崔軍凱 余陽 周文君 柳梅

冠心病支架置入術(shù)后接受非心臟外科手術(shù)圍術(shù)期抗栓治療策略

崔軍凱 余陽 周文君 柳梅

目的 比較三種抗栓策略對藥物洗脫支架（DES）置入術(shù)1年內(nèi)需接受非心臟外科手術(shù)患者的主要不良心血管事件和出血發(fā)生率。方法 回顧性分析因冠心病行DES置入術(shù)且正行雙聯(lián)抗血小板藥物治療（氯吡格雷和阿司匹林）并于置入1年內(nèi)需行非心臟外科手術(shù)的患者42例，根據(jù)抗栓策略分為三組。替羅非班組和低分子肝素組患者均于術(shù)前5～7 d停用雙聯(lián)抗血小板藥物治療。替羅非班組30 min內(nèi)以0.4 μg/（kg?min）靜脈輸注替羅非班，30 min后調(diào)整速度為0.1 μg/（kg?min），繼而以0.1 μg/（kg?min）的速度維持，肌酐清除率下降的患者減量；低分子肝素組給予低分子肝素鈉（克塞）4000 AxaIU皮下注射，每日1次；阿司匹林組僅繼續(xù)使用阿司匹林75 mg，每日1次。三組患者術(shù)后根據(jù)分組繼續(xù)使用替羅非班、低分子肝素鈉或阿司匹林直至重新恢復雙聯(lián)抗血小板治療。比較三組患者圍術(shù)期主要不良心血管事件和出血發(fā)生率。結(jié)果 替羅非班組和低分子肝素組主要不良心血管事件發(fā)生率明顯低于阿司匹林組，阿司匹林組有1例支架內(nèi)血栓形成。三組出血發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。替羅非班組和低分子肝素組圍術(shù)期均無患者出現(xiàn)心絞痛或心肌梗死，低分子肝素組有1例患者心電圖出現(xiàn)ST-T改變，但無自覺癥狀，考慮與糖尿病導致的心臟交感神經(jīng)變性有關(guān)。阿司匹林組有3例出現(xiàn)心電圖ST-T改變，其中2例為心絞痛發(fā)作，1例發(fā)生急性ST段抬高型心肌梗死，行急診經(jīng)皮冠狀動脈介入治療，診斷為前降支支架內(nèi)血栓形成，給予血栓抽吸等處理后好轉(zhuǎn)。三組患者均無心血管相關(guān)性死亡。三組患者圍術(shù)期出血量比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。替羅非班組有1例股骨頭置換術(shù)后出現(xiàn)傷口滲血，皮下瘀斑，未特殊處理，自行好轉(zhuǎn)。低分子肝素組1例消化道出血，表現(xiàn)為黑便，未見嘔血，給予藥物治療后好轉(zhuǎn)。結(jié)論 替羅非班和低分子肝素可作為中斷雙聯(lián)抗血小板藥物治療期間的“過渡治療”，可安全有效地用于DES置入術(shù)后需接受外科手術(shù)的患者。

支架置入術(shù)；抗血小板藥物治療；外科手術(shù)；圍術(shù)期

冠狀動脈粥樣硬化性心臟病（冠心病，coronary atherosclerotic heart disease，CHD）是常見的心血管疾病，其主要治療方式包括藥物治療、經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCI）和冠狀動脈旁路移植術(shù)（CABG）[1]。據(jù)統(tǒng)計，90% PCI患者需要行冠狀動脈支架置入術(shù)[2]，為防止支架內(nèi)血栓形成，置入支架患者均應接受一定時間的雙聯(lián)抗血小板藥物治療[3]。雙聯(lián)抗血小板藥物治療期間，部分患者可能會經(jīng)歷非心臟外科手術(shù)治療，抗血小板藥物存在引起圍術(shù)期出血的風險，但停用抗血小板藥物治療又有發(fā)生支架內(nèi)血栓形成的風險，嚴重時可能會引起心肌梗死、心力衰竭、惡性心律失常、甚至死亡[4]。本研究擬探討冠心病患者支架置入術(shù)后如何在非心臟外科手術(shù)圍術(shù)期抗血小板藥物治療，并分析不同抗血小板藥物治療策略對主要不良心血管事件（MACE）發(fā)生率的影響。

