李懿，劉玲，石碧珍，陳蘭

（貴州省婦幼保健院，貴州 貴陽 550002）

新生兒高膽紅素血癥風(fēng)險矩陣的建立和作用

李懿，劉玲，石碧珍，陳蘭

（貴州省婦幼保健院，貴州 貴陽 550002）

目的利用新生兒小時膽紅素曲線結(jié)合臨床風(fēng)險因素評分，建立聯(lián)合風(fēng)險量化矩陣模型，預(yù)測貴州省新生兒高膽紅素血癥的發(fā)生風(fēng)險。方法選取該院產(chǎn)科出生的5 250例足月兒和近足月兒，連續(xù)記錄其出生后168 h的經(jīng)皮膽紅素（TCB）值。將出生后72 h內(nèi)對應(yīng)的危險區(qū)TCB測定值作為預(yù)測指標，建立聯(lián)合風(fēng)險量化矩陣。結(jié)果使用二次方程對TCB曲線進行二次曲線擬合，結(jié)果顯示，TCB水平在24～48 h內(nèi)上升速率最快，而后逐漸降低。單因素分析結(jié)果顯示，胎齡、分娩方式、胎膜早破及喂養(yǎng)方式與72 h后TCB高危險區(qū)有關(guān)。多因素結(jié)果顯示，72 h后TCB高危險區(qū)與出生體重、分娩方式、胎膜早破及喂養(yǎng)方式有關(guān)聯(lián)。胎齡為36.01～39.99周的研究對象處于72 h后高危險區(qū)的可能性是胎齡≥40.00周研究對象的1.73倍；剖宮產(chǎn)出生的新生兒與順產(chǎn)比較，處于高危險區(qū)的可能性可降低51%；與混合人工喂養(yǎng)相比，人工喂養(yǎng)的研究對象處于高危險區(qū)的可能性較大[＾OR=2.173（95%CI：1.267，3.683）]。建立聯(lián)合風(fēng)險量化矩陣模型，分12個區(qū)。通過釋然比水平高低，將12個區(qū)組分為4個風(fēng)險水平，用以預(yù)測新生兒高膽紅素的發(fā)生可能性。結(jié)論基于聯(lián)合風(fēng)險量化矩陣和新生兒小時膽紅素百分位數(shù)曲線，將新生兒分為4個風(fēng)險水平，可對新生兒TCB水平變化開展精準隨訪，有效預(yù)防新生兒黃疸的發(fā)生。

新生兒；經(jīng)皮膽紅素；高膽紅素；貝葉斯原理

美國兒科學(xué)會（American Academy of Pediatrics，AAP）建議新生兒出院時應(yīng)當(dāng)根據(jù)出院前新生兒血清總膽紅素水平，或經(jīng)皮膽紅素（transcutaneous bilirubin，TCB）水平結(jié)合臨床風(fēng)險因素的評估，預(yù)測高膽紅素血癥發(fā)生風(fēng)險[1]。然而，不同種族和地區(qū)會對小時膽紅素和臨床風(fēng)險因素產(chǎn)生不同的影響，最終會對預(yù)測結(jié)果產(chǎn)生不同的結(jié)局。本研究利用新生兒小時膽紅素曲線結(jié)合臨床風(fēng)險因素評分，建立風(fēng)險矩陣模型，以更為直觀、有效的方法來預(yù)測新生兒高膽紅素血癥的發(fā)生風(fēng)險。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2013年1月-2013年12月貴州省婦幼保健院產(chǎn)科出生的足月兒和近足月兒共5 273例。納入標準：①胎齡≥35周，出生體重≥2 000g；②無其他疾病原因轉(zhuǎn)入新生兒病房（如肺透明膜病、新生兒肺炎、敗血癥等）；③父母均為中國人，非外籍人。排除標準：①出生后72 h內(nèi)接受過光療并確診的新生兒[即血清總膽紅素（total serum bilirubin，TSB）＞5 mg/dl時，結(jié)合膽紅素＞20%總膽紅素的診斷標準[2]；②新生兒ABO血型不合溶血癥。

