比較

對照組患者男性26例，女性19例；年齡45～63歲，平均（55.7±9.2）歲；臨床分期：Ⅱ期27例，Ⅲ期18例。觀察組患者男性28例，女性17例；年齡44～66歲，平均（56.3±8.6）歲；臨床分期：Ⅱ期25例，Ⅲ期20例。兩組患者在性別、年齡及臨床分期等資料方面比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

附表 兩組一般臨床資料比較

2.2 兩組近期療效比較

治療后，對照組患者CR7例，PR20例，SD13例，PD5例，近期有效率為60.0%（27/45）；觀察組患者CR10例，PR22例，SD11例，PD2例，近期有效率為71.1%（32/45）。兩組近期有效率比較，經(jīng)χ2檢驗，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=1.230，P=0.267）。

2.3 兩組治療前后血清M M P-9、VEG F水平比較

治療前，對照組血清MMP-9為（2 023.5± 205.4）ng/L，觀察組MMP-9為（2 026.1±214.3）ng/L，對照組VEGF為（452.8±60.4）ng/L，觀察組VEGF為（453.5±62.6）ng/L；治療后，對照組血清MMP-9為（1 745.3±194.7）ng/L，觀察組MMP-9為（1 506.9± 182.5）ng/L，對照組VEGF為（1 506.9±182.5）ng/L，觀察組VEGF為（297.8±52.1）ng/L。治療前兩組MMP-9、VEGF水平比較，經(jīng)t檢驗，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（t=0.059和0.054，P=0.953和0.957）。治療后兩組MMP-9、VEGF水平比較，經(jīng)t檢驗，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（t=5.993和4.057，均P=0.000），觀察組較對照組下降。觀察組血清MMP-9、VEGF指標(biāo)治療前后比較，經(jīng)t檢驗，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（t=12.374和12.824，均P=0.000）；對照組血清MMP-9與治療前后比較，經(jīng)t檢驗，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（t=6.594，P=0.000），對照組血清VEGF治療前后比較，經(jīng)t檢驗，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（t=8.944，P=0.000），治療后較治療前均有一定程度降低。

2.4 兩組治療前后肝功能比較

治療前，對照組ALT為（56.4±6.2）U/L，AST為（47.5±6.0）U/L，TBIL為（21.2±4.3）umol/L，觀察組ALT為（57.1±6.5）U/L，AST為（48.3±7.2）U/L，TBIL為（21.9±4.6）umol/L；治療后，對照組ALT為（138.2± 10.6）U/L，AST為（142.2±11.6）U/L，TBIL為（28.9± 5.2）umol/L，觀察組ALT為（95.5±9.3）U/L，AST為（85.7±6.1）U/L，TBIL為（24.7±4.8）umol/L。治療前，兩組ALT比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（t=0.523，P= 0.603），兩組AST比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（t=0.573，P=0.568），兩組TBIL比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（t= 0.746，P=0.458）；治療后兩組ALT比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（t=20.313，P=0.000），兩組AST比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（t=28.919，P=0.000），兩組TBIL比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（t=3.981，P=0.000），觀察組低于對照組。對照組ALT治療前后比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（t=44.685，P=0.000），對照組AST治療前后比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（t=48.643，P=0.000），對照組TBIL治療前后比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（t=7.655，P= 0.000），治療后較治療前均有一定程度升高。觀察組ALT治療前后比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（t=22.703，P=0.000），觀察組AST治療前后比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（t=26.587，P=0.000），觀察組TBIL治療前后比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（t=2.825，P=0.006），治療后較治療前均有一定程度升高。

3 討論

原發(fā)性肝癌是常見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤，發(fā)病率及病死率高，相關(guān)數(shù)據(jù)顯示，我國肝癌的死亡率占據(jù)各種惡性腫瘤的第2位[5]。但是該疾病早期缺乏特異性癥狀，容易漏診，多數(shù)患者確診時已經(jīng)錯過手術(shù)最佳時機(jī)，主要采用姑息治療。目前，如何提高中晚期肝癌的療效仍然是臨床上的重大挑戰(zhàn)課題。