1 對象與方法

1.1 研究對象

2014年1月至2016年1月入住江漢大學附屬醫(yī)院需接受外科手術(shù)，并且在術(shù)前1年內(nèi)接受過冠狀動脈支架置入術(shù)，仍需長期抗血小板藥物治療的患者。入選標準：（1）年齡＜75歲；（2）術(shù)前正接受雙聯(lián)抗血小板藥物治療（氯吡格雷和阿司匹林）；（3）患者和家屬知情并同意納入研究。排除標準：（1）終末期心功能衰竭，或根據(jù)心功能狀況不適宜接受外科手術(shù)者；（2）外科疾病本身有嚴重的出血或出血傾向；（3）嚴重貧血；（4）有嚴重的其他器官功能衰竭。共入選42例患者，接受外科手術(shù)包括：膽囊切除術(shù)、闌尾切除術(shù)、乳腺癌根治術(shù)、胃大部分切除術(shù)、肺癌切除術(shù)、股骨頭置換術(shù)、腸癌根治術(shù)、骨折固定術(shù)。根據(jù)圍術(shù)期抗血小板藥物治療策略分為三組。替羅非班組（17例）和低分子肝素組（16例）均于術(shù)前停用雙聯(lián)抗血小板藥物治療，替羅非班組接受替羅非班抗血小板藥物治療，低分子肝素組患者接受低分子肝素鈉抗凝治療，阿司匹林組（9例）停用氯吡格雷，繼續(xù)使用阿司匹林抗血小板藥物治療。

1.2 研究方法

三組患者均長期使用阿司匹林和氯吡格雷雙聯(lián)抗血小板藥物治療預防血栓形成，圍術(shù)期抗血小板藥物治療分別采用以下策略。三組患者均在外科手術(shù)前5～7 d停用氯吡格雷，三組的圍術(shù)期抗血小板治療策略如下：（1）阿司匹林組：阿司匹林組繼續(xù)給予阿司匹林100 mg、每日1次。（2）替羅非班組：停用阿司匹林及氯吡格雷，給予靜脈輸注血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗藥（替羅非班）。肌酐清除率正常（80～120 ml/min）的患者前30 min輸注速度為0.4 μg/（kg?min），繼而以0.1 μg/（kg?min）速度維持；肌酐清除率升高或者在30～80 ml/min之間的無需調(diào)整劑量；肌酐清除率＜30 ml/min的患者，替羅非班用量減半［前30 min速度為0.2 μg/（kg?min），繼而以0.05 μg/（kg?min）速度維持］。術(shù)前4～6 h停止輸入。（3）低分子肝素組：皮下注射低分子肝素鈉（克塞），劑量為4000 AxaIU，每天1次。三組患者術(shù)后根據(jù)情況盡早開始使用氯吡格雷，最早可至術(shù)后2 h，負荷劑量300 mg，然后以75 mg、每日1次維持，如果不能盡早開始使用氯吡格雷，則繼續(xù)給予替羅非班或低分子肝素鈉，持續(xù)至與氯吡格雷重疊6 h。如無出血風險，盡早恢復阿司匹林100 mg、每日1次。

1.3 觀察指標

比較三組患者圍術(shù)期（入院至術(shù)后30 d）心血管相關(guān)并發(fā)癥和出血發(fā)生率。MACE包括心血管相關(guān)性死亡，再發(fā)心肌梗死、心絞痛及靶血管血運重建。心血管相關(guān)性死亡包括由惡性心律失常、心力衰竭、心肌梗死等引起的死亡。心肌梗死診斷包括缺血性胸痛癥狀、心電圖改變（新出現(xiàn)的ST-T改變或新出現(xiàn)的左束支傳導阻滯、病理性Q波）和心肌酶學改變［心肌生物標志物升高和（或）降低，至少有一次數(shù)值超過參考值上限的 99 百分位值］。心絞痛定義為有相關(guān)的心前區(qū)疼痛或放射痛，心電圖檢查可見以R波為主的導聯(lián)中，出現(xiàn)ST段壓低，T波平坦或倒置（變異型心絞痛者則有關(guān)導聯(lián)ST段抬高），發(fā)作后數(shù)分鐘內(nèi)逐漸恢復。靶血管血運重建包括PCI和CABG。 出血事件包括與抗血小板藥物相關(guān)的消化道出血、傷口滲血、皮下出血、腦出血、氣道出血等[5]。

1.4 統(tǒng)計學方法

所有數(shù)據(jù)應用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件進行處理。計量資料以均數(shù)±標準差表示，組間比較采用t檢驗。計數(shù)資料以百分率表示，組間比較采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 三組患者臨床資料比較

三組患者在年齡、性別、合并高血壓病、糖尿病、高脂血癥的比例、支架平均數(shù)目、支架置入時間、置入部位、支架置入術(shù)后至外科手術(shù)時間、術(shù)中出血等情況比較，差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05，表1）。

2.2 三組患者MACE和出血發(fā)生率比較

替羅非班組和低分子肝素組在圍術(shù)期內(nèi)均無MACE發(fā)生，阿司匹林組有3例發(fā)生MACE。三組患者圍術(shù)期出血發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05，表 2）。