1.2 方法

1.2.1 膽紅素測定方法及儀器 出生新生兒出生0時獲取第1個測定TCB值，0～48 h內(nèi)測1次/4 h，48～96 h測1次/12 h，96 h后測1次/24 h，直至出院。TCB統(tǒng)一使用日本美能達公司的JM-103型經(jīng)皮黃疸測定儀，以保證數(shù)據(jù)測量的準確性。測量部位為前額兩眉心、胸骨兩部位，取其平均值。所有測量均由經(jīng)過嚴格培訓(xùn)的新生兒科醫(yī)師進行，并記錄下測量的時間。如TCB達干預(yù)水平者，須查血清膽紅素值，并將該患者列為黃疸患者，填寫新生兒黃疸光療或住院登記表。對新生兒黃疸的治療干預(yù)（光療、換血等）由兒科醫(yī)師嚴格根據(jù)2001中華醫(yī)學(xué)會推薦的治療方案進行[3]。

1.2.2 隨訪 擬定有可能發(fā)生新生兒高膽紅素血癥的人群，即隨訪人群：①出院日齡≤3 d，出院前末次膽紅素水平＜200μmol/L，在出院后48 h內(nèi)隨訪；出院前末次膽紅素水平200～250μmol/L，出院后24 h內(nèi)隨訪。出院前末次膽紅素水平＞250μmol/L，樣本測定值同時用作預(yù)測指標和結(jié)局指標。若隨訪時膽紅素＞200μmol/L，按照第2條進行隨訪。出院日齡≤3 d在生后5～7 d獲得≥1個膽紅素數(shù)據(jù)。②出院日齡＞3 d，且出院前末次膽紅素水平200～220μmol/L，出院后48 h內(nèi)隨訪；出院前末次膽紅素水平＞220μmol/L，出院后24 h內(nèi)隨訪。對符合隨訪標準的新生兒在出院前由新生兒科醫(yī)生發(fā)放隨訪卡，隨訪卡上寫明隨訪時間和地點，對家屬進行書面和口頭說明和囑托，說明新生兒高膽紅素血癥的危害，要求其在規(guī)定的時間至黃疸隨訪門診進行膽紅素水平的檢測。

1.2.3 新生兒高膽紅素血癥的診斷 AAP指南提出，對新生兒TSB/TCB水平應(yīng)進行連續(xù)測量，同時繪制百分位曲線圖，出院前TSB/TCB處于時齡-膽紅素水平曲線高危區(qū)水平者，即第95百分位（P95），患高膽紅素血癥的可能性最大；而處于低危區(qū)水平的第40百分位（P40）者，患高膽紅素血癥的可能性小[4]。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SAS 9.3統(tǒng)計軟件，根據(jù)新生兒的出生時間和每個TCB測定的時間可以計算出每個TCB值對應(yīng)的新生兒時齡。對生后48 h內(nèi)，每4 h的TCB數(shù)據(jù)作為一組；49～96 h，每12 h的數(shù)據(jù)作為一組；97～168 h，每24 h的數(shù)據(jù)作為一組，共19組，在每組中分別取P40、第75百分位（P75）和P95。將對應(yīng)于不同時段的同一百分位數(shù)連線，繪制小時TCB百分位列線圖。以新生兒出生72 h內(nèi)所對應(yīng)的不同危險區(qū)（低危：≤P40，中低危＞P40～P75，中高危：P75～P95，高危：＞P95）的膽紅素測定值作為預(yù)測指標；72 h后＞P95的膽紅素測定值作為結(jié)局指標。如果對應(yīng)各危險區(qū)的膽紅素測定值同時達到新生兒高膽紅素血癥的標準，該膽紅素測定值被同時作預(yù)測指標和結(jié)局指標。計算敏感性和特異行。采用多因素回歸模型計算臨床風(fēng)險因素評分，采用Bayes理論計算似然比，最后建立新生兒高膽紅素血癥預(yù)測風(fēng)險矩陣模型。