TACE是中晚期肝癌的重要姑息治療手段，已經(jīng)得到公認(rèn)，并取得良好臨床效果[6]。該治療方式是將腫瘤細(xì)胞直接暴露于高濃度的化療藥物中，從而殺死腫瘤細(xì)胞，延緩腫瘤進(jìn)展及血管侵襲，延長患者生存期[7]。然而，TACE治療損害肝臟正常組織，加重肝功能損害的問題不容忽視，已經(jīng)得到廣泛關(guān)注。為減少TACE對肝功能帶來的負(fù)面影響，護(hù)肝藥物的應(yīng)用尤為重要，但目前尚無統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。硫普羅寧是一種甘氨酸衍生物，具有抗氧化應(yīng)激、緩解肝臟損傷、增強(qiáng)肝臟解毒功能及促進(jìn)肝臟組織再生等多種作用，在TACE治療后的護(hù)肝治療中具有良好的應(yīng)用基礎(chǔ)[8-9]。本研究中，經(jīng)過治療，兩組患者均取得較高的近期治療有效率，應(yīng)用硫普羅寧組的為71.1%，高于TACE術(shù)后常規(guī)治療組60.0%的近期有效率，組間比較無差異。但是與常規(guī)治療組相比，應(yīng)用硫普羅寧組TACE治療后肝功能指標(biāo)ALT、AST及TBIL降低，結(jié)果表明硫普羅寧能夠減輕中晚期肝癌TACE治療帶來的肝功能損傷，從而促進(jìn)機(jī)體恢復(fù)，提高TACE治療效果。

腫瘤細(xì)胞的侵襲與轉(zhuǎn)移貫穿肝癌發(fā)生發(fā)展的全過程，并且與腫瘤治療及預(yù)后密切相關(guān)。腫瘤細(xì)胞具備穿透細(xì)胞外基質(zhì)能力是其發(fā)生侵襲和轉(zhuǎn)移的首要條件[10]。其中MMP-9是目前研究較多的與腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移密切相關(guān)的基質(zhì)金屬蛋白酶，可以損傷內(nèi)皮間隙，彌散至內(nèi)皮下，破壞內(nèi)皮下彈力纖維層，降解細(xì)胞外基質(zhì)，利于腫瘤細(xì)胞穿透細(xì)胞外基質(zhì)，從而向正常組織侵襲轉(zhuǎn)移[11]。另外，血管生成途徑在肝癌的侵襲轉(zhuǎn)移中扮演重要角色，VEGF是一種重要促進(jìn)血管生成因子，能夠有效誘導(dǎo)腫瘤血管生成，增加血管通透性，促進(jìn)腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移[12]。多數(shù)肝癌患者血清MMP-9、VEGF呈高表達(dá)，與腫瘤總體預(yù)后不良有關(guān)[13]。因此，降低機(jī)體MMP-9、VEGF水平是肝癌治療的重要環(huán)節(jié)。本研究中，兩組患者治療后MMP-9、VEGF水平均有一定程度降低，而聯(lián)合應(yīng)用硫普羅寧組下降程度更明顯，結(jié)果表明硫普羅寧在延緩中晚期肝癌的侵襲轉(zhuǎn)移中具有一定作用，但其具體作用機(jī)制有待進(jìn)一步的深入研究。

綜上所述，硫普羅寧可提高原發(fā)性肝癌近期治療有效率，能改善患者肝功能并降低血清MMP-9、VEGF水平，臨床上值得進(jìn)一步研究。

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（李科 編輯）

Effect of Tiopionin on serum MMP-9 and VEGF levels and liver function of primary liver cancer patients

Hong Yuan,Yan-shou Ma,Huan-xiang Li,Guang-he Bao
(Department of Interventional Radiology,Qinghai People's Hospital, Xining,Qinghai 810000,China)

ObjectiveTo investigate the effect of Tiopionin on serum levels of matrix metalloproteinase-9 (MMP-9)and vascular endothelialgrowth factor (VEGF),and liver function of primary liver cancer patients.MethodsNinety patients of primary liver cancer meeting the including criteria were selected as research objects.According to random number table,these patients were randomly divided into twogroups equally.All patients were treated by TACE.After TACE,the controlgroup was treated with conventional treatment. Besides that,the observationgroup was treated with Tiopionin.Then,the short-term curative efficacy,liver function indexes and serum levels of MMP-9 and VEGF were compared.MethodsAfter treatment,the observationgroup had a short-term effective rate of 71.1%,which was not statistically different from 60.0%of the controlgroup (P＞0.05).After treatment,the liver function indices including ALT,AST and TBIL in the observationgroup were statistically lower than those in the controlgroup(P＜0.05).In comparison with controlgroup,the observationgroup had statistically lower serum levels of MMP-9 and VEGF after treatment (P＜0.05).ConclusionsTiopionin improves short-term effective rate and liver function,and reduces serum levels of MMP-9 and VEGF after TACE in patients with primary liver cancer.

Tiopionin;primary livercancer;liverfunction;matrix metalloproteinase-9;vascular endothelialgrowth factor

R575

A

2016-04-29

10.3969/j.issn.1005-8982.2017.20.023

1005-8982（2017）20-0109-04