表1 三組患者臨床資料比較

表2 三組患者主要心血管事件發(fā)生率和出血事件比較

替羅非班組和低分子肝素組圍術(shù)期均無患者出現(xiàn)心絞痛或心肌梗死，低分子肝素組有1例患者心電圖出現(xiàn)ST-T改變，但無自覺癥狀，考慮與糖尿病導致的心臟交感神經(jīng)變性有關(guān)。阿司匹林組有3例出現(xiàn)心電圖ST-T改變，其中2例為心絞痛發(fā)作，1例發(fā)生急性ST段抬高型心肌梗死，行急診PCI，診斷為前降支（LAD）支架內(nèi)血栓形成，給予血栓抽吸等處理后好轉(zhuǎn)。三組患者均無心血管相關(guān)性死亡。三組患者圍術(shù)期出血量比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。替羅非班組有1例股骨頭置換術(shù)后出現(xiàn)傷口滲血，皮下瘀斑，未特殊處理，自行好轉(zhuǎn)。低分子肝素組1例消化道出血，表現(xiàn)為黑便，未見嘔血，給予藥物（奧美拉唑注射液、鋁鎂加混懸液、云南白藥等）治療后好轉(zhuǎn)。

3 討論

在歐洲和北美，每年約有200萬患者接受PCI術(shù)，術(shù)后1年內(nèi)，5%～20%患者因各種原因需要接受非心臟外科手術(shù)[6]。非心臟外科手術(shù)圍術(shù)期心血管并發(fā)癥的問題已引起廣泛關(guān)注。據(jù)統(tǒng)計，每年約有1000萬患者發(fā)生圍術(shù)期心血管并發(fā)癥，比如非致死性心肌梗死、非致死性心源性休克、心源性死亡，該數(shù)據(jù)尚有逐年上升的趨勢[7]。有研究表明，置入藥物洗脫支架（DES）患者接受非心臟外科手術(shù)后1周內(nèi)為心血管并發(fā)癥發(fā)生的高峰期，主要原因是抗血小板藥物治療的中止或減弱[8]。置入DES后通常建議接受6周～12個月的雙聯(lián)抗血小板藥物治療（阿司匹林和氯吡格雷），在此期間，如需接受其他外科手術(shù)，為避免出血風險，一般要求提前5～7 d停用氯吡格雷，但外科手術(shù)會引起交感神經(jīng)系統(tǒng)的激活、增加血小板活化、血管痙攣、促凝血因子合成增多，炎癥因子增加等，導致機體處于高凝狀態(tài)[9]。對于臨床醫(yī)師來說，需要在預防MACE發(fā)生和防止出血事件之間尋找平衡，因此，抗血小板 “過渡治療”至關(guān)重要。目前，臨床實踐尚無統(tǒng)一的最佳外科手術(shù)圍術(shù)期抗血小板藥物治療策略，多數(shù)指南缺乏1A及1B級別證據(jù)，并在策略上會有所不同，但仍有幾點共識：（1）如果條件允許，應盡可能將外科手術(shù)延遲至裸金屬支架（BMS）置入后4～12周，DES置入后6～12個月。（2）圍術(shù)期宜繼續(xù)使用水楊酸類藥物（阿司匹林）；如果可能，MACE和支架內(nèi)血栓形成高風險患者考慮繼續(xù)雙聯(lián)抗血小板藥物治療，除非有外科出血高?；颊?。（3）目前關(guān)于中斷抗血小板藥物治療的時間和術(shù)后重新啟動雙聯(lián)抗血小板藥物治療的時間尚無統(tǒng)一定義。（4）“過渡治療”時藥物選擇也存在很大差異[10]。但總體來說，包括以下幾種策略。①普通肝素：普通肝素常用于圍術(shù)期靜脈血栓栓塞的預防，但并無抗血小板特性，有研究表示其并不能預防支架內(nèi)血栓形成[11]。且普通肝素停用后會產(chǎn)生反跳現(xiàn)象導致血栓形成和血小板活性增加。②低分子肝素：與普通肝素相比，低分子肝素抗凝作用更強，出血并發(fā)癥少，生物利用度高，半衰期長，對凝血因子影響小，其抗血栓形成的機制與抗凝血酶及其復合物結(jié)合，抑制Xa因子和凝血酶。Tanaka等[8]回顧性分析了210例擇期行非心臟外科手術(shù)的DES置入術(shù)后患者，均在中斷抗血小板藥物治療期間采用低分子肝素“過渡治療”，置入DES（2.1±1.3）枚。外科術(shù)后30 d內(nèi)患者均無MACE（包括心源性死亡、支架內(nèi)血栓形成和非致死性心肌梗死）發(fā)生，有4例（1.9%）在外科術(shù)后30 d內(nèi)因出血需要再次手術(shù)。③血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗藥：血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗藥通過阻斷血小板聚集的終末途徑，發(fā)揮強效抗血小板聚集作用，半衰期短，僅為2 h，停用6 h后血小板功能即可恢復正常90%，出血時間延長≤1.5倍。替羅非班是非肽類血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗藥，其通過精氨酸-甘氨酸-門冬氨酸序列占據(jù)非肽類血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa的交聯(lián)位點，競爭性地抑制纖維蛋白原或血管性假血友病相關(guān)因子介導的血小板聚集，阻止血栓形成。其起效快，半衰期短，靜脈輸注5 min對血小板的抑制作用達96%，停藥4 h內(nèi)50%血小板功能恢復，因此，通常用作非心臟外科手術(shù)圍術(shù)期 “過渡治療”抗血小板藥物[12]。已有研究報道，替羅非班為術(shù)前4 h停用，嚴重腎功能不全患者術(shù)前8 h停用[13]。Savonitto等[14]納入30例支架內(nèi)血栓形成高風險并在DES置入后12個月（平均4個月）內(nèi)需接受非心臟外科手術(shù)或眼科手術(shù)患者。外科手術(shù)前5 d停用氯吡格雷，并在24 h后給予替羅非班，持續(xù)到外科手術(shù)前4 h，在外科手術(shù)后2 h繼續(xù)使用替羅非班，直到重新開始使用口服氯吡格雷；是否使用阿司匹林由外科醫(yī)師決定。