2 結(jié)果

2.1 一般情況

納入5250例新生兒。其中，男性新生兒3187例（60.705%），女性2 063例（39.295%）。出生平均體重（3 270.082±409.583）g，體重≥4 000g 289例（5.505%），2 500～4 000g 4 961例（94.495%）。平均出生胎齡（39.098±1.294）周，35～36周+6 d 6例（0.114%），37～39周+6 d 3 821例（72.781%），≥40周 1 423例（27.105%）。出生方式中，以剖宮產(chǎn)出生的新生兒3 492例（66.514%），以順產(chǎn)出生的新生兒1 758例（33.486%）。喂養(yǎng)方式中，混合母乳喂養(yǎng)和混合人工喂養(yǎng)例數(shù)相差不大，分別為1 946例（37.067%）和1 717例（32.705%），母乳喂養(yǎng)1 202例（22.895%），人工喂養(yǎng)385例（7.333%）。

2.2 新生兒小時膽紅素百分位數(shù)曲線圖及上升速率

利用三次方程分別對3段曲線（P40、P75和P95）[9，12]）進行三次曲線擬合，可得到相當(dāng)滿意的擬合度（R2約為99%），但由于三次方程中，三次方系數(shù)太小，故轉(zhuǎn)為二次方程對上述曲線進行二次曲線擬合，也可得到滿意的擬合度（R2約為98%）。將三條曲線進行時段分割后發(fā)現(xiàn)，每個時段中，利用二次方程對三段曲線進行擬合，擬合度良好（R2＞90%），故可用于估計曲線在不同時段的變化速率?？梢姡律鷥航?jīng)皮膽紅素水平在24～48 h內(nèi)上升速率最快，而后逐漸降低。見表1和附圖。

表1 新生兒經(jīng)皮膽紅素水平變化速率（n=5 250，μmol/L/h）

附圖 5 250例新生兒經(jīng)皮膽紅素百分位數(shù)列線圖

2.3 72 h后TC B高危險區(qū)的單因素分析

單因素分析發(fā)現(xiàn)，胎齡、分娩方式、胎膜早破及喂養(yǎng)方式與72 h后TCB高危險區(qū)有關(guān)。胎齡35～36周在高危險區(qū)中比例最高，為16.67%；順產(chǎn)和未發(fā)生胎膜早破的研究對象在TCB高危險區(qū)中的比例最高，分別為7.57%和7.67%；以母乳喂養(yǎng)的新生兒在高危險區(qū)中的比例最高，為7.99%。見表2。

2.4 72 h后TC B高危險區(qū)的Logistic回歸分析

將72 h后TCB高危險區(qū)作為因變量，單因素分析中有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.10）的變量作為自變量擬合Logistic回歸模型。擬合優(yōu)度檢驗（偏差和Pearson檢驗）結(jié)果顯示模型為飽和模型。72 h后TCB高危險區(qū)與胎齡、分娩方式、胎膜早破和喂養(yǎng)方式有關(guān)聯(lián)。胎齡36.01～39.99g研究對象處于高危險區(qū)的可能性是胎齡≥40.00周研究對象的1.731倍；以剖宮產(chǎn)出生的新生兒與順產(chǎn)相比，處于高危險區(qū)的可能性可降低51%；人工喂養(yǎng)的研究對象處于高危險區(qū)的可能性較大并根據(jù)臨床風(fēng)險因素的值建立相應(yīng)的臨床風(fēng)險因素分值系統(tǒng)[5]，分值從0.493～2.173。見表3。

表3 高膽紅素血癥與臨床風(fēng)險因素的Logi st i c回歸分析

2.5 建立風(fēng)險矩陣模型

根據(jù)釋然比水平高低，將上述分值分組，并且將新生兒分成3個臨床風(fēng)險區(qū)（高危區(qū)分值≥5分；中危區(qū)3.00～4.99分；低危區(qū)＜3分）。3個臨床風(fēng)險區(qū)的釋然比范圍從0.590～1.993。處于高危區(qū)的新生兒發(fā)生高膽紅素血癥的危險性是處于低危區(qū)新生兒的3.37倍。根據(jù)貝葉斯原理，后驗比值=釋然比×先驗比值，而預(yù)測概率=后驗比值/（1+后驗比值），依據(jù)以上公式得出高危險區(qū)的預(yù)測概率最高，為9.375%，即預(yù)測概率值等于陽性預(yù)測值（positive predictive value，PPV）值。見表4。

表4 臨床風(fēng)險積分對新生兒高膽紅素血癥的預(yù)測指標及能力

將TCB危險區(qū)與3個臨床風(fēng)險區(qū)聯(lián)合分析，建立聯(lián)合風(fēng)險矩陣模型，共分12個區(qū)（見表5），其預(yù)測能力見表6。通過釋然比水平高低，將12個區(qū)分為4個風(fēng)險水平，即非常高（VH），高（H），中（M）和低（L），用以預(yù)測新生兒高膽紅素的發(fā)生可能性。根據(jù)表6的結(jié)果整合TCB的4個風(fēng)險區(qū)得到聯(lián)合風(fēng)險矩陣模型。見表6、7。

表5 聯(lián)合風(fēng)險量化矩陣中12個劃分區(qū)

表6 聯(lián)合風(fēng)險量化矩陣中的預(yù)測指標及能力

續(xù)表6

表7 聯(lián)合風(fēng)險量化矩陣中12個風(fēng)險水平

3 討論

本研究中，繪制新生兒TCB小時百分位數(shù)曲線，該曲線與其他相關(guān)研究中血清總膽紅素曲線的預(yù)測能力相當(dāng)，兩者均可用于預(yù)測新生兒高膽紅素血癥[6-9]。以往研究中，提出用線性回歸模型估計TCB小時百分位數(shù)的上升速率，但由于該曲線并不是簡單線性關(guān)系，故用該法估計的速率并不準確[10]。本研究將出生時齡分段，按照每個時齡段對相應(yīng)的小時百分數(shù)曲線進行多項式曲線擬合，得到較好的擬合效果和合理的速率估計值，為臨床醫(yī)生提供較合理的TCB變化趨勢，以便掌握準確的TCB監(jiān)測時間。

以往研究中，多以臨床風(fēng)險因素結(jié)合TCB小時百分位數(shù)劃分的危險區(qū)繪制ROC曲線進行預(yù)測[11-12]，隨訪時間往往是基于臨床風(fēng)險因素和血清總膽紅素曲線制定[13-14]。在本研究中，基于對有限證據(jù)的解釋，研究者將患者分為4或6個風(fēng)險水平進行隨訪，并對這樣的隨訪達成共識。本研究將臨床風(fēng)險因素和TCB小時百分數(shù)曲線整合，建立可對足月和晚期早產(chǎn)兒高膽紅素血癥預(yù)測的聯(lián)合風(fēng)險矩陣量化模型。該模型的評分系統(tǒng)依據(jù)2項關(guān)于臨床風(fēng)險因素評分的研究結(jié)果建立，即在Logistic回歸模型中得出風(fēng)險因素的值，再根據(jù) ＾OR值獲得對應(yīng)風(fēng)險因素的分值[15-16]，也有研究是根據(jù)偏回歸系數(shù)制定的評分系統(tǒng)[17]。聯(lián)合風(fēng)險矩陣量化模型的優(yōu)點主要是對于臨床醫(yī)生來說，可直觀、快速而有效的進行預(yù)測。推薦使用參考文獻[11-12]提供的依據(jù)，再結(jié)合TCB小時百分位數(shù)曲線上升速率與4個風(fēng)險水平，對新生兒TCB進行監(jiān)測或隨訪，即新生兒在非常高風(fēng)險水平對應(yīng)24～48h；高風(fēng)險水平對應(yīng)4～24 h；中風(fēng)險水平對應(yīng)48～72 h；低風(fēng)險水平對應(yīng)＞72 h。另外，關(guān)于隨訪的評估結(jié)果，要根據(jù)高膽紅素血癥消除后對風(fēng)險水平的再評估結(jié)果得出。