本研究結(jié)果表明，替羅非班和低分子肝素可作為DES置入術(shù)后需接受非心臟手術(shù)患者的圍術(shù)期抗血小板“過渡治療”。替羅非班和低分子肝素均可以顯著降低圍術(shù)期MACE發(fā)生率，且不增加出血發(fā)生率。冠心病患者接受非心臟外科手術(shù)圍術(shù)期MACE發(fā)生率明顯高于其他患者，除了選擇適宜的圍術(shù)期抗血小板藥物治療策略外，臨床醫(yī)師尚需要提前識別高危患者。因此，完善術(shù)前評估系統(tǒng)也十分重要。

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Bridging antiplatelet strategies during temporary withdrawal of antiplatelet therapy for non-cardiac surgery after drug-eluting stent implantation

CUI Jun-kai, YU Yang, ZHOU Wen-jun, LIU Mei.
Department of General Surgery, Affiliated Hospital of Jianghan University, Wuhan 430056, China

YU Yang, Email: yuyang7003@yahoo.com

Objective To compare the rates of major adverse cardiovascular events(MACE) and bleeding events of three different antiplatelet strategies during temporary withdrawal of antiplatelet therapy for non-cardiac surgery within 1 year after drug-eluting stent (DES)implantation. Methods Retrospectively analyzed 42 patients who had accepted non-cardiac surgery and required temporary withdrawal of antiplatelet therapy within 1 year after drug-eluting stent implantation. The patients were divided into three groups according to the bridging antiplatelet strategies they

. All patients discontinued clopidogrel 5 to 7 days before the non-cardiac surgery. The tirofiban group wastreated with intravenous tirofiban 0.4ug/kg·min in the first 30 min followed 0.1μg/(kg·min). The dosage was reduced by half for patients whose Creatinine clearance were less than 30 ml/min.The low molecular weight heparin group was treated with subcutaneous enoxaparin (Clexane 4000 AxaIU, once per day) .The asprin group was given only oral asprin(100 mg, once per day) . Tirofiban and low molecular weight heparin were continued until clopidogrel was resured. Perioperative cardiovascular events and serious bleeding were recorded. Results The rates of major adverse cardiac events in the tirofiban and the low molecular weight heparin group were lower than the aspirin group. Acute myocardial infarction caused by confirmed in-stent thrombosis was diagnosed in one patient in the aspirin group. One case of asymptomatic ST-T changes was found in the low molecular weight the aspirin group. 3 cases in the aspirin group presented ST-T changes on ECG and among them 1 case was STEMI due to LAD thrombosis requiring primary and 2 other cases were agina pectoris.There were no significant differences in bleeding events among the three groups. Conclusions Potential for the perioperative management with tirofiban or low molecular weight heparin is safe and feasible for patients who had recently undergone DES implantation and required noncardiac surgery with the interruption of antiplatelet therapies.

Stent implantation；Antiplatelet；Surgery；Perioperation

R541.4

2017-05-24）

10. 3969/j. issn. 1004-8812. 2017. 08. 006

430056 湖北武漢，江漢大學附屬醫(yī)院肝膽外科（崔軍凱、余陽、周文君）；武漢市第一醫(yī)院重癥監(jiān)護室（柳梅）

余陽，Email: yuyang7003@yahoo.com