多因素分析結(jié)果顯示，72 h后TCB高危險區(qū)僅與胎齡、分娩方式、胎膜早破和喂養(yǎng)方式4個因素有關(guān)聯(lián)。導(dǎo)致新生兒發(fā)生新生兒高膽紅素血癥的因素很多，且往往是多種因素共同影響，復(fù)雜多變，本研究結(jié)果與以往研究結(jié)果類似[18]。由于關(guān)聯(lián)因素較少，故對于風(fēng)險因素值進行評分的評分譜就顯得相對較窄（0.493～2.173），不利于對后期聯(lián)合風(fēng)險矩陣中更多風(fēng)險水平的細分[17]?？煽紤]為區(qū)域性差異和研究設(shè)計所致，例如缺少一些關(guān)鍵變量（過度體質(zhì)量喪失值、新生兒窒息情況、提前出院情況等）。對于研究設(shè)計上的問題，將在今后的研究中進一步深化和完善。值得注意的是，本研究中剖宮產(chǎn)是高膽紅素血癥的保護性因素，該結(jié)論與一些研究結(jié)論相反[19]，但與其他研究結(jié)果一致[20]?？紤]母親由于術(shù)后疼痛和麻醉因素，會出現(xiàn)推遲出院（產(chǎn)后＞72 h）并對新生兒采用人工喂養(yǎng)，這2個原因可阻止新生兒高膽紅素血癥的產(chǎn)生。

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（童穎丹 編輯）

A combined quantified risk matrix model for predicting infant hyperbilirubinemia

Yi Li,Ling Liu,Bi-zhen Shi,Lan Chen
(Guizhou Provincial Hospital of Maternal and Child Health Care,guiyang,Guizhou 550002,China)

ObjectiveTo predict infant hyperbilirubinemia intuitively,effectively and accurately with a combined quantified risk matrix built by infant hour-specific transcutaneous bilirubin (TCB)and the score system of clinical risk factors.MethodsIn total,5,250 healthy term and near-term newborns (gestational age≥35 weeks,birth weight≥ 2,000g)fromguizhou Provincial Hospital of Maternal and Child Health Care were included and their TCB values were continuously recorded in 168 hours after birth.The TCB values in the risk zones were used as the predictors.The hour-specific TCB nomograms were applied to establish a combined quantified risk matrix model with clinical risk factors.MethodsThe conic curve fitting the TCB nomograms with the quadratic equation showed that the TCB level increased fastest in 24-48 h,subsequently decreased.The univariate analysis showed that the infants in high risk zone after 72 h were associated withgestational age (GA),delivery mode,premature rupture of membranes (PROM)and feeding patterns.The multivariate analysis showed that the infants in high risk zone after 72 h were correlated with birth weight, delivery mode,PROM and feeding patterns.The likelihood of the participants withgA of 36.01-39.99 w in the high risk zone after 72 h was 1.73 times that of the infants withgA of 40.00 w.Comparing to the infants by vaginal delivery,those by cesarean section were 51%less likely to be in high risk zone after 72 h.The infants with artificial feeding were more likely to be in high risk zone after 72 h compared to those with mixed feeding[＾OR=2.173,95%CI(1.267,3.683)].A combined quantified matrix model was built by TCB risk zones and four clinical risk levels,which had 12 blocks.The 12 blocks weregrouped into 4 risk levels, namely very high (VH),high (H),median (M)and low (L)to predict the likelihood of hyperbilirubinemia.ConclusionsBased on the combined quantified matrix model and hour-specific TCB nomograms,infants are assigned into four risk levels to facilitate the implementation of accurate interview and prevent neonatal jaundice effectively.

newborn;transcutaneous bilirubin;hyperbilirubinemia;Bayes principle

R722.1

A

2016-07-21

劉玲，E-mail：liulingped@sina.com

10.3969/j.issn.1005-8982.2017.20.021

1005-8982（2017）20-0099-06